Oral hearing: Letermovir (Neues Anwendungsgebiet: CMV-Erkrankung, Prophylaxe nach Nierentransplantation, < 18 Jahre, ≥ 40 kg)

Meine sehr verehrten Damen und Herren! Herzlich willkommen im Unterausschuss Arzneimittel des Gemeinsamen Bundesausschusses! Es ist wieder Anhörungsmontag, und wir sind jetzt bei Letermovir, zwei Dossiers, die wir gemeinsam anhören: D-1184 und D-1185. D-1184 ist CMV-Reaktivierungs-Prophylaxe nach Stammzelltransplantation unter 18 Jahren, aber über 5 Kilogramm Körpergewicht. D-1185 ist CMV-Prophylaxe nach Nierentransplantation, auch unter 18 Jahren, aber ≥ 40 Kilogramm Körpergewicht. Wir haben im ersten Verfahren Stellungnahmen zur Dossierbewertung des IQWiG erhalten zum einen vom pharmazeutischen Unternehmer MSD, Herrn Professor Dr. Andreas Groll von der Klinik für Kinder- und Jugendmedizin und Pädiatrische Hämatologie und Onkologie am Universitätsklinikum Münster und von Frau Professor Dr. Christine Mauz-Körholz, Leitung des Bereichs Stammzelltransplantation und Leiterin der Hodgkin-Studienzentrale sowie Oberärztin in der Pädiatrischen Hämatologie und Onkologie in Gießen, und vom Verband Forschender Arzneimittelhersteller. Zum zweiten, also bei der Nierentransplantation, haben wir Stellungnahmen nur vom pharmazeutischen Unternehmer und dem Verband Forschender Arzneimittelhersteller erhalten. Ich muss zunächst die Anwesenheit feststellen, da wir heute wieder ein Wortprotokoll führen. Für den pharmazeutischen Unternehmer MSD Sharp & Dohme müssten anwesend sein Frau Dr. Kohl, Frau Frénoy, Frau Walz und Herr Seddiqzai, für das Universitätsklinikum Münster Herr Professor Dr. Groll, für das Zentrum für Kinderheilkunde der Justus-Liebig-Universität Gießen Frau Professor Dr. Mauz-Körholz sowie für den vfa Herr Bussilliat. Ist noch jemand in der Leitung, der nicht aufgerufen wurde? – Das ist erkennbar nicht der Fall. Ich gebe zunächst dem pU die Möglichkeit, gemeinsam zu beiden Dossiers Stellung zu nehmen. Danach treten wir in die Frage-und-Antwort-Runde ein. Wer macht das für den pU? – Frau Frénoy, bitte schön, Sie haben das Wort.

Vielen Dank, Professor Hecken. Wie Sie sagten, werde ich die zwei Dossiers zusammen einführen. – Sehr geehrter Herr Vorsitzender! Sehr geehrte Mitglieder des Unterausschusses! Sehr geehrte Anwesende! Vielen Dank, dass wir heute unsere Perspektive darlegen dürfen. Bevor wir anfangen, möchten wir uns kurz als Team vorstellen:

Heike Kohl von der Medizinischen Abteilung von MSD.

Mein Name ist Suleyman Seddiqzai, HTA, ich war maßgeblich an der Nutzendossiererstellung beteiligt.

Nadine Walz von der Abteilung Market Access. Ich war ebenfalls an der Dossiererstellung beteiligt.

