Oral hearing: Glofitamab (Aufhebung des regulatorischen Orphanstatus: Diffus großzelliges B-Zell-Lymphom (DLBCL), nach ≥ 2 Vortherapien)

Meine sehr verehrten Damen und Herren! Herzlich willkommen im Unterausschuss Arzneimittel des Gemeinsamen Bundesausschusses! Es ist wieder Anhörungsmontag, und wir beschäftigen uns jetzt mit zwei Anhörungen, die wir nacheinander machen, zweimal Glofitamab als erstes im Anwendungsgebiet rezidiviertes oder refraktäres diffus großzelliges B-Zell-Lymphom, das nicht anderweitig spezifiziert ist. Das ist das Dossier-1206, hier Einsatz in Kombination mit Gemcitabin und Oxaliplatin. Hier haben wir als Basis die Dossierbewertung des IQWiG vom 12. August 2025, zu der Stellung genommen haben: der pharmazeutische Unternehmer Roche Pharma, als weitere pharmazeutische Unternehmer AbbVie Deutschland, Bristol-Myers Squibb, Gilead Sciences und als Fachgesellschaften die Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie gemeinsam mit der Arbeitsgemeinschaft für Hämatopoetische Stammzelltransplantation und Zelluläre Therapie und zusammen mit der German Lymphoma Alliance, der GLA, und als Verband der Verband Forschender Arzneimittelhersteller. Zu dem Dossier-1207 sage ich schon, wer Stellung genommen hat, damit wir gemeinsam die Anwesenheit abfragen können. Danach werden wir das aber trennen. Hier haben wir auch den pharmazeutischen Unternehmer Roche Pharma, Bristol-Myers Squibb, Gilead Sciences und Regeneron GmbH, die Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie wiederum gemeinsam mit der Deutschen Arbeitsgemeinschaft für Hämatopoetische Stammzelltransplantation und Zelluläre Therapie und die GLA sowie den vfa. Ich muss zunächst die Anwesenheit feststellen, da wir heute wieder ein Wortprotokoll führen. Für den pharmazeutischen Unternehmer Roche Pharma müssten anwesend sein Frau Dr. Riplinger, Herr Dr. Dolezal, Herr Ladinek und Herr Martin, für die Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie Herr Professor Dr. Chapuy und Herr Professor Dr. Wörmann, für die German Lymphoma Alliance Herr Professor Dr. Lenz, für Gilead Sciences Herr Dr. Finzsch, für AbbVie Deutschland Frau Zumkeller und Herr Gossens, für Bristol-Myers Squibb Frau Möhlenbrink und Frau MacDonald, für Regeneron Frau Dr. Rüb und Herr Gottswinter sowie für den vfa Herr Bussilliat. Ist noch jemand in der Leitung, der nicht aufgerufen wurde? – Das ist erkennbar nicht der Fall. Ich schlage vor, wir beginnen mit dem Dossier-1206 in Kombination mit Gemcitabin und Oxaliplatin, rezidivierendes oder refraktäres diffus großzelliges B-Zell-Lymphom, das nicht anderweitig spezifiziert ist. Wer übernimmt es vom pharmazeutischen Unternehmer, die Einführung zu machen? – Herr Dolezal, bitte.

Sehr geehrter Herr Vorsitzender! Sehr geehrte Damen und Herren! Herzlichen Dank für die Gelegenheit, heute die für uns zentralen Punkte darlegen zu dürfen. Bevor ich damit beginne, möchte ich gerne meiner Kollegin und meinen Kollegen die Möglichkeit geben, sich persönlich bei Ihnen vorzustellen.

Bitte schön.

Guten Tag noch einmal von meiner Seite. Selina Riplinger mein Name. Ich bin in den Anhörungen für die medizinischen Fragestellungen zuständig.

Guten Tag, Cédric Martin mein Name. Ich bin für die methodischen Aspekte zuständig.

Guten Tag auch von mir. Mein Name ist Gunter Ladinek, und ich vertrete den Bereich HTA.

