Oral hearing: Upadacitinib (Neues Anwendungsgebiet: Riesenzellarteriitis)

Meine sehr verehrten Damen und Herren! Herzlich willkommen im Unterausschuss Arzneimittel des Gemeinsamen Bundesausschusses! Es ist wieder Anhörungsmontag, und wir beginnen mit Upadacitinib als Kurzform zur Behandlung der Riesenzellarteriitis. Basis der heutigen Anhörung sind die Nutzenbewertung des IQWiG vom 12. August 2025 und das Dossier des pharmazeutischen Unternehmers. Wir haben Stellungnahmen vom pharmazeutischen Unternehmer AbbVie Deutschland, von der Deutschen Gesellschaft für Rheumatologie und Klinische Immunologie sowie vom Verband Forschender Arzneimittelhersteller bekommen. Ich muss zunächst die Anwesenheit feststellen, da wir heute wieder ein Wortprotokoll führen. Für den pharmazeutischen Unternehmer AbbVie Deutschland müssten anwesend sein Frau Dr. Wiesemann, Frau Dr. Gothe, Frau Sellenthin und Frau Görgülü, für die Deutsche Gesellschaft für Rheumatologie und Klinische Immunologie Herr Professor Dr. Schmidt sowie für den vfa Herr Bussilliat. Ist noch jemand in der Leitung, der nicht aufgerufen wurde? – Das ist erkennbar nicht der Fall. Ich gebe zunächst dem pU die Möglichkeit, einzuführen. Danach treten wir in die übliche Frage-und-Antwort-Runde ein. Wer macht das für den pU? – Frau Sellenthin, Sie haben das Wort.

Sehr geehrter Herr Professor Hecken! Sehr geehrte Damen und Herren! Vielen Dank für die einleitenden Worte und die Möglichkeit, wieder zur Upadacitinib Stellung nehmen zu können, heute in der Indikation Riesenzellarteriitis, kurz RZA. Bevor wir mit unserer Einführung beginnen, möchten wir, Ihre Zustimmung vorausgesetzt, Herr Professor Hecken, eine kurze Vorstellungsrunde machen. Mein Name ist Wendy Sellenthin. Ich leite bei AbbVie das Nutzendossier-Team für die immunologischen Arzneimittel im Bereich Marktzugang. Damit übergebe ich an meine Kollegin.

Guten Morgen. Mein Name ist Henrike Gothe. Ich bin Statistikerin bei AbbVie im AMNOG-Bereich und heute für statistische und methodische Fragen da. Damit übergebe ich an Frau Görgülü.

Guten Morgen. Mein Name ist Seval Görgülü. Ich bin HTA-Managerin bei AbbVie und für das Nutzendossier von Upadacitinib in der Indikation Riesenzellarteriitis zuständig. Damit übergebe ich an meine Kollegin, Frau Wiesemann.

Guten Morgen. Mein Name ist Katharina Wiesemann. Ich bin bei AbbVie Medical Managerin im Bereich der Rheumatologie und heute für Sie da, um Fragen zur medizinisch-wissenschaftlichen Rationale zu beantworten, und damit zurück zu meiner Kollegin.

