Oral hearing: Selpercatinib (Neubewertung nach Fristablauf: Schilddrüsenkarzinom, RET-mutiert, Monotherapie, ab 12 Jahren)

Meine sehr verehrten Damen und Herren! Herzlich willkommen im Unterausschuss Arzneimittel des Gemeinsamen Bundesausschusses! Es ist wieder Anhörungsmontag, und wir fahren fort mit Selpercatinib im Anwendungsgebiet fortgeschrittenes RET-mutiertes medulläres Schilddrüsenkarzinom in der Erstlinie. Hier handelt es sich um eine Neubewertung nach Fristablauf. Basis der heutigen Anhörung ist die Dossierbewertung des IQWiG vom 28. August dieses Jahres, zu der Stellung genommen haben: zum einen der pharmazeutische Unternehmer Lilly Deutschland GmbH, als Fachgesellschaften die Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie und die Deutsche Gesellschaft für Endokrinologie und die Deutsche Gesellschaft für Nuklearmedizin in einer gemeinsamen Stellungnahme sowie der Verband Forschender Arzneimittelhersteller. Ich muss zunächst der guten Ordnung halber die Anwesenheit feststellen, da wir heute wieder ein Wortprotokoll führen. Für den pharmazeutischen Unternehmer Lilly Deutschland müssten anwesend sein Frau Professor Dr. Kretschmer, Frau Dr. Schuller, Herr Dr. Kiesel und Herr Dr. Masoudi, für die Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie Frau Professor Dr. Dierks und Herr Professor Dr. Wörmann, für die Deutsche Gesellschaft für Endokrinologie Herr Professor Dr. Fassnacht sowie für den vfa Herr Dr. Rasch. Ist noch jemand in der Leitung, der nicht aufgerufen wurde? – Das ist erkennbar nicht der Fall. Ich gebe zunächst dem pU die Möglichkeit, einzuführen. Danach treten wir in die Frage-und-Antwort-Runde ein. Ich vermute, Sie machen das, Frau Prof. Kretschmer?

Das mache ich gerne. – Sehr geehrter Herr Vorsitzender! Meine Damen und Herren! Einen schönen guten Nachmittag! Wir sind nach drei Jahren mit Selpercatinib in der Erstlinie des RET-mutierten Schilddrüsenkarzinoms erneut bei Ihnen. Wie üblich stellt sich das Team vor, das hier vor Ort ist, um Ihre Fragen zu beantworten. Dafür übergebe ich zuerst an meine Kollegin, Frau Schuller.

Guten Tag, Johanna Schuller. Ich bin in der Market-Access-Abteilung der Firma Lilly tätig. Ich bin die Produktverantwortliche und Dossierverantwortliche für Selpercatinib. Ich übergebe an meinen Kollegen, Herrn Kiesel.

Guten Tag, Jacek Kiesel mein Name. Ich darf das Team heute aus der Medical-Affairs-Abteilung kommentieren, wo ich im Bereich der Onkologie tätig bin. Ich übergebe an meinen Kollegen, Herrn Masoudi.

Guten Tag, mein Name ist Ehsan Masoudi. Ich bin Statistiker und verantworte die Statistik für das Verfahren. Ich übergebe weiter an Frau Kretschmer.