Danke euch. Kurz zu mir: Mein Name ist Elmar Dolezal, und ich bin Teamleiter im HTA-Bereich bei Roche. – In der heutigen Anhörung sprechen wir über Glofitamab. Glofitamab als Monotherapie steht DLBCL-Patienten ab der dritten Therapielinie bereits seit mehreren Jahren zur Verfügung. Seit Mitte Mai ist es nun auch in Kombination mit Gemcitabin und Oxaliplatin für Patienten ab der zweiten Therapielinie zugelassen, die für eine autologe Stammzelltransplantation nicht infrage kommen. Die Therapielandschaft beim DLBCL hat sich in den letzten Jahren maßgeblich verändert. So erfolgt die Therapie von rezidivierten oder refraktären Patienten, die nicht für eine autologe Stammzelltransplantation geeignet sind, aber für eine Behandlung mit CAR-T-Zellen infrage kommen, mit kurativer Intention. Doch gerade für Patienten, bei denen CAR-T-Zellen aus medizinischen Gründen nicht angezeigt sind, oder auch für solche, bei denen eine alternative Therapieform bevorzugt wird, besteht weiterhin ein hoher und ungedeckter Bedarf an neuen Behandlungsoptionen mit kurativem Potenzial. Hier setzt Glofitamab an. Glofitamab ist ein bispezifischer Antikörper, der eine zielgerichtete B-Zell-vermittelte Immunantwort induziert und zeitlich begrenzt verabreicht wird. Die für die Kombinationstherapie pivotale Phase-III-Studie STARGLO konnte ihren primären Endpunkt erreichen und belegte einen signifikanten und klinisch relevanten Überlebensvorteil. Im Dossier haben wir die Studienergebnisse der STARGLO differenziert nach Therapielinien dargestellt. Hier konnte unter einer Zweitlinientherapie mit Glofitamab in Kombination mit Gemcitabin und Oxaliplatin das Risiko für ein Scheitern des kurativen Therapieansatzes signifikant und klinisch bedeutsam reduziert werden. Dieser bemerkenswerte Vorteil bestätigte sich ebenso für Patienten ab der dritten Therapielinie. Ergänzend hierzu zeichnen die aktualisierten Ergebnisse der Zulassungsstudie von Glofitamab als Monotherapie ein ähnliches Bild und weisen auf eine anhaltende Krankheitskontrolle selbst bei stark vorbehandelten Patienten hin. Insgesamt zeigte sich ein erwartbares Verträglichkeitsprofil, und es traten keine neuen Sicherheitssignale auf. Aufgrund des dynamischen Therapieumfeldes entspricht die in der STARGLO verwendete Vergleichstherapie leider nicht den aktuellen zVT-Anforderungen des G-BA. Dies gilt aufgrund des Studiendesigns gleichermaßen für die Zulassungsstudie von Glofitamab als Monotherapie. Auch wenn wir formal keinen Zusatznutzen beanspruchen können, weisen die in beiden Dossiers dargestellten Ergebnisse aber auf ein kuratives Potenzial hin und belegen den relevanten Stellenwert von Glofitamab für die Versorgung von DLBCL-Patienten. Im Rahmen der vorliegenden Nutzenbewertung zur STARGLO erfolgte eine aktualisierte zVT-Bestimmung durch den G-BA. Zentral ist dabei die Annahme, das Anwendungsgebiet und die Studienpopulation von Glofitamab würden CAR-T-Zell-geeignete Patienten nicht umfassen. Wie in unserer Stellungnahme ausführlich dargelegt, schließt das Anwendungsgebiet für Glofitamab aber CAR-T-Zell-geeignete Patienten ein. Eben diese Patienten sehen wir auch in der Studienpopulation der STARGLO abgebildet. Dies geht aus einem Abgleich der Ein- und Ausschlusskriterien der STARGLO mit den Studien ALYCANTE und PILOT hervor und zeigt sich ebenso beim Vergleich von Patientencharakteristika mit weiteren Studien, die CAR-T-Zelltherapien in diesem Anwendungsgebiet untersuchten. Bei der Benennung der Teilpopulation und der zugehörigen zVT sollte das hier vorliegende Anwendungsgebiet von Glofitamab, das CAR-T-Zell-geeignete Patienten umfasst, entsprechend vollumfänglich durch den G-BA berücksichtigt werden. Dies ist insbesondere von Bedeutung, da Glofitamab auch für diese Patienten eine relevante Therapieoption darstellen kann. – Vielen Dank und wir freuen uns hierzu auf die Diskussion mit Ihnen.

