Oral hearing: Datopotamab deruxtecan (Mammakarzinom, HR+, HER2-, nach min. 1 Vortherapie)

Meine sehr verehrten Damen und Herren! Herzlich willkommen im Unterausschuss Arzneimittel des Gemeinsamen Bundesausschusses! Zunächst Entschuldigung für die Verspätung, die vorherige Anhörung hat etwas länger gedauert. Es ist wieder Anhörungsmontag, und wir beschäftigen uns jetzt mit Datopotamab deruxtecan zur Behandlung des vorbehandelten, metastasierten HR-positiven, HER2negativen bzw. HER2-low Mammakarzinoms. Wir haben es mit einer Markteinführung zu tun. Basis der heutigen Anhörung ist die Dossierbewertung des IQWiG vom 27. August dieses Jahrs, zu der Stellung genommen haben: zum einen der pharmazeutische Unternehmer Daiichi Sankyo Deutschland, als weitere pharmazeutische Unternehmer AstraZeneca, Gilead Sciences, MSD Sharp & Dohme und Roche Pharma, die Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie, die Deutsche Gesellschaft für Gynäkologie und Geburtshilfe in Zusammenarbeit mit der Arbeitsgemeinschaft für Gynäkologische Onkologie und der Deutschen Gesellschaft für Senologie sowie der Verband Forschender Arzneimittelhersteller. Ich muss zunächst die Anwesenheit feststellen, da wir heute wieder ein Wortprotokoll führen. Für den pharmazeutischen Unternehmer Daiichi Sankyo Deutschland müssten anwesend sein Herr Dr. Welz, Frau Dr. Meyer, Frau Stahl und Frau Dr. Michel, für die Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie Frau Professor Dr. Lüftner und Herr Professor Dr. Wörmann, für die Deutsche Gesellschaft für Gynäkologie und Geburtshilfe Herr Professor Dr. Schmidt, für die Deutsche Gesellschaft für Senologie Herr Professor Dr. Hartkopf, für MSD Sharp & Dohme Frau Dr. Gerstner und Frau Gau, für Roche Pharma Herr Eggebrecht und Herr Dr. Schwaderer, für Gilead Sciences Herr Hack und Frau Preitnacher, für AstraZeneca Herr Schulze und Herr Couybes-Tilz sowie für den vfa Herr Dr. Rasch. Ist noch jemand in der Leitung, der nicht aufgerufen wurde? – Das ist erkennbar nicht der Fall. Ich gebe zunächst dem pU die Möglichkeit, einzuführen. Danach treten wir in die Frage-und-Antwort-Runde ein. Wer macht das für den pU?

Das mache ich, Anne Meyer.

Frau Dr. Meyer, Sie haben das Wort. Bitte schön.

