Oral hearing: Tiratricol (Periphere Thyreotoxikose bei Mangel an Monocarboxylat-Transporter 8 (Allan-Herndon-Dudley-Syndrom), ab Geburt)

Meine sehr verehrten Damen und Herren! Wir sind noch eine Minute vor der Zeit, aber ich glaube, wir können beginnen. Herzlich willkommen im Unterausschuss Arzneimittel des Gemeinsamen Bundesausschusses! Es ist wieder Anhörungsmontag, und wir beschäftigen uns jetzt mit Tiratricol zur Behandlung des Allan-Herndon-Dudley-Syndroms ab Geburt. Basis der heutigen Anhörung sind zum einen das Dossier des pharmazeutischen Unternehmers und die Dossierbewertung der Fachberatung Medizin vom 10. Juli dieses Jahres. Wir haben Stellungnahmen vom pharmazeutischen Unternehmer Rare Thyroid Therapeutics International, von Herrn Professor Dietrich von der Universitätsklinik St. Josef-Hospital & Centrum für Seltene Endokrine Erkrankungen Ruhr aus Bochum und vom Verband Forschender Arzneimittelhersteller erhalten. Ich muss zunächst die Anwesenheit feststellen, da wir heute wieder ein Wortprotokoll führen. Für den pharmazeutischen Unternehmer Rare Thyroid Therapeutics International AB/Egetis müssten anwesend sein Frau Corbinelli, Frau Georges, Herr Francot und Herr Professor Schönermark, für das St. Josef-Hospital Bochum Herr Professor Dr. Dietrich sowie für den vfa Herr Bussilliat. Ist noch jemand in der Leitung, der nicht aufgerufen wurde? – Das ist erkennbar nicht der Fall. Ich gebe zunächst dem pharmazeutischen Unternehmer die Möglichkeit, einzuführen. Danach treten wir in die Frage-und-Antwort-Runde ein. Wer macht das?

Das mache ich.

Bitte schön, Herr Francot, Sie haben das Wort.

Vielen Dank. – Sehr geehrter Herr Professor Hecken! Sehr geehrte Mitglieder des Gemeinsamen Bundesausschusses! Sehr geehrte Damen und Herren! Als General Manager in Deutschland möchte ich unser Unternehmen Rare Thyroid Therapeutics International kurz vorstellen: Wir sind ein schwedisches Unternehmen, und unser Ziel ist, Medikamente für die Behandlung von schwerwiegenden seltenen Erkrankungen zu entwickeln und zu vermarkten. Das erste Arzneimittel, das wir einführen, ist Emcitate, das Tiratricol. Das ist das erste zugelassene Medikament für die Behandlung von Thyreotoxikose bei Patienten mit einer MCT8-Defizienz, oder auch, wie Herr Professor Hecken schon erwähnt hat, dem Allan-Herndon-Dudley-Syndrom. An meiner Seite und Teil unseres Unternehmens sind unser Berater Herr Professor Schönermark von Kintiga SKC, Frau Nadja Georges, Leiterin der Abteilung Marktzugang – ein Hinweis: Frau Georges spricht kein Deutsch, versteht es, aber etwaige Frage an sie, muss sie leider auf Englisch beantworten, werden wir aber, falls notwendig, übersetzen – und last but not least, Frau Dr. Henna Oittinen Corbinelli, unsere Medical Director. An sie möchte ich das Wort für eine Zusammenfassung der Erkrankung MCT8-Defizienz und der vorhandenen Emcitate-Daten übergeben.

Danke schön. – Bitte schön, Frau Corbinelli.

