Oral hearing: Elosulfase alfa (Neubewertung Orphan > 30 Mio: Mukopolysaccharidosen (Typ IVA))

Meine sehr verehrten Damen und Herren! Herzlich willkommen im Unterausschuss Arzneimittel des Gemeinsamen Bundesausschusses! Es ist unsere neunte Anhörung. Entschuldigung, wir sind 20 Minuten zu spät. Das ist die Verspätung, die wir bei den vorangegangenen Anhörungen aufgebaut haben. Entschuldigung, dass Sie warten mussten. Wir beschäftigen uns jetzt mit Elosulfase alfa im Anwendungsgebiet Mucopolysaccharidose vom Typ IVA. Wir haben hier ein Orphan, das die 30-Millionen-Euro-Grenze überschritten hat. Basis der heutigen Anhörung sind die Dossierbewertung des IQWiG vom 30. Juli dieses Jahres und das Dossier des pharmazeutischen Unternehmers. Wir haben Stellungnahmen vom pharmazeutischen Unternehmer BioMarin International Limited, von den klinischen Sachverständigen Frau Dr. Köhn vom Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf, Frau Dr. Lampe vom Universitätsklinikum Gießen/Marburg und Frau Dr. Sevenich von der Charité Universitätsmedizin sowie vom Verband Forschender Arzneimittelhersteller. Ich muss zunächst der guten Ordnung folgend die Anwesenheit feststellen, da wir heute wieder ein Wortprotokoll führen. Für den pharmazeutischen Unternehmer BioMarin International Limited müssten anwesend sein Frau Zeiß, Herr Dr. Stadler, Frau Dr. Kiehlmeier und Frau Dr. Gerbeth, für das Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf Frau Dr. Köhn, für die Charité Universitätsmedizin Frau Dr. Sevenich, für das Universitätsklinikum Gießen/Marburg Frau Dr. Lampe sowie für den vfa Herr Bussilliat. Ist noch jemand in der Leitung, der nicht aufgerufen wurde? – Das ist erkennbar nicht der Fall. Ich gebe zunächst dem pU die Möglichkeit, einzuführen. Danach treten wir in die Frage-und-Antwort-Runde ein. Wer macht das für BioMarin?

Das mache ich.

Frau Zeiß, Sie haben das Wort. Bitte schön.