Herzlichen Dank. – Meine erste Frage geht an die Kliniker und betrifft gleichermaßen das Dossier-1206, also den Einsatz von Glofitamab in der Kombination, wie auch die dritte Linie. Sie schreiben in beiden Fällen in Ihrer Stellungnahme, dass die von uns bestimmte zVT lediglich einzelne Elemente der derzeitigen Empfehlungen für die beiden Anwendungsgebiete beinhaltet und weisen auf weitere Therapieoptionen hin. Deshalb interessiert uns in beiden Fällen, welche aktuellen Therapiestandards für Patientinnen und Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem DLBCL, die nicht für eine autologe Stammzelltransplantation geeignet sind, darstellen oder wie das in der dritten Linie aussieht. Bei der Anhörung zum Dossier 1206 ist aus unserer Sicht interessant, wie sich diesbezüglich die Vergleichstherapie in der Studie, also Rituximab mit GemOx, einordnen lässt und der Punkt, der am Schluss von Herrn Dr. Dolezal gemacht wurde: Wie sehen Sie die Eignung von Patientinnen und Patienten, die nicht für eine autologe Stammzelltransplantation geeignet sind, für eine CAR-T-Zelltherapie in der medizinischen Versorgung? Ist das eine relevante Gruppe oder nicht? Ich glaube, das betrifft ein wenig beide Bereiche. Herr Wörmann, ich habe gesehen, Sie haben als Erster die Hand gehoben, und dann würden wir weitergeben. Bitte schön, Herr Professor Wörmann.

Ich habe aufgezeigt, weil ich nicht gesehen habe, dass sich Herr Lenz gemeldet hat. Der Hintergrund ist derselbe, den wir hier mehrfach diskutiert haben. Eigentlich haben wir nur abgeschrieben, was wir in den letzten Monaten beim DLBCL in der Zweit- und Drittlinientherapie mit Ihnen diskutiert haben, nach den Vortherapien letztlich dadurch getriggert, dass gezeigt wurde, dass in der Zweitlinientherapie die CAR-T-Zellen effektiver als die autologe Stammzelltransplantation sind. Das hat das gesamte Gebiet durcheinandergewirbelt. Man kann den Firmen keinen Vorwurf machen, dass sie nicht gegen CAR-T-Zellen vergleichen. Aber das ist trotzdem das, was ich in den letzten Anhörungen als historischen Vergleich ansehe. Wenn wir einen Patienten haben, der Oxaliplatin/Gemcitabin bekommen sollte, dann ist jetzt die Kombination mit Glofitamab besser. Aber wir haben keine direkten Vergleiche. Deshalb haben wir in unserer Stellungnahme darauf hingewiesen, dass es im Moment eine Vielfalt von nebeneinander stehenden Optionen gibt. Herr Lenz bekommt inzwischen Schmerzensgeld von uns, weil er aktuell schon wieder die Leitlinie aktualisieren und koordinieren muss, was man für was empfiehlt. Deshalb glaube ich, ist es gut, wenn er das noch einmal kurz zusammenfasst, was wir vor wenigen Wochen aktuell gemacht haben, und im Detail darstellt, was ich gerade übergreifend dargestellt habe.

Danke schön, Herr Professor Wörmann. – Herr Professor Lenz, bitte schön.