Vielen Dank. – Herr Professor Hecken! Sehr geehrte Damen und Herren! Vielen Dank auch von mir, dass wir die Gelegenheit haben, die wichtigsten Aspekte aus der Nutzenbewertung aus unserer Sicht zusammenzufassen und darlegen zu können. Wir sprechen heute über die periphere Thyreotoxikose bei Patienten mit MCT8-Defizienz und die Behandlung mit Tiratricol bzw. Emcitate. Die MCT8-Defizienz ist eine erheblich einschränkende und drastisch lebensverkürzende genetische Erkrankung, hervorgerufen durch eine Dysfunktion des Schilddrüsenhormontransporters MCT8. Emcitate stellt die erste zugelassene kausale Therapieoption für die Thyreotoxikose bei MCT8-Defizienz dar. Die Erkrankung geht mit zwei unterschiedlichen gleichzeitig auftretenden klinischen Präsentationen einher. Auf der einen Seite zeigt sich eine persistierende Thyreotoxikose, die hauptsächlich durch eine Störung des thyreotropen Regelkreises zustande kommt und somit zu erhöhten peripheren Serumspiegeln des aktiven Schilddrüsenhormons T3 führt. Auf der anderen Seite zeigt sich im ZNS genau das Gegenteil. Dort fehlt hingegen das aktive Schilddrüsenhormon. MCT8, welcher der wichtigste Transporter für Schilddrüsenhormone ins Gehirn ist, kann kein T3 durch die Blut-Hirn-Schranke transportieren, was wiederum zu einer starken beeinträchtigenden neurologischen Entwicklung bereits vor der Geburt führt. Wir sprechen jedoch heute über die periphere Thyreotoxikose und ihre Behandlung mit Tiratricol bzw. Emcitate. Emcitate stellt die erste zugelassene kausale Therapieoption für die Thyreotoxikose bei MCT8-Defizienz dar. Die chronische Thyreotoxikose bei MCT8-Defizienz beginnt kurz nach der Geburt und bleibt lebenslang bestehen. Eine Thyreotoxikose ist definiert als Erhöhung der Schilddrüsenhormone mit den daraus resultierenden Symptomen. Im Gegensatz zum ZNS, das auf den MCT8-Transporter angewiesen ist, gibt es peripher alternative Transporter, um Schilddrüsenhormone in die Zellen zu schleusen, wo sie dann ihre Wirkung entfalten. Die Thyreotoxikose betrifft etwa 95 Prozent aller Patienten mit MCT8-Defizienz, unabhängig von der neurologischen Präsentation. Symptomatisch zeigt sich bei der Thyreotoxikose ein Hypermetabolismus mit starkem Untergewicht oder Gedeihstörungen, Muskelschwund, Störungen des Knochenstoffwechsels, gastrointestinaler Problematik und kardiovaskulären Komplikationen. Zusätzlich können eine Vielzahl schwerer klinischer Folgeschäden entstehen – inklusive erhöhter Mortalität; denn einer von drei Patienten erreicht nie das Erwachsenenalter. Es besteht somit ein hoher und dringender Bedarf an einer effektiven Therapie zur Wiederherstellung der Schilddrüsenhomöostase, zur Linderung der Thyreotoxikose und den damit verbundenen Langzeitfolgen und zur Verbesserung bzw. Erhaltung der Lebensqualität der Patienten. Wir haben es hier, wie gesagt, mit einer sehr seltenen Erkrankung zu tun. In Deutschland werden derzeit knapp 20 