Ich bin Edith Frénoy und koordiniere unser Team heute. – Sie haben es am Anfang erwähnt, es geht um Letermovir als CMV-Prophylaxe nach einer Stammzell- und Nierentransplantation bei Kindern und Jugendlichen. Zur kurzen Einordnung des Cytomegalievirus, CMV, ist wichtig zu betonen, dass ungefähr die Hälfte der Kinder und Jugendlichen in Deutschland CMV-seropositiv sind. Bei immunsupprimierten Patientinnen und Patienten kann eine CMV-Reaktivierung einen sehr ernsthaften, auch tödlichen Verlauf nehmen. In unserem Dossier bei der Nierentransplantation haben wir aufgrund der Datengrundlage keinen Zusatznutzen für die CMV-Prophylaxe nach einer Nierentransplantation beansprucht. Nichtsdestotrotz ist zu begrüßen, dass auch in dieser Indikation eine weitere Prophylaxe-Option für Kinder und Jugendliche vorliegt. Ich möchte mich jetzt auf die CMV-Prophylaxe nach einer Stammzelltransplantation bei Kindern und Jugendlichen konzentrieren. Bevor ich die Evidenz kommentiere, die wir eingereicht haben, möchte ich uns alle an den medizinischen Bedarf erinnern. Wir sprechen über schwerkranke Kinder. Sie haben zum Beispiel angeborene Immundefekte oder leiden an Leukämie und sind auf eine Stammzelltransplantation angewiesen. Diese darf nicht gefährdet werden. Eine Reaktivierung des CMV, des Cytomegalievirus, bei seropositiven Kindern muss unbedingt vermieden werden. Deshalb ist eine Prophylaxe bei diesen Kindern so wichtig. Letermovir ist seit 2018 die einzig zugelassene CMV-Prophylaxe nach einer Stammzelltransplantation und führte bereits bei den Erwachsenen zu einem Paradigmenwechsel. Dieser Paradigmenwechsel spiegelt sich in den aktuellen nationalen und internationalen Leitlinien wider. Demnach hat der G-BA 2024 erneut einen nichtquantifizierbaren Zusatznutzen ausgesprochen. Seit April dieses Jahres ist nun Letermovir auch für Kinder und Jugendliche zugelassen. Wie bei den Erwachsenen auch kann man bei Kindern und Jugendlichen von einem Paradigmenwechsel sprechen. In unserem Dossier haben wir die bestverfügbare Evidenz auf der Basis eines Evidenztransfers mit der Erwachsenenstudie auf der einen Seite, die P001, und der pädiatrischen Phase-IIb-Dosisfindungsstudie P030 dargestellt. Warum ein Evidenztransfer? Tatsächlich bevorzugt die EU-Kinderverordnung zum Schutz der Kinder und Jugendlichen, die Evidenz von Erwachsenen auf Kinder zu übertragen. Auch im Rahmen der Nutzenbewertung ist die Übertragung von Evidenz in der Arzneimittelnutzenbewertungsverordnung verankert. Für den Evidenztransfer ist es wichtig, dass eine angemessene Vergleichbarkeit zwischen den Studien gegeben ist. Das zeigen wir mit den Studien P001 und P030; denn alle drei Kriterien zur Übertragbarkeit der Daten für den Evidenztransfer sind erfüllt: Erstens: Es gibt keinen altersabhängigen Unterschied hinsichtlich des Wirkmechanismus. Somit ist die Vergleichbarkeit des Wirkprinzips gegeben. Zweitens: Bei einer allogenen Stammzelltransplantation geht es unabhängig vom Alter grundsätzlich um die gleichen Erkrankungen, und drittens sind die Ergebnisse der Studien im Hinblick auf patientenrelevante Endpunkte vergleichbar. Die Voraussetzungen für eine Übertragung des Zusatznutzens von Letermovir bei Erwachsenen auf pädiatrische Patientinnen und Patienten sind somit gegeben. Wir haben in unserem Dossier für Kinder und Jugendliche die bestverfügbare Evidenz dargestellt und konnten auch die Voraussetzungen für den Evidenztransfer belegen. Auf dieser Basis beantragen wir einen nichtquantifizierbaren Zusatznutzen für Letermovir in der Indikation CMV-Prophylaxe nach einer Stammzelltransplantation bei Kindern und Jugendlichen. – Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit, und wir sind nun gespannt auf die Diskussion.

Herzlichen Dank, Frau Frénoy, für diese Einführung. – Meine erste Frage geht an die Klinikerin und den Kliniker, Frau Professor Dr. Mauz-Körholz oder/und Herrn Professor Dr. Groll: Uns interessiert zunächst, ob Sie uns bitte noch einmal die charakteristischen Krankheitssymptome und Komplikationen einer CMV-Infektion bei immungeschwächten Patienten erläutern könnten, und dann die entscheidende Frage, um die sich die heutige Anhörung dreht – bezogen auf einen möglichen Evidenztransfer: Unterscheiden sich bei CMV-seropositiven Patienten nach einer allogenen hämatopoetischen Stammzelltransplantation zum einen das CMV-Infektionsrisiko und zum anderen der Krankheitsverlauf zwischen Kindern, Jugendlichen und Erwachsenen? Oder sagen Sie, das ist so hinreichend ähnlich, dass Ergebnisse im Wege des Evidenztransfers möglicherweise übertragbar sind. Das sind die beiden Dinge, das Erste zur allgemeinen Einordnung und das Zweite zur Beantwortung der Frage: Ist das, was der pharmazeutische Unternehmer möchte, nämlich einen Evidenztransfer, aus Ihrer Sicht medizinischwissenschaftlich gerechtfertigt oder nicht? Ich weiß nicht, wer beginnen möchte. Ich sehe Herrn Professor Groll und dann Frau Mauz-Körholz. Herr Professor Groll, bitte.