Vielen Dank. Nun zurück zu Upadacitinib. – Upadacitinib hat sich bereits seit Jahren in der Versorgung etabliert und den Therapiestandard in den rheumatologischen Erkrankungen neu definiert. Wir freuen uns, dass Upadacitinib nun auch in dieser schwerwiegenden Erkrankung mit sehr wenigen Therapieoptionen eingesetzt werden kann. Ich möchte heute auf folgende Themen eingehen: erstens die schwerwiegende Erkrankung und warum mit Upadacitinib der hohe Bedarf dieser Patienten gedeckt wird und zweitens auf spezielle Aspekte der Nutzenbewertung, die nach unserem Ermessen essenziell sind und zeigen, dass insgesamt eine Vielzahl an Vorteilen von Upadacitinib gegenüber der zVT Glucocorticoide vorliegen. Zunächst zur Erkrankung und den Bedarf der Patienten: Die RZA ist eine akute und chronische systemische Gefäßentzündung, die vor allem ältere Menschen betrifft. Sie greift große und mittelgroße Arterien an, insbesondere im Kopfbereich, und stellt einen echten medizinischen Notfall dar. Schwere, plötzlich einsetzende Kopfschmerzen, Kieferbeschwerden und die permanente Bedrohung der Einschränkung der Sehfähigkeit bis hin zur Erblindung bestimmen das Bild. Auch langfristig drohen schwerwiegende Folgekomplikationen. Dazu zählen permanenter Visusverlust, Schlaganfälle sowie schwere kardiovaskuläre Komplikationen wie Aortenaneurysmen und Herzinfarkte. Weitere schwerwiegende Folgeerkrankungen ergeben sich aus der Notwendigkeit, viele Steroide geben zu müssen. Für Betroffene bedeutet die Diagnose damit eine dauerhafte Angst vor Rückfällen und Folgeerkrankungen. Der akute Versorgungsstandard basiert auf Glucocorticoiden, kurz GC oder bekannt als Steroide. Diese bringen zwar schnelle Entlastung, sind aber mit gravierenden, oft lebenslangen Nebenwirkungen wie Osteoporose, Diabetes oder Infektionen verbunden, insbesondere für die älteren Patienten der RZA ein Problem. Weiterhin führen Steroide und der Versuch, die Steroide auszuschleichen, oftmals zu Rezidiven, weshalb viele Patienten unter Steroiden keine anhaltende Remission erreichen können. Die Leitlinien fordern als zentrales Therapieziel die Remission und dabei eine möglichst schnelle Reduktion der Steroide bis auf ein Minimum, um die bekannten Langzeitschäden der Steroide zu vermeiden. Zentral für die Remissionsbeurteilung und die Überwachung der Krankheitsaktivität sind Entzündungsparameter wie das CRP. Daher brauchen die Patienten eine wirksame Therapie, die die Leitlinienziele wie Remission und Steroidreduktion erreicht und dabei die Krankheitsaktivität auch unter CRP zuverlässig überwacht. Genau dieser Bedarf wird mit der Steroid-einsparenden Therapie Upadacitinib gedeckt. Wir sehen anhand der Daten zur Population a) aus der SELECT-GCA-Studie konsistente und statistisch signifikante Vorteile gegenüber Steroiden in allen für die Patienten relevanten Therapiezielen. Mit Upadacitinib erreichen doppelt so viele Patienten eine Remission, erleiden seltener und später Rezidive, haben weniger Schmerzen und können Steroide schneller und nachhaltiger reduzieren. Damit steht den Patienten mit Upadacitinib eine neue Therapie zur Verfügung, die einen erheblichen Mehrwert hat. Damit komme ich zu den speziellen Aspekten aus der Nutzenbewertung, die wir heute adressieren wollen und die essenziell für die Zusatznutzenableitung sind. Erstens zu den Remissionsendpunkten: Die Remission ist das zentrale Therapieziel bei der RZA. Dabei spielen die Entzündungsparameter wie das CRP eine wichtige Rolle im Rahmen der Überwachung der Erkrankung und der Früherkennung der