Patienten behandelt. Die entsprechenden Limitationen bei einer so seltenen Erkrankung in der Evidenz sind uns natürlich bewusst. Wir möchten im Folgenden dennoch nochmals kurz zu einem wichtigen Punkt der Nutzenbewertung Stellung beziehen: Bei einer Erkrankung wie der MCT8-Defizienz, in der eine Dysfunktion des Transportes der Schilddrüsenhormone ursächlich ist, ist eine Normalisierung der Schilddrüsenwerte das zentrale Therapieziel und von unmittelbarer Relevanz für die Symptomatik und die Prognose der betroffenen Patienten. Die Bedeutung von T3 in der peripheren Thyreotoxikose ist umfassend dokumentiert. Eine Dysregulation von Schilddrüsenhormonen, insbesondere ihres Transportes, ist kausal für das komplexe und schwere klinische Bild des MCT8-Mangels. Somit ist der T3-Spiegel der zentrale klinische Parameter, sowohl für die laufende Beurteilung der Thyreotoxikose als auch die therapeutische Überwachung. Tiratricol als erste zugelassene kausale Therapie für die Thyreotoxikose ist ein MCT8-unabhängiges T3-Mimetikum, das die Homöostase der Schilddrüsenhormone wieder herstellt. Dies wurde in der TRIAC I-Studie durch eine statistisch signifikante Normalisierung des T3-Spiegels gezeigt. Zudem ist hier zwingend noch die kardiovaskuläre Komponente zu betrachten. Eine periphere Erhöhung von T3-Konzentration kann als direkter Risikofaktor zu kardiovaskulären Symptomen und Ereignissen wie plötzlichem Herztod führen. Eine Reduktion des Blutdrucks und der Herzfrequenz ist somit ein direkt messbarer Effekt der Wiederherstellung der Homöostase und zeigt eine Verbesserung des Krankheitsverlaufes. Die mit einer Thyreotoxikose verbundenen kardiovaskulären Symptome sind schwerwiegend und gut dokumentiert. Mehr als 75 Prozent der Patienten mit MCT8-Defizienz haben vorzeitige Vorhofkontraktionen und Herzrhythmusstörungen, 30 Prozent weisen eine hohe Tachykardie auf. Insgesamt haben die Betroffenen ein sehr hohes kardiovaskuläres Risiko. Es besteht ein enger Zusammenhang zwischen Thyreotoxikose und kardiovaskulären Ereignissen. Der Zusammenhang zwischen einer abnormalen Signalübertragung der Schilddrüsenhormone und dem Herz-Kreislauf-System wurde in zahlreichen klinischen Studien umfassend nachgewiesen. Eine unbehandelte Thyreotoxikose im Sinne von erhöhten peripheren T3-Spiegeln ist mit einer erhöhten kardiovaskulären Morbidität verbunden und nach heutiger Datenlage der Hauptgrund für die hohe Sterblichkeit bei MCT8-Defizienz. Zusammenfassend möchten wir betonen, dass Tiratricol die erste zugelassene kausale Therapie für die Thyreotoxikose in dieser ultraseltenen Erkrankung darstellt. In der Indikation zur Behandlung der Thyreotoxikose bei MCT8-Patienten ist die Normalisierung von T3 das zentrale Therapieziel. Genau dies wird durch Tiratricol erreicht. Dies sollte in der Nutzenbewertung angemessen berücksichtigt werden. – Wir freuen uns nun auf den weiteren Austausch mit Ihnen. Vielen Dank.