Danke schön. – Herr Professor Hecken! Sehr geehrte Damen und Herren! Sehr geehrte Patientenvertreter und anwesende Ärztinnen! Wie üblich möchten wir zunächst die hier anwesenden Teilnehmer vorstellen. Das sind Herr Dr. Stadler aus der globalen Abteilung der Medizin, Frau Dr. Kiehlmeier und Frau Gerbeth, die maßgeblich das Dossier erstellt haben, und ich bin Claudia Zeiss, Market Access Director in Deutschland. Die heutige Anhörung dreht sich nunmehr zum dritten Mal um den Wert von Elosulfase alfa in der Therapie der sehr seltenen und schwerwiegenden Erkrankung Mucopolysaccharidose Typ IVA, kurz MPS IVA, wobei für unseren Arzneistoff bereits zweimal ein quantifizierbarer geringer Zusatznutzen bestätigt wurde. MPS IVA, auch bekannt unter Morbus Morquio A, ist eine sehr schwerwiegende genetische und progressive Erkrankung. Durch einen Enzymmangel kommt es zu Ablagerungen in den Lysosomen der Zellen, wodurch die Zellen und damit das Gewebe, insbesondere Knorpel- und Knochengewebe, maßgeblich geschädigt werden. Die Erkrankung verläuft progressiv und führt über die Jahre zu einer Vielzahl von klinischen, meist irreversiblen Symptomen, die die Lebensqualität der betroffenen Patienten drastisch reduzieren und zu frühzeitigem Tod führen. Das durchschnittliche Sterbealter liegt im unbehandelten Zustand zwischen 20 und 30 Jahren. Die Symptomatik beginnt schon im frühen Kindesalter, ist stark variabel und umfasst nahezu jedes Organsystem. Die Liste ist so lang, dass ich hier nur einige wenige nennen kann, um ein Bild von der Schwere der Erkrankung zu zeichnen. Das Skelett ist stark deformiert, sodass Patienten oft nur die Endgröße eines dreijährigen Kindes erreichen. Aufgrund von Skoliosen, Kyphosen, Hüft- und Gelenkproblemen und vor allem in Magnum Stenosen sind bereits im frühen Kindesalter eine Vielzahl an chirurgischen Eingriffen nötig, wobei ein erhebliches Anästhesierisiko besteht. Starke Einschränkungen der Lungenfunktion führen mitunter zu einer stark reduzierten Ausdauer und stellen die häufigste Todesursache dar. Die Kombination der Symptomatik führt bei den Patienten zu dauerhaften Schmerzen, einer stark verminderten Ausdauer, eingeschränkter Mobilität, Erschöpfung und einer stark reduzierten Lebensqualität. Das Fortschreiten der Erkrankung wird über den allgemein anerkannten 6-Minuten-Gehtest gemessen. In den bisherigen Bewertungen unserer Substanz war er der patientenrelevante Endpunkt, der den geringen Zusatznutzen begründete und auch in anderen Nutzenbewertungsverfahren zur Ableitung eines Zusatznutzens herangezogen wurde. Wir haben im Dossier anhand einer hochwertigen RCT und eines adjustierten indirekten Vergleichs im Vergleich zu Best-Supportive-Care gezeigt, dass die Therapie mit Elosulfase alfa nicht nur zu einer deutlichen Verlangsamung der Erkrankung führt, sondern dass sich die Ergebnisse des 6-Minuten-Gehtests unter der Therapie auch längerfristig signifikant verbessern. Die technischen Details zur klinischen Relevanz dieser Ergebnisse haben wir im Dossier und der Stellungnahme ausführlich argumentiert, mit umfangreichen Responderanalysen gestützt und mit Klinikern diskutiert. Alle kommen zu dem Ergebnis, sie sind klinisch relevant. Heute ist uns wichtig, dass wir das gesamte Bild betrachten. Ein zentrales Ziel der Therapie bei MPS IVA ist es, das Fortschreiten der Erkrankung zu verlangsamen. Elosulfase alfa ist eine rekombinante Form des fehlenden Enzyms und seit nunmehr elf Jahren die einzige verfügbare Therapieoption in der Erkrankung. Der Ersatz durch eine wöchentliche Infusion führt zu einer Verbesserung der Symptomatik und zu einer Verlangsamung des Krankheitsverlaufs. Deshalb ist Elosulfase alfa für die Patienten unverzichtbar und in Leitlinien als einzige zugelassene Therapieoption und Behandlungsstandard etabliert. Nahezu alle prävalenten Patienten erhalten derzeit die Therapie und die Mehrheit der Patienten schon über viele Jahre hinweg. Patienten zeigen trotz wöchentlicher Infusionen über sechs Stunden hinweg eine hohe Therapietreue. Zusätzlich gibt es Real-World-Daten von mehr als der Hälfte aller Patienten in Deutschland mit MPS IVA. Alle 38 befragten Patienten berichteten von Verbesserungen ihrer physischen Verfassung unter der Behandlung mit Elosulfase alfa. Das drückt sich durch eine bessere Belastbarkeit und Ausdauer, eine längere Gehstrecke, weniger Atemprobleme und Infekte, weniger Müdigkeit und eine deutliche Verbesserung der Atemfunktion und mehr Lebensqualität aus. Die individuelle Wichtigkeit der Behandlung wurde auf einer Skala von 1 bis 100 mit einem Mittelwert von 96 bewertet. Das unterstreicht den signifikanten und relevanten Zusatznutzen, der sich anhand der Studiendaten ableiten lässt und zeigt, dass Elosulfase alfa als einzige Therapieoption unverzichtbar ist. Im Namen von BioMarin bedanken wir uns für die Gelegenheit, diese wichtigen Daten und Erkenntnisse präsentieren zu dürfen, und stehen Ihnen für weitere Fragen und Diskussionen nun gerne zur Verfügung.