Vielen Dank, Herr Professor Hecken. – Guten Tag von unserer Seite in die Runde! Vielen Dank für die einleitenden Worte und die Gelegenheit zur Einführung. Ich möchte zu Beginn gerne unser Team vorstellen: Wir sind heute vertreten mit Frau Dr. Michel aus der Medizin und Herrn Dr. Welz aus der Statistik. Frau Stahl, die das Dossier verantwortet, und ich repräsentieren den Bereich HTA. Heute sprechen wir über unser Antikörper-Wirkstoff-Konjugat Datopotamab deruxtecan, kurz Dato-DXd, zur Behandlung des Mammakarzinoms, konkret zur Behandlung von Patienten mit inoperablem oder metastasiertem Hormonrezeptor-positiven, HER2negativem Brustkrebs, die bereits eine endokrine Therapie und mindestens eine Chemotherapielinie im fortgeschrittenen Stadium erhalten haben. Wir möchten diese Gelegenheit gerne nutzen, um noch einmal das Ausmaß des Zusatznutzens von Dato-DXd zu betonen, das aus unserer Sicht in der Teilpopulation A des Anwendungsgebiets beträchtlich ist. Die vom IQWiG in seiner Nutzenbewertung genannten Unsicherheiten haben wir mit unserer Stellungnahme vollständig durch ergänzende Analysen und inhaltliche Einordnung aufgegriffen und ausgeräumt, sodass wir insgesamt von einer hohen Aussagesicherheit ausgehen können. Lassen Sie mich aber zunächst das Anwendungsgebiet noch einmal einordnen: Der G-BA hat basierend auf der zweckmäßigen Vergleichstherapie das Anwendungsgebiet nach Therapielinie und HER2-Status in drei Teilpopulationen aufgeteilt. Im Dossier haben wir Daten für die Teilpopulation A eingereicht. Diese umfasst Patientinnen mit inoperablem oder metastasiertem Hormonrezeptor-positivem HER2-0, also IHC 0 Brustkrebs, die bereits eine endokrine Therapie und genau eine Chemotherapielinie im fortgeschrittenen Stadium erhalten haben. Diese Patienten sind mehrfach vorbehandelt und befinden sich in einer palliativen Behandlungssituation, in der eine Heilung nicht mehr möglich ist. Gleichzeitig sind die Therapieoptionen speziell in diesem HER2-0-Therapiesetting besonders limitiert, da HER2-gerichtete Therapien für diese Patientinnen nicht infrage kommen. Auch der G-BA benennt als zVT für diese Teilpopulation lediglich unspezifische Chemotherapien, die mit belastenden Nebenwirkungen einhergehen, die von den Patientinnen im vorliegenden Anwendungsgebiet nur noch schwer oder nicht mehr toleriert werden können und wollen. Vor diesem Hintergrund besteht ein dringender Bedarf an wirksamen und gleichzeitig gut verträglichen Therapieoptionen für diese stark vorbehandelten Patientinnen mit HER2-negativem Brustkrebs. Genau diese therapeutische Lücke schließt Dato-DXd. Damit möchte ich zu den Ergebnissen kommen. Mit dem Dossier haben wir für die Teilpopulation A Daten der randomisierten kontrollierten TROPION-Breast01-Studie eingereicht. Diese Daten zeigen mit hoher Aussagesicherheit und unter Verwendung adäquater statistischer Methoden positive Effekte zu Wirksamkeit, Lebensqualität und Verträglichkeit von Dato-DXd gegenüber der zVT. Diese Vorteile sind im Einzelnen beträchtliche Vorteile in der Endpunktkategorie Morbidität mit einer deutlichen und statistisch signifikanten Verbesserung des progressionsfreien Überlebens sowie einer verlängerten Zeit bis zur ersten Folgetherapie, außerdem eine signifikante Reduktion belastender Krankheitssymptome wie Schmerz, Armsymptome und anderen körperlichen Beeinträchtigungen, wie Fatigue, Appetitverlust und Diarrhö. Wir sehen außerdem Vorteile in der Endpunktkategorie Lebensqualität durch eine signifikant längere Aufrechterhaltung der Lebensqualität, insbesondere bezüglich der sozialen Funktion. Weiterhin sehen wir erhebliche Vorteile in der Endpunktkategorie Sicherheit durch eine signifikant niedrigere Gesamtrate schwerer unerwünschter Ereignisse sowie die Vermeidung schwerer Neutropenien. Insbesondere diesen letzten Vorteil möchte ich an dieser Stelle betonen. Die Hazard Ratio, also das geeignete Effektmaß bei Behandlungsarmen mit unterschiedlicher Beobachtungsdauer, beträgt 0,35 mit einem oberen Konfidenzintervall von 0,64. Damit ist für die Gesamtrate der schweren unerwünschten Ereignisse ein statistisch signifikanter und klinisch relevanter Zusatznutzen abzuleiten, der von seinem Ausmaß erheblich ist. Auch bei spezifischen schweren unerwünschten Ereignissen wie der Vermeidung schwerer Neutropenien zeigen sich Vorteile von erheblichem Ausmaß. Bei den nicht schweren unerwünschten Ereignissen zeigen sich sowohl Effekte zugunsten als auch zu Ungunsten von Dato-DXd. Diese positiven und negativen Effekte der jeglichen UE sind balanciert, sodass sie keine relevante Basis für die Ableitung eines Zusatznutzens bilden. Es ist zudem zu betonen, dass die nicht schweren Nebenwirkungen gut behandelbar sind. Abschließend möchte ich zusammenfassen: In der Gesamtschau liegen für die Teilpopulation A durchweg positive Effekte von Dato-DXd im Vergleich zur zVT in der Kategorie Morbidität und der gesundheitsbezogenen Lebensqualität sowie ein erheblicher Vorteil bei der Reduktion schwerer unerwünschter Ereignisse vor, sodass aus unserer Sicht eine Quantifizierung des Zusatznutzens erfolgen muss und ein Hinweis auf einen beträchtlichen Zusatznutzen für Dato-DXd gegenüber der zVT abzuleiten ist. – Wir freuen uns auf die Diskussion im Rahmen dieser Anhörung. Vielen Dank.