Vielen Dank. – Bekanntermaßen leite ich immer noch die Abteilung Market Access. Mein Name ist Beate Kretschmer. – Weil mittlerweile drei Jahre ins Land gegangen sind, seit wir mit Selpercatinib zum medullären Schilddrüsenkarzinom hier waren, führe ich noch einmal in die Erkrankung ein; denn Sie hatten multiple zahlreiche Anhörungen in den letzten drei Jahren. Das medulläre Schilddrüsenkarzinom tritt sehr selten auf. Neuerkrankungen sind circa 1.200 pro Jahr. Damit ist die Erkrankung selten. Schilddrüsenkarzinom-Patienten mit einer RET-Genveränderung sind noch seltener. Es handelt sich um maximal 540 Neuerkrankungen pro Jahr. Damit ist es tatsächlich sehr selten. Die Patienten mit einer RET-Genveränderung haben im Vergleich zu Patienten ohne diese Treibermutation eine deutlich schlechtere Prognose und eine höhere Wahrscheinlichkeit, früher am Schilddrüsenkarzinom zu versterben. Betroffen von einem medullären Schilddrüsenkarzinom sind Erwachsene und Kinder. Die Erkrankung gilt zu Beginn als gut heilbar und behandelbar. Mit der Erstdiagnose wird dem Patienten die Schilddrüse entfernt, und die Patienten fühlen sich, als ob sie geheilt wären. Tritt die Diagnose Metastase wieder auf, dann sieht die Situation anders aus. Die Patienten fühlen sich, als ob es ihnen schlechter geht als mit der Erstdiagnose. Wenn die Metastasen auch noch an den Stimmbändern auftreten, ist der Leidensdruck groß; denn es besteht die Gefahr, dass sie die Stimme verlieren. Bis zur Einführung von Selpercatinib gab es für das medulläre Schilddrüsenkarzinom in der Erstlinie Cabozantinib und Vandetanib, die auch heute noch zur Anwendung kommen. Es handelt sich um Multikinase-Inhibitoren, die an vielen Kinasen unspezifisch binden. Das hat zur Konsequenz, dass sie nur schwach bis moderat wirken und dabei ein breites Spektrum von unerwünschten Ereignissen auslösen. Sie zeigen eine positive Wirkung auf das progressionsfreie Überleben, haben allerdings bis heute keinen Überlebensvorteil gezeigt. Mit der Zulassung von Selpercatinib für Erwachsene und Kinder ab zwölf Jahren in der Erstlinie kann die Therapie mit diesen schlechter wirksamen Multikinase-Inhibitoren vermieden werden, wenn die RET-Genalteration vorliegt. Selpercatinib ist das erste und bleibt das einzige zugelassene Therapeutikum für die Behandlung des fortgeschrittenen RETmutierten medullären Schilddrüsenkarzinoms. Es inhibiert zielgerichtet und passgenau die Genprodukte, die durch die Treibermutation entstehen und wird oral in der Monotherapie angewendet. Auf Sicht wird es keine weiteren Therapien geben, die diese Zulassung erhalten werden. Bereits vor drei Jahren haben wir Ihnen Evidenz vorgelegt, die den Zusatznutzen für diese hochwirksame Substanz zeigte. Damals haben wir Ihnen Überlebensraten von 95 Prozent nach zwei Jahren, Ansprechraten von mindestens zwei Jahren und zahlreiche positive patientenrelevante Endpunkte inklusive Lebensqualität vorgelegt, die die deutliche Wirksamkeit von Selpercatinib belegten. Auch zeigte der damals vorgelegte indirekte Vergleich, der historische Vergleich, bereits eine Hazard Ratio von 0,2 für das mediane Überleben. Leider konnte aufgrund der methodischen Rahmenbedingungen der Arzneimittelnutzenverordnung kein Zusatznutzen abgeleitet werden – eine Herausforderung, die die Entwicklung von zielgenauen Therapien stark erschwert und nicht immer von Vorteil für die Patienten ist. Mit der nun im Dossier dargestellten Phase-III-Studie LIBRETTO-531 ist es uns nach vier Jahren Laufzeit gelungen, einen direkten Vergleich gegenüber Cabozantinib und Vandetanib für die erwartbaren Vorurteile von Selpercatinib entsprechend der immer noch gültigen Arzneimittelnutzenverordnung vorzulegen. Es handelt sich um eine internationale, qualitativ hochwertig durchgeführte, randomisierte klinische Studie, für die wir bei der Entwicklung des Protokolls beim G-BA waren und sie entsprechend durchgeführt haben. Wir konnten einen überragenden Vorteil beim medianen Überleben mit einer Hazard Ratio von 0,275 zeigen, etwas, was es in der Onkologie in den letzten zehn Jahren im AMNOG-Verfahren nach meiner Recherche nur ein einziges weiteres Mal gegeben hat. Das Risiko unter Selpercatinib mit einem medullären Schilddrüsenkarzinom zu versterben, ist um 72 Prozent reduziert. Dieser Vorteil geht einher mit lang andauerndem, progressionsfreiem Überleben, sehr hohen Tumoransprechraten sowie zahlreichen signifikanten Effekten auf belastende schwerwiegende Symptome wie zum Beispiel Diarrhoe, Appetitlosigkeit, Schlaflosigkeit, Übelkeit, Erbrechen, Schmerz und Fatigue. Die verringerte Symptomlast unter Selpercatinib geht mit einer Stabilisierung bzw. sogar Verbesserung der gesundheitsbezogenen Lebensqualität einher. Das Sicherheitsprofil von Selpercatinib ist günstig und mit unzähligen Parametern dem von Cabozantinib und Vandetanib weit überlegen. Dies zeigt sich bei Hypertonie, Blutungen, Nierenversagen, Hand-Fuß-Syndrom, Erkrankung des Gastrointestinaltraktes, Stoffwechselund Ernährungsstörungen und Erkrankungen des Nervensystems, um nur die besonders bedeutsamen zu nennen. Auch treten deutlich weniger Therapieabbrüche auf. Das heißt, Selpercatinib ist den Multikinase-Inhibitoren in multiplen hochrelevanten Endpunkten weit überlegen. Daher ist es nicht überraschend, dass Selpercatinib die Leitsubstanz in allen Leitlinien bei der Behandlung des RET-mutierten medullären Schilddrüsenkarzinoms ist. Aufgrund des Wirkmechanismus ist darüber hinaus davon auszugehen, dass sich ähnliche Effekte in allen anderen Tumorentitäten der RET-Alteration wiederfinden. Wir sehen für Selpercatinib daher aufgrund der bemerkenswerten und dramatischen Effekte beim Gesamtüberleben, bei der Mortalität und Sicherheit, der verbesserten Lebensqualität, der guten Verträglichkeit und dem Alleinstellungsmerkmal bezogen auf die Zulassung einen erheblichen Zusatznutzen als gerechtfertigt an. – Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit.