Rezidive. Das CRP kann unter Upadacitinib weiterhin als valider Marker zur Überwachung genutzt werden, was gerade für die Versorgung der RZA essenziell ist. Ganz gleich, ob wir die Remission mit oder ohne Berücksichtigung von Entzündungsparametern wie das CRP betrachten, unter Upadacitinib erreichen konsistent mehr Patienten eine stabile Krankheitskontrolle als unter Steroiden. Das zeigt sich auch an den nachgereichten Daten im Rahmen der Stellungnahme, die die Anmerkungen des IQWiG adressieren. Konkret bedeutet das, mit Upadacitinib gelingt die Kontrolle der RZA doppelt so häufig komplett ohne Steroide oder mit minimaler Dosis, und die Krankheitsaktivität bleibt zuverlässig im Griff. Das ist nicht nur ein statistischer Vorteil, sondern ein echter Fortschritt im Alltag der Patienten. Diese eindeutigen und konsistenten Effekte über zahlreiche Operationalisierungen und Sensitivitätsanalysen hinweg zeigen unmissverständlich den erheblichen Vorteil von Upadacitinib gegenüber der zVT Steroide. Daher ist es aus unserer Sicht nur gerechtfertigt, insgesamt einen Zusatznutzen auch anhand der Remission abzuleiten. Zweitens zu den Endpunkten der Steroid-Reduktion: Auch bei den wichtigen patientenrelevanten Endpunkten zur Steroid-Reduktion sehen wir deutliche Vorteile. Patienten können Steroide schneller absetzen und bleiben länger unter einer minimalen Dosis. In der Stellungnahme haben wir zusätzlich zeigen können, dass ein Großteil der Patienten und damit deutlich mehr als im Kontrollarm sogar das ultimative Ziel der Steroid-Freiheit erreicht. Durch weniger Steroide sinkt das Risiko schwerer Nebenwirkungen und Folgeerkrankungen deutlich. Insgesamt sehen wir anhand verschiedener Endpunkte, dass durch die Steroid-Reduktion ein erheblicher Vorteil von Upadacitinib gegenüber Steroiden besteht. Diese Endpunkte sollten daher auch für die Zusatznutzenableitung herangezogen werden. Drittens zu den Schmerzen aufgrund der RZA: Analysen zum Endpunkt PGIC zeigen, dass Patienten unter Upadacitinib deutlich häufiger eine Verbesserung ihrer Schmerzen im Zusammenhang mit der RZA erreichen. Die nachgereichten Analysen im Rahmen der Stellungnahme bestätigen zum einen weiterhin die Vorteile von Upadacitinib bei der Verbesserung, und zum anderen sehen wir, dass Verschlechterungen kaum vorkommen. Damit kann aufgrund der Vorteile bei der Verbesserung der Schmerzen ein Zusatznutzen abgeleitet werden. Ich möchte einmal zusammenfassen: Wir haben hier eine Erkrankung, bei der die Patienten durch die schwerwiegende Symptomatik beeinträchtigt sind und schwerwiegende Folgekomplikationen entstehen können. Die Steroide spielen bei dieser Erkrankung eine wesentliche Rolle und führen zu langfristigen Schäden und Nebenwirkungen. Mit Upadacitinib haben wir mit der direkt vergleichenden Studie gegenüber Steroiden alleine in der Population a) in allen relevanten Therapiezielen wie das Erreichen der Remission, der Vermeidung von Rezidiven, der Steroid-Reduktion und -Freiheit und der Verbesserung der Schmerzen deutliche Vorteile gezeigt. Upadacitinib erfüllt damit alle wesentlichen patientenrelevanten Therapieziele und bietet auf der Basis konstanter und überzeugender Studiendaten einen erheblichen Zusatznutzen gegenüber der bisherigen Standardtherapie für Population a). Deshalb bitten wir Sie, die vorgelegten Daten und die besondere Bedeutung der Remission, der Rezidive, der Steroid-Reduktion und der Schmerzen für diese schwer betroffene Patientengruppe angemessen zu würdigen. – Wir freuen uns nun auf die Diskussion. Vielen Dank.