Herzlichen Dank, Frau Corbinelli, für diese Ausführungen. – Meine erste Frage geht an Herrn Professor Dietrich und schließt unmittelbar an das an, was Sie gerade ausgeführt haben. Herr Professor Dietrich, Frau Corbinelli hat gerade gesagt, die Normalisierung des T3-Spiegels als Laborparameter und eine möglicherweise positive Beeinflussung kardiovaskulärer Symptome seien die Therapieziele, die erstrebenswert und erreichbar seien. Deshalb daran anschließend meine Frage: Welches sind die aus Ihrer Sicht für die Patientengruppe relevanten und – damit sind wir bei der Unterscheidung zwischen einem Laborwert und möglicherweise kardiovaskulären Dingen – spürbaren Therapieziele in diesem Anwendungsgebiet? Vielleicht können Sie uns ein wenig mitnehmen, weil Sie einige der wenigen Patienten, Gott sei Dank wenigen Patienten, die unter dieser Krankheit leiden, kennen. Bitte schön.

Die Patienten haben leider sehr viele Probleme. Sie leiden an Kachexie, Muskelschwäche, an verschiedensten Komplikationen, schweren kognitiven Einschränkungen und, was besonders wichtig ist, an der hohen Letalität und Komorbiditäten. Das ist ein gemischter Strauß an Problemen, an denen die Patienten leiden. Ein besonders schwerwiegendes Problem ist die hohe Letalität der Patienten, die selten das 40. Lebensjahr erreichen. Dafür brauchen wir ursächliche Ansätze. Für uns sieht es meistens so aus, dass wir versuchen, eine polypragmatische Therapie zu ergreifen, Physiotherapie, Ernährungsberatung, gezielter Muskelaufbau, aber auch medikamentös. Eine Therapie mit Tiratricol ist für uns unerlässlich.

Und die Therapieziele oder die relevanten und spürbaren Therapieziele im Verlauf? Das ist sehr wichtig für die Nutzenbewertung.

Genau. Also bei Kindern – – Ich bin Erwachsenen-Endokrinologe. Bei Kindern ist es die Gewichtszunahme, das Gedeihen, das Erreichen der Gewichtsperzentilen. Das ist nicht mein Problem, weil ich Erwachsenen-Endokrinologe bin, aber das ist eine wichtige Fragestellung. Bei uns sind es letztlich kardiovaskuläre Endpunkte, Herzfrequenz, EKG-Parameter, an denen wir sehen, ob es Probleme gibt, Aufzeichnungen des Langzeit-EKG, aber auch Körpergewicht, Muskelkraft, Koordinationsfähigkeit und, soweit es zugänglich ist, die kognitive Funktion.

Herzlichen Dank, Herr Professor Dietrich. – Frau Bickel von der Kassenärztlichen Bundesvereinigung hat sich gemeldet. Bitte, Frau Bickel.

Die Fachberatung Medizin hat die Kritik geäußert, dass nicht klar ist, was die Referenzpopulation beim Z-Score war, was Körpergewicht und Körpergröße angeht. Die Frage richtet sich an den pharmazeutischen Unternehmer. Vielleicht können Sie etwas dazu sagen, ob diese Zweifel der Fachberatung Medizin ausgeräumt werden können.

Danke schön. – Wer kann vom pU dazu etwas sagen? Frau Corbinelli, bitte.

Sie sprechen die Berechnung in der TRIAC I-Studie an, in der einmal gegen die Normalpopulation, also die Kinder, die Z-Scores verglichen wurden, und einmal die MCT8-Population. Man weiß von dem natürlichen Krankheitsverlauf, dass diese Kinder extrem abnehmen bzw. das Gewicht in einer Zeit kaum halten können, in der sie eigentlich zunehmen sollten. Deshalb hat man die Z-Scores verglichen zu der Referenzpopulation MCT8, um klarzustellen, dass das jede Gewichtszunahme bzw. zumindest die Erhaltung des Gewichtes für diese Kinder extrem wichtig ist. Man weiß, gerade im Kindesalter steigt bei Untergewicht die Mortalität auch bei anderen Diagnosen.

Danke schön. – Frau Bickel, Nachfrage?

Ja. – Ich zitiere aus der Nutzenbewertung: Mir geht es nicht um die MCT8-Population, sondern um die andere. In der Nutzenbewertung steht: „Zur Berechnung der jeweiligen Z-Scores konnten jedoch keine näheren Angaben und Informationen zur herangezogenen Referenzpopulation zur Abbildung der Normalbevölkerung identifiziert werden. Auch geht aus der Operationalisierung nicht hervor, wie der Z-Score berechnet wird. Weiterhin ist unklar, ob sich die herangezogene Referenzpopulation auf männliche Patienten bezieht, da diese die Studienpopulation abbilden.“ Dazu bräuchten wir eine Einschätzung, bitte.

Frau Corbinelli, können Sie das präzisieren?

Ja, vielleicht können wir die Frage noch einmal nachschauen und Ihnen nachreichen, wenn das für Sie in Ordnung ist?

Ja. Das müsste bis Ende der Woche kommen.

Okay.