Herr Wörmann hat es schon angedeutet, die Leitlinie entwickelt sich oder spiegelt die Entwicklung wider. Das, was wir vor einigen Jahren noch gemacht haben, ab dem ersten Rezidiv in transplantabel und nicht transplantabel zu unterscheiden, haben wir schon in der aktuellen Leitlinie verlassen, die wir letztes Jahr veröffentlicht haben. Das wird sich auch in der aktuellen Leitlinie weiter spiegeln. Das bedeutet – wir reden jetzt über die nicht transplantablen Patienten –, wenn wir uns das Feld anschauen, dann stellt sich genauso hier wie bei jüngeren Patientinnen und Patienten die Frage, ob sie CAR-fähig sind oder nicht. Wir wissen, nicht transplantabel heißt nicht zwangsläufig, dass man auch nicht CAR-T-Zell-behandelbar ist, sondern im Gegenteil. Wir können CAR-T-Zelltherapien bis ins hohe Alter, und hohes Alter kann wirklich über 80 Jahre sein, durchführen. Wir würden nie einen Patienten über 80 oder über 75 Jahre und in aller Regel zumindest nicht autolog transplantieren. Das heißt, eine Vergleichstherapie sind aus meiner Sicht in erster Linie die CAR-T-Zellen, weil die erste Frage wäre: Ist dieser ältere Mensch, von dem wir sprechen, der nicht autolog transplantabel ist, auch CAR-T-Zell-fähig? Danach richtet sich die Therapie. Bei CAR-T-Zell-Fähigkeit wären die CAR-T-Zellen das Mittel der Wahl. Sonst hat man zahlreiche unterschiedliche Methoden, die aber auch wieder von der Vortherapie abhängen. Zum Beispiel kann man das Polatuzumab ab dem zweiten Rezidiv einsetzen. Das macht aus meiner Sicht aber nur Sinn, wenn man es nicht in der Erstlinie eingesetzt hat, weil es auch in der Erstlinie zugelassen ist. Es gibt Tafasitamab - Lenalidomid als weitere zugelassene Therapieoption für diese Patientinnen und Patienten. Das GemOx verschwindet hier aus meiner Sicht. Das hat man zu der Zeit, als die Studie designt wurde, noch für ältere Patientinnen und Patienten, die man nicht transplantabel gesehen hat, eingesetzt. Aber aus meiner Sicht spielt das jetzt im Therapiealgorithmus keine Rolle mehr.

Danke schön, Herr Professor Lenz. – Gibt es von Ihnen, Herr Professor Chapuy, Ergänzungen?

Ich glaube, die beiden Vorredner sind noch ganz frisch. Ich habe dem eigentlich nicht viel zuzufügen. Sie haben es super ausgeführt. Ich glaube, die Verwirrung kommt dadurch, dass früher die Einteilung anders war und wir jetzt die Studien sehen, die die damalige Einteilung verwendet haben. Ich würde dem nichts anderes zufügen, aber das so voll unterstützen.

Danke schön. – Ich schaue in die Runde der Bänke, IQWiG oder Patientenvertretung. Wer hat Fragen? – Herr Jantschak von der KBV und Herr Kranz vom IQWiG. Herr Jantschak, bitte.

Ich habe zwei Fragen an die Vertreter der Fachgesellschaften zur Studie STARGLO bzw. zur Interpretation der Daten. Das R-GemOx wurde in der Studie alle 21 Tage gegeben und nicht alle 14 Tage. Ich habe der Literatur genommen, dass R-GemOx eher alle 14 Tage gegeben werden sollte. Wie interpretieren Sie das Outcome der Studie vor dem Hintergrund der möglichen Unterdosierung, die auch im EPAR thematisiert wurde? Es scheint in der Studie eine Effektmodifikation gegeben zu haben, dass scheinbar nur die asiatischen Patienten bzw. die Patienten, die sich außerhalb der westlichen Welt befinden, von dem Wirkstoff in der Studie profitiert haben. Mir ist aufgefallen, dass es im EPAR eine Divergent Opinion gab. Wie interpretieren Sie das?

Danke schön, Herr Jantschak. – Herr Professor Chapuy hat sich gemeldet. Bitte schön, Herr Professor Chapuy.