Herzlichen Dank, Frau Professor Kretschmer. – Meine Frage geht an die Fachgesellschaften. Wir haben hier eine sehr positive Bewertung, in der das IQWiG für nahezu alle Endpunkte bzw. für alle Endpunktkategorien Vorteile sieht und daraus einen erheblichen Zusatznutzen ableitet. Uns ist aufgefallen, dass Sie in Ihrer schriftlichen Stellungnahme zwar auf der einen Seite sagen, dass Selpercatinib in allen Endpunkten eine Überlegenheit in der vorliegenden Studie zeigt, aber mit Bezug auf das Gesamtüberleben merken Sie an, dass hier eine Nachbeobachtungszeit von mindestens drei Jahren vorliegen sollte. Das ist der einzige Punkt, an dem ich fragen möchte: Wie bewerten Sie diesbezüglich die Aussagekraft der vorliegenden Ergebnisse zum Gesamtüberleben? Wie schätzen Sie bezogen auf dieses Gesamtüberleben das Ausmaß der erzielten Verbesserungen ein? Das interessiert mich. Herr Professor Wörmann, Sie haben sich als Erster gemeldet.

Ich kann es zunächst zusammenfassen, weil wir das koordiniert haben, und die anderen kommen genauso zu Wort. Der erste wichtiger Punkt in dieser Anhörung ist: Randomisierte Studien sind möglich, auch in seltenen Tumorentitäten, wenn man sich so hineinhängt. Das ist höchstes Lob an den pharmazeutischen Unternehmer. Ob man das deshalb auf alle RET-positiven Erkrankungen übertragen darf, ich verstehe die Gedanken dahinter, aber da würden wir etwas kritisch sein. Es ist ganz wichtig beim Overall Survival, wenn ich es richtig gelesen habe: 26 von 300 Patienten sind verstorben. Das sind 26, immerhin 10 Prozent. Wir vergleichen 10 Patienten gegen 26 Patienten. Deshalb waren wir etwas leise, was das Overall Survival angeht, nicht um das infrage zu stellen. Dieses Overall Survival ist hochwichtig, weil es zeigt, dass die frühe Therapie mit dem wirksameren Medikament wichtig ist, weil viele hinterher geswitcht haben. Man kann das nicht kompensieren. Trotzdem ist rein methodisch für uns die Zahl der Ereignisse zu gering, um zu sagen, das ist jetzt schon in Stein gemeißelt.

Danke schön, Herr Professor Wörmann. – Herr Professor Fassnacht, Sie haben sich auch gemeldet.

Ich möchte das zumindest unterstützen. Das, was wir im klinischen Alltag mit diesem Medikament sehen, ist spektakulär. Das muss man sagen. Ein Medikament, das für diese Effektivität so wenige Nebenwirkungen hat, ist durchaus sehr bemerkenswert. Der Erfolg der Substanz und dementsprechend die niedrige Sterberate an der Erkrankung ist ein methodisches Problem, aber an der Wirksamkeit der Substanz und an der, wie ich meine, spektakulären Wirksamkeit besteht kein Zweifel. Ich war vor vielen Jahren bei den Konkurrenzprodukten schon hier. Die waren ein großer Fortschritt zu dem, was wir zum damaligen Zeitpunkt hatten, also Cabozantinib und Vandetanib. Im Vergleich zu dem ist das jetzt eine ganz andere Dimension, die wir erreichen. Deshalb freue ich mich, dass das IQWiG und alle anderen das auch so sehen. Das wollte ich noch einmal klar zu Protokoll geben. Ich denke, aus ärztlicher Sicht stellt das vor allem für unsere Patienten einen Riesenfortschritt dar.

Herzlichen Dank, Herr Professor Fassnacht. – Frau Dierks, bitte.