Guten Morgen! Die CMV-Infektion ist eine Auseinandersetzung mit einem Virus. Dieses Virus wird letztendlich integriert, wird von unserem Immunsystem, sofern es funktioniert, lebenslang kontrolliert und kann in Situationen schwerer Immundefizienz, vor allen Dingen der T-zellulären Immunität, reaktivieren. Das kann man monitorieren, und das wird auch nach einer Blutstammzelltransplantation monitoriert, indem die Viruslast im Blut geprüft wird. Sobald dort ein positives Signal für eine Virusreplikation ist, wird der Patient zunächst einmal sehr gut beobachtet, und diese Untersuchung wird wiederholt, und dann sind bei einer Bestätigung und bei einem zunehmenden quantitativen Nachweis des Virus Maßnahmen erforderlich; denn die CMV-Reaktivierung führt unbehandelt in einem großen Prozentsatz, der zwischen 50 und 100 Prozent liegt, zu Organerkrankungen. Die wesentliche Organerkrankung, die bei einer CMV-Reaktivierung bei den Knochenmarkund Blutstammzelltransplantierten auftritt, ist eine Pneumonie. Diese Pneumonie ist eine schreckliche Erkrankung, muss man sagen, die unbehandelt zum Tode führt und die, auch wenn man sie behandelt, in einem großen Prozentsatz tödlich verläuft. Bevor es Medikamente gab, die eine Aktivität gegenüber dem CMV-Virus hatten, sind an einer CMV-Pneumonie viele Patienten verstorben. Das war die Hauptursache von nicht direkt mit der Transplantation assoziierten tödlichen Verläufen, vor allen Dingen von tödlichen pulmonalen Erkrankungen. Die CMV-Reaktivierung und -Erkrankung ist gefürchtet, muss man sagen. Die erste Kontrolle gab es mit der Entwicklung aktiver Medikamente, dem Ganciclovir und dann dem Foscavir. Diese beiden Medikamente haben den Nachteil, dass sie toxisch sind. Das Ganciclovir hat eine Hämatotoxizität, die kurz nach einer Transplantation gefürchtet ist, weil dort die Blutbildung noch nicht wirklich etabliert ist. Medikamente, die mit der Blutbildung interferieren, können dazu führen, dass die Blutbildung dauerhaft nicht in Gang kommt und der Patient eventuell ein Graftversagen hat oder zumindest neutropen ist und dann wieder ein Risiko für weitere, andere Infektionen bakterieller oder fungaler Natur hat. Foscavir ist nephrotoxisch. Es ist klar, diese Patienten bekommen viele Medikamente, unter anderem Immunsuppressiva, die auch wie das Cyclosporin vorwiegend nephrotoxisch sind. Die bekommen Amphotericin B, Vancomycin, manchmal Aminoglykoside, sodass dieses Medikament, ich will es einmal locker sagen, nicht beliebt ist und zu schwerwiegenden Folgen führen kann. Deshalb sind diese beiden Medikamente nicht zur Prophylaxe entwickelt worden, sondern zur präemptiven Therapie, also in einer Situation, in der man beim Patienten anhand der Viruslast im Blut erkennen kann, jetzt findet eine Reaktivierung statt – wir sind jetzt gezwungen zu behandeln, sodass man die Exposition dieser Population mit diesen beiden relativ toxischen Medikamenten reduziert und nach hinten verschoben hat. Das Letermovir ist insofern ein Meilenstein, als dass es gut verträglich ist, dass es nicht hämatotoxisch ist, dass es nicht nephrotoxisch ist, dass es keine weiteren Signale für dauerhafte oder konstant relevante Nebenwirkungen hat und zu einer Verlagerung der Auseinandersetzung des Immunsystems mit dem Virus in Phasen nach der Transplantation führen kann, wo die Virusreaktivierung für den Patienten nicht mehr unbedingt gefährlich ist und zu Organerkrankungen führt. Ich denke, die Argumentation des IQWiG kann ich nachvollziehen, gemäß der Intention des IQWiG; aus meiner Sicht und aus regulatorischen Gründen kann ich sie nicht nachvollziehen. Letztendlich sind die Prinzipien der Entwicklung von Medikamenten für Kinder so im Bereich der antimikrobiellen Therapie bei Erkrankungen, bei denen man davon ausgehen muss, dass sie nicht unterschiedlich verlaufen bei Kindern versus Erwachsenen, mit natürlich kleinen Unterschieden, vielleicht aufgrund der schon präexistierenden Organschädigungen bei Erwachsenen, die mit dem Lauf des Lebens aufgenommen werden, – bei Erkrankungen, die wie gesagt, nicht unterschiedlich verlaufen, dass man hier für Kinder keine vergleichenden Wirksamkeitsstudien haben muss, sondern letztendlich die geeignete Dosis des Medikamentes entwickeln muss, hierzu Studien zur developmental toxicity durchführen muss, ob es irgendwelche Probleme beim sich entwickelnden Organismus gibt, und dass man dann limitierte Daten zur Sicherheit sammelt. Wenn diese Daten insgesamt kein Signal ergeben, dass die Verträglichkeit des Medikamentes unterschiedlich ist und man passende, nachvollziehbare Dosierung hat, dass man dann zur Bewertung der Wirksamkeit auf die randomisierten Erwachsenenstudien zurückgreifen kann. Das war ein wesentlicher Fortschritt in dem System, wie Medikamente für Kinder entwickelt werden können.