Herzlichen Dank, Frau Sellenthin, für diese Einführung. Meine erste Frage geht an Herrn Professor Schmidt als Kliniker. Herr Schmidt, Sie haben in der schriftlichen Stellungnahme ausgeführt, dass in der Therapie der Riesenzellarteriitis, und das hat Frau Sellenthin eben durchaus eindrucksvoll bestätigt, Glucocorticoide und Tocilizumab eingesetzt werden. Uns würde zunächst mit Blick auf die anderen Behandlungsoptionen interessieren, bei welchen Patientinnen und Patienten nur Glucocorticoide eingesetzt werden und unter welchen Umständen eine zusätzliche Therapie mit Tocilizumab angezeigt ist, damit wir den Versorgungsstandard jenseits des heute zu bewertenden Wirkstoffes haben. Herr Schmidt, vielleicht können Sie uns dazu etwas sagen.

Schönen guten Tag! Ich bin Rheumatologie und war sowohl bei den 2018er EULAR-Leitlinien, also von unserer Europäischen Leitlinienkommission, als auch den deutschen dabei. Wir haben gesagt, Tocilizumab bei Patienten mit erhöhtem Risiko für Glucocorticoid-Nebenwirkungen, das ist natürlich sehr weit gefasst. Im Prinzip kann man damit fast alle Patienten hineinnehmen, da wir es nicht näher definiert haben. In den USA wird es wesentlich breiter angelegt. Dort wird empfohlen, es allen zu geben. Wir haben das damals auch aus Kostengründen so gemacht. Die neuen Leitlinien kommen erst, die stehen auch noch nicht fest. In der Praxis ist es so, dass das ungefähr 50 Prozent, in manchen Institutionen auch 80, 90 Prozent der Patienten verordnet bekommen. Ich würde davon ausgehen, wir haben keine ganz festen Zahlen, immer nur so von Abstimmungen, dass es ungefähr die Hälfte ist, also Patienten, die schon eine Osteoporose, die sowieso einen Diabetes oder vielleicht durch die Cortisontherapie erhöhte Zuckerwerte bekommen haben. So ist aktuell die Situation. Wir haben das Problem, dass wir inzwischen eigentlich bei fast allen rheumatischen Erkrankungen fast ohne Glucocorticoide auskommen – so sind auch unsere Leitlinien, Psoriasis Arthritis-Leitlinien –, möglichst gar nicht oder möglichst innerhalb von sehr wenigen Wochen herunterkommen können. Das Problem bei der Riesenzellarteriitis ist, dass wir außer dem Tocilizumab bisher kaum noch irgendetwas haben, um Cortison zu reduzieren. Das heißt, wir haben hier wirklich ein größeres Problem. Wir hatten TNF-Alpha-Blocker, und jetzt ist praktisch die eine Phase-III-Studie beim Secukinumab ein Interleukin-17-Hemmer negativ verlaufen bzw. der primäre Endpunkt ist nicht erreicht worden, sodass es außer dem Tocilizumab auch in näherer Zukunft keine Basistherapie geben wird.

Herzlichen Dank, Herr Professor Schmidt. – Dann schaue ich in die Runde. Wer hat Fragen? – Frau Preukschat vom IQWiG, bitte.

Ich möchte gerne noch einmal den Punkt ansprechen, dass wir uns für die Nutzenbewertung einen Remissionsendpunkt vorstellen, in dem Laborparameter wie die ESR und die CRP nicht eingehen, und zwar aus zwei Gründen: Zum einen gehen Erhöhungen in diesem Laborparameter nicht zwangsläufig mit einer spürbaren Symptomatik für die Patienten einher, und dies ist zentral für alle Endpunkte, die wir in der Nutzenbewertung betrachten. Zum anderen steht die Überlegung im Raum, dass Upadacitinib unabhängig von einer Wirkung auf die Krankheitsaktivität auch per se den CRP- und den ESR-Wert beeinflusst und eine Remission damit im Interventionsarm leichter erreicht werden könnte als im Vergleichsarm, wenn denn diese Laborparameter Teil der Endpunktdefinition sind. Aus unserer Sicht ist das beispielsweise in der Hauptpublikation zur Studie im „New England Journal of Medicine“ adäquat diskutiert worden. Auch dort wird hervorgehoben, dass der Vorteil dieser anhaltenden Remission, also der Definition ohne die Laborparameter, als primärer Endpunkt ist, dass dieser nicht von der CRP- und ESR-Normalisation abhängt und deshalb einen Vorteil gegenüber dem sekundären Endpunkt aufweist, der, und so wird es eins zu eins in dieser Publikation und an vielen anderen Stellen in der Literatur diskutiert, beeinflusst sein könnte bei der Fähigkeit von Upadacitinib, CRP und ESR zu senken. Das heißt ganz klar für die Nutzenbewertung aus unserer Sicht ein Remissionsendpunkt ohne Laborparameter wie ESR und CRP. Das ist ein Statement vorab. Ich habe nun noch Fragen, und zwar zunächst an den pharmazeutischen Unternehmer. Sie haben uns Auswertungen zur steroidfreien Remission zu Woche 52 und auch zur anhaltenden Remission mit einer Glucocorticoid-Dosis unter 5 Milligramm pro Tag nachgeliefert. Wir nehmen wohlwollend wahr, dass Sie versucht haben, unsere Kritik zu adressieren und mit diesen Analysen unsere grundsätzliche Forderung adressieren, dass die Steroiddosis nicht isoliert betrachtet, sondern in geeigneter Weise im Rahmen einer Remissionsdefinition berücksichtigt werden sollte. Wie Sie erwähnt haben, erreicht ein relevanter Prozentsatz diese steroidfreie Remission. Dazu habe ich jetzt als erstes die Frage, ob Sie, was den Interventionsarm angeht, Informationen dazu haben, ob diese steroidfreie Remission bei den Patienten tatsächlich über einen längeren Zeitraum bestand und nicht nur an diesem einzelnen Zeitpunkt zu Woche 52. Das ist die Frage an den Hersteller. Danach hätte ich noch eine Frage an den Kliniker Professor Schmidt.