Sie haben das gut beobachtet. Es gibt prinzipiell zwei unterschiedliche Möglichkeiten, GemOx zu geben. Man muss das immer ein wenig anpassen. Gerade bei nicht hochdosisfähigen älteren Patienten kann man noch das dreiwöchentliche Schema geben. Entscheidend ist, wenn man vor allem den Vergleichsarm und die historischen Vergleiche anschaut, in denen zwei- oder dreiwöchentliche GemOx in der Überlebenskurve sind, sind sie relativ gleich. Ich glaube, dass kein Fachvertreter, mit dem ich jemals gesprochen habe, davon ausgeht, dass das eher GemOx-unterdosiert ist und deshalb die Studie positiv ist, sondern glauben und sind fest davon überzeugt, dass die Hinzunahme des bispezifischen Antikörpers – das ist ein Therapiewechsel von Chemotherapie auf Immuntherapie – die Verbesserung des Gesamtüberlebens erzeugt hat. Das war zu der ersten Frage zu dem 14- versus dem 21tägigen und der möglichen Unterdosierung. Das würde ich klar als Statement so nicht unterstützen. Das Zweite mit der Zwei-zu-eins-Randomisierung: Sie dürfen nicht vergessen, das ist relativ detailliert, aber in der Studie wurde nicht eins zu eins randomisiert, sondern zwei zu eins. Das heißt, die Fallzahlen sind in dem experimentellen Arm ein wenig höher als in dem Kontrollarm. Immer wenn man so etwas macht und das auf geografische Regionen aufteilt, hat man sehr kleine Zahlen. Das heißt, die Analyse, die Sie beschrieben haben, ist nicht gepowert gewesen. Auch in der Multivariablenanalyse hat die sich ziemlich überlebt. Dazu gab es eine Analyse. Das versteht man natürlich immer. Man würde es lieber anders haben. Aber das sind kleine Fallzahlen, zwei zu eins randomisiert. Wenn man das auf die unterschiedlichen geografischen Regionen aufbricht, hat man, glaube ich, keine Zahlen oder Statistik, die man derzeit hat, um zu belegen, dass dem so sein sollte. Ich glaube, deshalb wird man Real-World-Analysen machen müssen. Aber auch dem kann man, glaube ich, entnehmen, dass zum jetzigen Zeitpunkt keine Evidenz da ist, dass es nur bei Asiaten oder nur bei Nicht-Asiaten funktionieren sollte.

Danke schön, Herr Professor Chapuy. – Herr Professor Lenz, bitte.

Vielleicht zwei kurze Anmerkungen zu dem, was Herr Chapuy gesagt hat, was ich alles teile: Wenn wir uns den R-GemOx-Arm im Vergleich zu anderen Studien anschauen, dann müssen wir extrem vorsichtig sein. Dann sieht der eher besser aus als vieles, was zum R-GemOx in der Situation publiziert wurde. Wie gesagt, man muss mit diesen Studienvergleichen sehr vorsichtig sein, weil sich Patientenkollektive unterscheiden. Aber der sieht für mich sogar überraschend gut aus, sodass ich auf keinen Fall davon ausgehen würde, dass die Positivität der Studie dadurch zustande kommt, dass das eine Unterbehandlung der Patientinnen und Patienten war. Zum zweiten Punk ist schon relativ viel gesagt worden. Das Einzige, was ich vielleicht noch dazu sagen könnte: Wir haben schon länger Zugriff auf das R-GemOx oder GemOx plus Glofitamab aus der eigenen klinischen Erfahrung. Wir sind in Münster wahrscheinlich das größte Lymphom-Zentrum in Deutschland und haben schon eine Vielzahl von Patienten damit behandelt. Wir sehen ein sehr gutes Ansprechen, auch wenn das kein hartes wissenschaftliches Argument ist, das ist mir völlig klar. Aber wir sehen auch Ansprechen etwa in der Höhe, wie es publiziert wurde. Wie gesagt, das war eine retrospektive Analyse. Da, glaube ich, müssen wir immer vorsichtig sein. Insofern glauben wir aus der Fachgesellschaft heraus, um das zusammenfassend zu sagen, dass auch europäische und insbesondere deutsche Patientinnen und Patienten davon sehr stark profitieren.

Herzlichen Dank, Herr Professor Lenz. – Herr Professor Wörmann, bitte.