Herzlichen Dank, Herr Professor Groll. Sie sagen, sowohl was das CMV-Infektionsrisiko als auch den Krankheitsverlauf angeht, sehen Sie keinen Unterschied zwischen Kindern, Jugendlichen und Erwachsenen, wenn man von den Dosierungsunterschieden absieht, die man möglicherweise körpergerichtsadaptiert machen muss.

Ja.

Danke schön. – Frau Dr. Mauz-Körholz, ergänzend, bitte.

Danke, dass ich heute hier teilnehmen kann. Ich leite den Bereich Stammzelltransplantation in Gießen an der Uni-Kinderklinik. Das haben Sie erwähnt. Ich kann im Prinzip allen Ausführungen zur Schwere der Erkrankung, zum Verlauf nur zustimmen. Es ist eine schwere Komplikation, die unbedingt vermeidbar ist. Vielleicht war es vor Jahren nicht so im Munde, dass das bei Kindern genauso große Probleme sein können. Mit dem CM-Virus hat man eine Durchseuchung oder jeder hat damit ungefähr bis zur zweiten Lebensdekade Kontakt. Vielleicht war der Eindruck, bei Kindern ist das nicht so ein großes Problem. Es ist aber so, dass wir mehr und mehr Kinder mit Immundefekten oder onkologisch kranke Kinder, die eine Stammzelltransplantation benötigen, mit lange bestehender Immundefizienz und Immunschwäche behandeln, bei denen das CM-Virus tatsächlich eine große Rolle spielt. Das bedeutet im Verlauf der Erkrankung, wenn erst einmal eine CMV-Reaktivierung eingetreten ist und eine Krankheit droht, dass man dann in dieser Situation der Stammzelltransplantation praktisch mit den gegebenen Medikamenten, die zur Therapie geeignet sind, wieder schwere Schäden an dem schon erreichten Verlauf nach Stammzelltransplantation sehen kann. Es ist für einen Therapeuten, eine Therapeutin sehr schwerwiegend, wenn man sieht, dass es im Erwachsenenbereich diese guten Erfolge gibt, dass die Prophylaxe tatsächlich randomisiert geprüft Erfolge gebracht hat, sodass man hier fordern muss – – Es gibt, wie Herr Professor Groll gesagt hat, kaum Daten in der pädiatrischen Medizin. Aber dass sich das extrapolieren lässt, kann man aus klinischer Sicht nur bestätigen.

Herzlichen Dank, Frau Professor Mauz-Körholz. – Ich habe eine Wortmeldung von Frau Johner vom IQWiG. Frau Johner, bitte.

Ich glaube, Herr Telschow hat sich vor mir gemeldet.

Jawohl, Herr Telschow ist vor Ihnen. Herr Telschow von der KBV, bitte.

Mich interessiert: Sie haben vorhin das Wort „Meilenstein“ benutzt, und wir haben mit dem Letermovir bei den Erwachsenen schon relativ lange Erfahrung. Wie haben Sie es in der Vergangenheit bei den Kindern gehalten? Haben Sie weiter beobachtend abgewartet? Oder haben Sie das unter Umständen auch schon bei Kindern in bestimmten Risikokonstellationen eingesetzt? Wie setzen Sie es jetzt ein, seit die Zulassung da ist?

Danke schön, Herr Telchow. – Herr Professor Groll, bitte.

Ich muss sagen, dass in den letzten Jahren ein weit verbreiteter Off-Label-Use durchgeführt wurde. Das kann man sehen. Es gibt auch zahlreiche Publikationen über den Off-Label-Use und den erfolgreichen und sicheren Off-Label-Use bei Kindern.

Danke schön, Herr Professor Groll. – Wie sieht es bei Ihnen aus, Frau Professor Mauz-Körholz, können Sie das bestätigen?

Ja, ich bestätige das aus eigener Sicht und auch, wie Herr Professor Groll erwähnt hat, dass schon einige Publikationen existieren, aus denen man weitere Evidenz hatte und sich daran anschließen konnte. Wie Sie noch fragten, vor 2018 war es wirklich schwierig, mit den Medikamenten eine Therapieentscheidung zu fällen, die für die Therapie zugelassen sind, dass man dann, wie gesagt, die Schäden in Kauf nehmen musste, während das jetzt bei dem Letermovir in dem Off-Label-Use angewandt ein sehr gutes Ergebnis brachte. Ich habe in meiner eigenen Praxis keinen Patienten gesehen, bei dem es zu einem Therapieversagen kam. Das ist natürlich keine Statistik, das gebe ich zu, aber die Publikationen dahin gehend sprechen auch dafür.