Herzlichen Dank, Frau Dr. Meyer, für diese Einführung. – Ich kann lückenlos mit meiner ersten Frage an die Kliniker anschließen. Sie haben am Schluss die wichtigen Unterschiede, was schwere unerwünschte Ereignisse etc. pp. angeht, angesprochen. In der Stellungnahme der Kliniker wird ausgeführt, dass unter anderem das gut handhabbare Nebenwirkungsprofil von Datopotamab deruxtecan für eine effektive Therapieoption spricht. Für mich ist wichtig, ob Sie die Unterschiede in den auftretenden Nebenwirkungen im Vergleich zu den Chemotherapien als den entscheidenden Vorteil ansehen würden oder ob Sie auch andere Endpunkte sehen. Von Frau Dr. Meyer wurde PFS angesprochen. Daran mache ich ein Fragezeichen. Dann hat sie über Symptomatik und über einzelne Subdomänen gesprochen, die in der Lebensqualität angesprochen und adressiert werden. Was wäre für Sie der Schwerpunkt, oder muss man beide Bereiche gleichermaßen betrachten? – Herr Professor Schmidt, Sie haben sich als erster gemeldet und dann Herr Wörmann. Herr Professor Schmidt, bitte.

Das ist eine wesentliche Frage. Die Therapie wird zum Nutzen der Patientin potenziell immer komplexer. Ich persönlich halte dieses vergleichsweise gut tolerierbare Nebenwirkungsprofil für ein wesentliches Pro-Argument. Natürlich halten wir von der Kommission letzten Endes den Vorteil beim PFS für absolut relevant, wohl wissend, dass das PFS aus den in extenso diskutierten Gründen beim G-BA eher kritisch gesehen wird. Letzten Endes sind das beides Pro-Argumente für uns, weshalb wir gesagt haben, wir sehen einen gewissen Zusatznutzen durch dieses Medikament. Wie wir geschrieben haben, erweitert es letzten Endes bei einer chronischen Erkrankung das therapeutische Armamentarium, das wir Patienten anbieten können. Wir bieten den vorbehandelten Patienten lieber eine verhältnismäßig gut verträgliche Therapie als eine mit sehr starken und sehr deutlichen Nebenwirkungen an. – Vielen Dank.

Herzlichen Dank, Herr Professor Schmidt. – Herr Professor Wörmann und Herr Prof Hartkopf, bitte.

Für uns ist das ein Lehrbuchbeispiel für das, was wir vor Jahren gefordert haben, um PFS akzeptabel zu machen. Wir haben immer gesagt, es reicht uns nicht, wenn ein Präparat da ist. Wenn es nur wenige Nebenwirkungen macht, muss man das kritisch sehen. Es muss klar sein, dass es einen Gewinn für die Patientinnen gibt. Das ist für uns ein Paradebeispiel. PFS, Hazard Ratio 0,63, das ist relevant, das ist überzeugend. Das Plus ist, dass weniger Nebenwirkungen auftauchen. Deshalb ist das für uns ein wichtiger Punkt. Wir haben trotzdem kritisch angemerkt, es ist im Dossier etwas problematisch, dass die Folgetherapien nicht aufgeschlüsselt sind. Es wäre sehr hilfreich gewesen, wenn wir wüssten, welche Patientinnen was bekommen haben, um zu erklären, warum sich der Overall-Survival-Vorteil nicht richtig manifestiert. Das hängt möglicherweise davon ab, ob ähnliche Substanzen wie jetzt mit Datopotamab deruxtecan auch in der Folgetherapie eingesetzt worden wären. Insofern haben wir geschrieben, dass das Dossier vielleicht ein wenig unvollständig ist. Das ändert aber nichts an unserem primären Diktum. Das ist ein PFS-Plus-Medikament.