Herzlichen Dank, Frau Zeiß. – Die Kliniker setzen sich in ihren Stellungnahmen einheitlich mit der Bedeutung des 6-Minuten-Gehtests und den Ergebnissen auseinander. Das IQWiG hat dieses Mal eine unklare Relevanz bei den statistisch signifikanten Verbesserungen dergestalt gesehen, weil es hier eine relativ große Streuung und eine relativ niedrige untere Grenze gegeben hat. Deshalb interessiert mich von den Klinikern, also von Frau Dr. Köhn, von Frau Dr. Sevenich und von Frau Dr. Lampe, wie Sie die hier gezeigten Ergebnisse zunächst zu dem 6-Minuten-Gehtest, der in der Vergangenheit den Zusatznutzen begründet hat, einschätzen. Ich weiß nicht, wer beginnen möchte. Frau Köhn hat sich als erstes gemeldet, danach Frau Lampe und Frau Sevenich. Frau Köhn, bitte.

Wie Sie das gerade geäußert haben, halten wir das alle für relevant. Es ist eine große Streuung in den Ergebnissen, das ist nicht wegzudiskutieren, aber es gibt auch große Unterschiede in dem, was die Patienten als Ausgangswert haben. Die Patienten mussten mindestens 30 Meter schaffen, konnten aber auch deutlich mehr schaffen. Wir sehen in unserem klinischen Alltag, dass die Patienten sehr heterogen sind und es Patienten gibt, die noch 100, 200, 300 Meter problemlos laufen können, und andere, die wirklich nur im häuslichen Umfeld mobil sind, die mit Ach und Krach ihre 30 Meter vielleicht gerade schaffen. Für die macht die untere Grenze, die dort angegeben ist, also ein Mehr von vier Metern, aus meiner Sicht durchaus einen relevanten Unterschied.

Danke schön, Frau Dr. Köhn. – Frau Dr. Lampe, bitte.

Ich stimme Frau Dr. Köhn zu. Die Variabilität im Krankheitsbild ist sehr groß, von wirklich klassischen Patienten, die nur einen Meter groß sind, bis zu normal großen, also im unteren Normalmaß Erwachsenen. Da ist schon allein die Schrittlänge eine ganz andere. Eine normale Schrittlänge von 60 Zentimetern oder wer das, wie ich als kleiner Erwachsener oder normal groß, aber kleiner Erwachsener schafft, das schafft natürlich ein Ein-Meter-Patient mit Morbus Morquio nicht. Da ist die Schrittlänge deutlich geringer. Ich glaube, was für uns Kliniker wichtig ist, was Unabhängigkeit, Selbstständigkeit und Eigenbestimmung im Leben bedeutet, ist, wenn man aus dem Rollstuhl alleine auf Toilette gehen kann. Wenn man solche Fähigkeiten erhalten kann, dann haben wir viel gewonnen. Ich mache seit 20 Jahren lysosomale Speichererkrankungen. Ich betreue 25 Patienten mit MPS IVA. Ich kenne auch die Zeit vor der Enzymersatztherapie, als man wenig tun konnte. Man sieht schon den Unterschied, dass die Patienten einen deutlichen Nutzen empfinden. Das hat auch die Patientenumfrage gezeigt. Der Gehtest selbst, muss ich sagen, ist umstritten. Das sehe ich auch so. Der ist sehr unabhängig von vielen unterschiedlichen Dingen, also von der kardialen Leistung, von der skeletalen Situation usw. Das ist als Endpunkt nicht so glücklich, aber man muss sagen, wir haben nichts Besseres. Der Gehtest ist in den meisten lysosomalen Erkrankungen einer der Endpunkte, wenn nicht der Endpunkt. Das ist das Beste, was wir haben, auch wenn man ihn sehr kritisch sehen muss. Aber im klinischen Alltag zeigt sich, dass die Mobilität eine deutliche Lebensqualität und Verbesserung der Lebenssituation und auch eine geringere Mortalität durch verhinderte Bettlägerigkeit ist. Ich glaube, darum geht es heute auch.

Herzlichen Dank, Frau Dr. Lampe. – Frau Dr. Sevenich, bitte.