Ich möchte das auch sehr stark unterstützen. Es ist so, dass es für uns in der Hinsicht ein Game changer ist, als dass wir Vandetanib und Cabozantinib, auch wenn sie bei diesen Patienten effektiv sind, sehr zögerlich eingesetzt haben, weil diese bei den Patienten doch immer erhebliche Nebenwirkungen hatten und wir dadurch diese Therapien extrem hinausgeschoben haben. Das ist mit dieser sehr effektiven Therapie, die für die Patienten deutlich besser verträglich ist, ein erheblicher Vorteil, wenn man sie von der einen auf die andere Therapie switcht. Das ist teilweise wie Tag und Nacht. Man muss es sehr unterstützen. Aus Patienten- und Ärztesicht ist es wirklich eine Therapie, die man nur unterstützen kann, die sehr wichtig wird und die zukünftig im Rahmen des neoadjuvanten Einsatzes auch vor OP wichtig sein könnte.

Herzlichen Dank, Frau Professor Dierks. – Frau Wernecke vom GKV-SV, bitte.

Ich habe eine Rückfrage konkret dazu. Wir haben die wenigen Todesfälle gesehen, die Kaplan-Meier-Kurven verlaufen sehr flach. Können Sie noch konkreter werden, wie hier der natürliche Krankheitsverlauf ist? Schreitet die Erkrankung sonst schneller voran? Sehen Sie einen Unterschied bei den Jugendlichen? Wir haben die Patienten ab zwölf Jahren im Anwendungsgebiet. Gibt es einen Unterschied zu den Erwachsenen? Das interessiert uns.

Danke schön. – Wer kann dazu etwas sagen? – Herr Fassnacht, bitte.

Der natürliche Verlauf der Erkrankung ist bei vielen Patienten besser als bei manch anderen fortgeschrittenen Tumorerkrankungen. Aber wir haben hier die Situation, dass viele Patienten in diesen Studien, oder die wir behandeln, zum Teil das Medikament später bekommen haben. Das hat wiederum mit höchster Wahrscheinlichkeit Einfluss auf den Erkrankungsverlauf. Insofern muss man sagen, wie auch Frau Dierks sagte, der Patient merkt körperlich innerhalb weniger Tage zum Teil einen Benefit der Substanz. Das hält bei vielen Patienten, seitdem wir sie gegeben haben. Wir haben viele Patienten, die sind in dieser Studie oder schon in der Vorgängerstudie behandelt, die jetzt noch unter Therapie sind. Das ist zum Teil eine langanhaltende Therapie, die auch langanhaltend gut vertragen wird. Dementsprechend hat man den Erfolg dann nochmals, wenn man vorher in dem Kontrollarm war und dann switcht. Das ist der Erfolg der Substanz, die jetzt methodisch ein Problem darstellt.

Danke schön. – Frau Professor Dierks, bitte.

Ich kann etwas zu den Zwölfjährigen sagen. Das sind fast immer Patienten, die ein MEN-Syndrom haben. Das sind quasi nie welche, die eine sporadische Erkrankung haben. Es gibt verschiedene RET-Mutationen, die teilweise auslösend sind. Es ist so, dass wir bei den Jugendlichen – wir behandeln die teilweise zusammen mit den Kinderärzten – teilweise sehr schnelle und dramatische Verläufe mit Frühknochenmetastasen usw. haben, sodass man das da auf jeden Fall befürworten will. Diese jungen Patienten, diese familiären MEN, werden dadurch geheilt, dass sie frühzeitig die Schilddrüse entfernt bekommen, damit das medulläre Schilddrüsenkarzinom nicht auftritt. Aber wir sehen Familien, in denen das relativ spät entdeckt wird, dass das in der Familie weiter vererbt wird. Dann kommen diese Jugendlichen und Kinder eigentlich ein wenig zu spät, sodass man die Schilddrüse nicht mehr rechtzeitig entfernen kann. Dann ist es so, dass die häufig relativ schnell diese Metastasierung erleben und das relativ aggressive Verläufe sind. Für die ist es so, dass diese Therapie eine sehr gute Option darstellt. Man muss sagen, dass sie oft nicht nur am medullären Schilddrüsenkarzinom leiden. Sie haben oft auch Phäochromozytome und anderes. Man weiß noch nicht genau, wie der RET-Inhibitor das Auftreten verhindert. Aber man kann theoretisch ableiten, dass auch solche Krankheiten dadurch reduziert oder vermindert werden. Dazu gibt es noch keine größeren Studien. Auf jeden Fall ist es wichtig, dass die Kinder oder Jugendlichen einbezogen werden.

Danke schön, Frau Professor Dierks. – Frau Wernecke, haben Sie eine Nachfrage?

Das ist soweit erst einmal zum Krankheitsverlauf klargeworden. Wenn Sie erlauben, möchte ich gerne den pharmazeutischen Unternehmer zum Einschluss von Jugendlichen in die Studie rückfragen. Das würde jetzt dazu passen.