Danke schön, Frau Preukschat. Herr Schmidt hatte sich schon zu dem Statement vorab gemeldet, aber das machen wir nachher in einem, Herr Professor Schmidt. Zunächst der pU. Wer möchte antworten? – Frau Dr. Wiesemann.

Wir haben inzwischen Daten aus der Periode 2, die sich anschaute, wie sich die Patienten verhalten, die in Periode 1, also bis zur Woche 52, eine anhaltende Remission erreicht hatten. Die schaut man sich in Periode 2 an, also über dann insgesamt zwei Jahre. Diese Daten werden auf dem nächsten internationalen Kongress veröffentlicht. Da konnte man sehen, dass mehr Patienten davon profitierten, Upadacitinib weiter zu erhalten, über zwei Jahre hinweg, im Gegensatz dazu, wenn sie Upadacitinib absetzen würden. Da konnte man sehen, dass die Remission aufrechterhalten werden konnte und die kumulative Dosis nicht drastisch erhöht werden musste, also die Rezidivrate sehr viel geringer war und entsprechend eine Steroidfreiheit über zwei Jahre lang bei einem Großteil der Patienten aufrechterhalten werden konnte.

Danke schön, Frau Wiesemann. – Frau Preukschat?

Meine Frage zielte in eine andere Richtung, und zwar war es so, dass im Interventionsarm das komplette Ausschleichen bis Woche 26 erfolgt sein sollte. Das heißt, es müssten eigentlich auch Daten analog zu der Auswertung zur 5-Milligramm-Schwelle vorliegen. Da interessiert mich jetzt nur der Interventionsarm, ob diese Patienten dauerhaft ab beispielsweise Woche 36 oder 26 steroidfrei waren bis inklusive Woche 52. Das war mehr die Zielrichtung meiner Frage. Vielleicht könnten Sie dazu noch etwas sagen.

Danke, Frau Preukschat. – Frau Dr. Gothe, bitte.

Die genannte Analyse liegt uns derzeit nicht vor. Wir haben diese auch nicht durchgeführt, weil wir hier keine Vergleichbarkeit zwischen den Armen haben, da wir im Vergleichsarm erst die Steroidfreiheit zu Woche 52 erreichen. Daher haben wir uns das, weil wir am Ende eine Bewertung im Vergleich zu den Steroiden haben möchten, nicht explizit für den Interventionsarm angeschaut. Wir sehen aber zu Woche 52, dass wir unter Upadacitinib stärker die Remissionsfreiheit, die steroidfreie Remission erreichen können, was das, glaube ich, insgesamt trotzdem bestätigt.

Danke schön. – Frau Preukschat?

Es ist nachvollziehbar, dass diese Analyse nur im Interventionsarm möglich wäre. Leider. Nichtsdestotrotz wäre es eine relevante Zusatzinformation für uns gewesen. Aber ich nehme das so hin und würde jetzt meine Frage an Professor Schmidt anschließen. Wir haben diese beiden Remissionsauswertungen vorliegen, die steroidfreie Remission zur Woche 52, die anhaltende Remission unter der Glucocorticoidschwelle kleiner 5 Milligramm pro Tag. Können Sie etwas zum Therapieziel bei der Dauer, die wir betrachten, 52 Wochen, sagen, ob Sie im Vordergrund diese Absenkung unter einen Schwellenwert sehen würden und ob dieser dann 5 Milligramm wäre oder ob auch schon, könnte man sagen, nach 52 Wochen die Steroidfreiheit das relevantere Therapieziel wäre. Das würde mich interessieren.

Danke schön. – Herr Professor Schmidt.