Ich schließe mich meinen Kolleginnen an. Ich sehe auch absolut jede Verbesserung der Gehstrecke für die Patienten als klinisch relevant an. Gerade die Mobilisierung über kurze Strecken, die zusätzlich möglich sind, sind sowohl im häuslichen Umfeld wie das Beispiel mit dem Toilettengang, wie auch in der Schule, das Überbrücken von einem zum nächsten Klassenraum, ein deutlicher Benefit für die Lebensqualität der Patienten. Generell muss man sagen, auch wenn große Schwankungen im klinischen Alltag beim Six-Minute-Walking-Test zu sehen sind, was die Motivation der Kinder beeinflussen kann, dass andere Faktoren, die gerade im täglichen Leben der Kinder stattfinden, Schwankungen zeigen können. Im Großen und Ganzen ist bei einer progredienten Erkrankung, bei der wir eigentlich eine Verschlechterung ohne Therapie erwarten, eine Verbesserung der Gehfähigkeit ein unheimlicher Erfolg.

Danke schön, Frau Sevenich. – Ich schaue in die Runde der Bänke, Patientenvertretung oder des IQWiG. Wer hat Fragen? – Frau Ludwig vom GKV-SV, bitte.

Ich habe zunächst Fragen an den pharmazeutischen Unternehmer. Wir haben uns gefragt, in der allerersten Nutzenbewertung 2014 haben Sie bei dem Six-Minute-Walking-Test, wo wir dabei waren, zusätzlich die Responder-Analysen mit dem 15-Prozent-Kriterium dargestellt. Jetzt haben Sie die hier nicht mehr zusätzlich dargestellt, sondern nur mit dem 9-Prozent-Kriterium. Jetzt wäre die Frage, warum Sie das nicht gemacht haben und ob Sie die eventuell nachreichen könnten.

Danke schön. – Ich frage in Richtung Frau Zeiß.

Wir haben uns im Vorfeld des Dossiers mit dem G-BA eng abgestimmt, wie wir die klinische Relevanz zeigen sollen und können. Es stand im Raum, dass man Responderanalysen auf der Basis der 9 Prozent macht, die von Schrover et al. publiziert worden sind, oder ob man 15 Prozent zeigt. Der G-BA hat uns den Hinweis gegeben, dass wir doch die absolute Wegstrecke anhand einer klinisch-fachlichen Diskussion erörtern und die klinische Relevanz damit begründen sollen. Das wurde auch im Verfahren von Burosumab so gehandhabt. Letztlich haben wir trotzdem die 9 Prozent gezeigt, um das Verhältnis im Vergleich zu Baseline aufzeigen zu können. Wir haben im Nachgang noch weitere Responderanalysen nachgereicht. Da haben wir 25 Prozent als Kriterium genommen bzw. den absoluten Wert von 60 Metern. Hier hatten wir auch signifikante Unterschiede im Vergleich zu Placebo.

Danke schön, Frau Zeiß. – Frau Ludwig, bitte.

Vielen Dank für die Beantwortung der Frage. Darf ich direkt noch eine weitere Frage stellen?

Ja, selbstverständlich.

Es geht um das von der EMA beauflagte MARS-Register. Es wäre interessant gewesen, auch daraus Daten zu haben. Wir haben uns gefragt, Sie haben das in Ihrer Stellungnahme komplett ausgeschlossen, weil die Patienten nicht hineinpassten. Jetzt habe ich gesehen, in der MOR-001-Studie, die Sie für den indirekten Vergleich verwendet haben, waren auch viele Patienten ausgeschlossen, weil die nicht geeignet waren. Wäre es nicht auch möglich gewesen, die Daten aus diesem Register zumindest teilweise zu verwenden, weil das die EMA beauflagt hatte?

Frau Zeiß, bitte.

Wir haben uns das MARS-Register hinsichtlich eines möglichen Vergleichs mit der MOR-001-Studie auch angeschaut. Bei dem MARS-Register gibt es verschiedene Herausforderungen. Zum einen fehlen bei über 50 Prozent der Patienten die Baseline-Werte, und man braucht mindestens zwei Werte, um einen Vergleich über die Zeit anstellen zu können. Wenn man dann noch das Kriterium ansetzt, es müssen ein Baseline-Wert und ein Wert über die Zeit vorhanden sein, dann sind wir da noch einmal geringer geworden. Die MOR-001-Studie lässt nur Beobachtungen zu einem gewissen Zeitfenster zu. Wir wollten zwei Zeitfenster haben, die so vergleichbar wie möglich sind. Deshalb haben wir das für den indirekten Vergleich auch ausgeschlossen.