Danke schön, Herr Wörmann. – Herr Hartkopf, bitte.

Das geht in die gleiche Richtung. Wenn wir wissen, und das nicht ganz so sehen, dass das progressionsfreie Überleben kein bewertungsrelevanter Endpunkt ist, ist gerade dieses Zusammenspiel aus weniger Nebenwirkungen und PFS das, was hier doch berücksichtigt werden muss. Einerseits haben wir trotz längerer Therapiedauer eine geringere Wahrscheinlichkeit von Nebenwirkungen. Das ist das eine. Das andere ist: Wir haben nicht, obwohl die Rate an Nebenwirkungen trotz der längeren Zeit länger ist, die Patientin zusätzlich länger unter dieser Therapie. Das heißt, unabhängig davon, was im Nachgang und in den Folgetherapien kommt – da stimme ich zu, das wäre auch relevant gewesen –, zeigt die Studie bereits mit den Daten, die vorhanden sind, dass wir länger eine Therapie mit weniger Nebenwirkungen geben können.

Danke schön, Herr Professor Hartkopf. – Frau Müller von der Kassenärztlichen Bundesvereinigung, bitte.

Ich habe zwei Fragen. Ich ziehe das vor, was gerade diskutiert wurde. Zu den Folgetherapien wurden Daten in der Stellungnahme nachgereicht, nur zur Information, dass Sie das wissen. Meine Frage ist: Welche Therapieoptionen würden Sie ab der Third Line, HER2-0, noch sehen? Ist da eine relevante Wirksamkeit zu erwarten? Jetzt hat Herr Wörmann relativ klar gesagt, dass ihn interessieren würde, ob die möglicherweise im Komparatorarm Datopotamab deruxtecan erhalten haben. So habe ich Sie doch verstanden.

Herr Wörmann, bitte.

Ja, es geht insgesamt darum, ob Topoisomerasehemmer hier eingesetzt worden sind, weil es um diese Substanzklasse geht, oder ob Präparate oder etwas anderes Experimentelles in der Vergleichstherapie eingesetzt wurden. Ich denke, es gehört heute dazu, dass so etwas klargemacht wird. Wir sehen deutlich, dass es in den Armen Unterschiede gibt. Möglicherweise ist genau alles das eingesetzt worden, was im Kontrollarm sonst gegeben wäre. Aber wir kennen die zusätzliche Stellungnahme des Unternehmers nicht. Deshalb ist meine Frage vielleicht im Leeren, weil sie schon beantwortet ist. Aber im Dossier haben wir es nicht gefunden.

Danke schön. – Frau Müller.

Vielleicht kann der pU – ich weiß nicht, ob Sie das griffbereit haben – ein, zwei Worte dazu sagen, dass die Fachgesellschaften grob im Bilde sind. Dann hätte ich noch eine zweite Frage an den pharmazeutischen Unternehmer.

pU, können Sie kurz im Zeitraffer etwas dazu sagen?

Ja, vielleicht darf ich etwas dazu sagen. Es ist so, dass die Folgetherapien in den beiden Behandlungsarmen gebalanced sind, außer den ADC-Folgetherapien. Da gibt es eine vermehrte Exposition vor allen Dingen mit dem T-DXd, aber auch Sacituzumab govitecan im ICC-Arm. Ein solcher Einsatz wirkt, um das einzuordnen, wenn überhaupt eher OS-begünstigend für den ICC-Arm und kann einen tatsächlichen Vorteil von Dato-DXd maskieren, abschwächen. Vor diesem Hintergrund werten wir – wir haben über OS gesprochen – das nicht als Nachteil für das Dato-DXd. Vielmehr ist es möglich, dass eine potenzielle Unterschätzung des Effekts zugunsten Dato-DXd denkbar ist.

Danke. – Frau Müller.

Trastuzumab deruxtecan, habe ich das richtig verstanden, wurde im Kontrollarm stärker eingesetzt? Oder habe ich das falsch verstanden?