Es sind mehrere Sachen, ich habe es mir aufgeschrieben. Erinnern Sie mich, wenn ich eine Frage nicht beantworte. – Vielleicht ein Kommentar zu den Zweijahresdaten: Ich hatte sie auch noch nicht oder wir hatten sie auch von der DGRh nicht hineingeschrieben, weil sie damals noch nicht öffentlich waren. Diese Zweijahresdaten der SELECT-GCA-Studie als Abstract Nummer 0776 beim American Culture of Rheumatology Meeting 2025 sind im Netz frei verfügbar. Das lässt sich nachlesen. Man kann die Daten nehmen, aber wir konnten sie vorher bei den Kommentaren noch nicht einbringen. Dann das Problem Endpunkt Remission: Das ist der Endpunkt, eigentlich die steroidfreie Remission. Ich sage einmal, für mich persönlich als Kliniker ist es wichtig, die Kortikoide abzusetzen. Hier haben wir ein ganz großes Problem. Wir schreiben auch gerne in den Übersichten und Büchern und Leitlinien, wir wollen möglichst in einem Jahr oder anderthalb Jahren – das ist die Tendenz – bei unseren Patienten steroidfrei sein, also sozusagen ohne eine cortisonsparende Therapie. Hier, das hat man auch hineingeschrieben, gibt es Daten von einer Metaanalyse, dass nach einem Jahr immer noch 90 Prozent Glucocorticoide nehmen, 75 Prozent nach zwei Jahren, nach fünf Jahren sogar noch fast 50 Prozent. Also hier haben wir ein Problem. Das Rezidivfreisein ist wichtig für uns oder ist der übliche Endpunkt, den wir haben, weil wir im Vergleich zu anderen Erkrankungen bei der Riesenzellarteriitis ein ganz großes Problem haben. Bei einer rheumatoiden Arthritis haben wir geschwollene Gelenke, bei verschiedenen Erkrankungen andere Vaskulitiden, zum Beispiel die ANCA-Vaskulitiden, haben wir Laborwerte oder Lupus und dergleichen. Bei der Riesenzellarteriitis haben wir einzig und allein die Anamnese und das CRP. Das heißt, es ist problematisch, ein CRP-freies Rezidiv zu definieren, wobei hier oft Verblindungen sind, sodass es für den Studienarzt immer sehr schwierig gewesen ist. Aber wir haben nichts anderes, und das ist ein Problem, das wir mit Tocilizumab in der Praxis haben. Die CRP- und Blutsenkungswerte sind heruntergefahren. Die sind nach unten genagelt, Blutsenkung 0, 1, 2, 3, CRP normalerweise nicht messbar. Es ist ganz schick, wir können damit die Compliance kontrollieren, aber wir haben keine Chance, irgendetwas mit der Krankheitsaktivität zu sehen. Es ist eine extreme Ausnahme, dass jemand mit dem CRP einmal ansteigt, und dann hat er meistens nicht das Tocilizumab gespritzt. Das erleben wir auch bei der rheumatoiden Arthritis und bei anderen, also Tocilizumab ist bei der rheumatoiden Arthritis zugelassen. Bei den JAK-Inhibitoren erlebe ich durchaus andauernd, dass das CRP hochgeht, wenn die Patienten einen Schub bekommen. Ich habe versucht, bei der Vorbereitung vernünftige Daten dazu zu bekommen. Es ist in der Literatur wirklich wenig da. Man kann nur sagen, dass Scores, die CRP beinhalten – das ist bei der rheumatoiden Arthritis zum Beispiel das 28 CRP – genau parallel zu Scores laufen, die kein CRP beinhalten. Das wäre der SDAI bei der rheumatoiden Arthritis zum Beispiel, oder bei der ankylosierenden Spondylitis wäre das ASDAS, und dann gibt es BASDAI zum Beispiel, wenn man diese vergleicht, also verschiedene Scores pro CRP. Das wäre der einzige indirekte Hinweis. Ich kann nur aus der Praxis sagen, die Interleukin-6-Inhibitoren sind wirklich extrem auffällig, während das bei Rezidiven bei den anderen Präparaten das Gleiche ist, auch bei den Interleukin-17-Präparaten, wo auch diese Studie lief, aber auch bei den JAK-Inhibitoren, dass bei Schüben das CRP und die Blutsenkung wesentlich häufiger wieder hochgehen. Da ist ein klinischer Unterschied, aber ich gebe zu, die Daten sind erstaunlich mau, um hier etwas zu sagen. – Bin ich auf alle Fragen eingegangen? Sonst gerne noch einmal eine Frage, die nicht richtig beantwortet ist.