Oral hearing: Asciminib (Neubewertung Orphan > 30 Mio: Chronische myeloische Leukämie, Ph+, nach ≥ 2 Vortherapien)

Meine sehr verehrten Damen und Herren! Herzlich willkommen im Unterausschuss Arzneimittel des Gemeinsamen Bundesausschusses! Wir fahren mit den Anhörungen fort und beschäftigen uns jetzt mit Asciminib zur Behandlung der chronischen myeloischen Leukämie als verkürztes Indikationsgebiet. Wir haben hier eine Bewertung nach Überschreitung der 30 Millionen-Euro-Grenze, insofern eine Vollbewertung nach vorangegangener Orphan-Bewertung. Basis der heutigen Anhörung ist die Dossierbewertung des IQWiG vom 28. August dieses Jahres, zu der Stellung genommen haben: zum einen der pharmazeutische Unternehmer Novartis Pharma GmbH, die Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie zusammen mit der Deutschen CML Allianz und der Verband Forschender Arzneimittelhersteller. Entsprechend überschaubar ist die Anzahl der heute an der Anhörung teilnehmenden Personen. Ich muss zunächst die Anwesenheit feststellen, da wir wieder ein Wortprotokoll führen. Für den pharmazeutischen Unternehmer Novartis Pharma müssten anwesend sein Herr Dr. Wasmuth, Frau Dr. Schmidt, Herr Klein-Hessling und Frau Dr. Docter, für die Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie Herr Professor Dr. Wörmann und Herr Professor Dr. Hochhaus, für die Deutsche CML Allianz Frau Professor Dr. Saußele und Herr Professor Dr. La Rosée sowie für den vfa Herr Dr. Rasch. Ist noch jemand in der Leitung, der nicht aufgerufen wurde? – Das ist erkennbar nicht der Fall. Ich gebe zunächst dem pU die Möglichkeit, einzuführen. Danach treten wir in die Frage-und-Antwort-Runde ein. Wer macht das für den pU? Ich vermute, das machen Sie wieder, Herr Dr. Wasmuth?

Sie vermuten richtig, Herr Hecken. Das mache ich gerne.

Bitte schön, Herr Wasmuth.

Vielen herzlichen Dank für die Einladung zur heutigen Anhörung zu Asciminib. Sie haben gerade die Anwesenheit festgestellt. Lassen Sie mich kurz erwähnen, neben mir steht Frau Doctor, sie ist für das Dossier verantwortlich, daneben Frau Schmidt aus der Medizin und Herr Klein-Hessling, unser Statistiker. Worum geht es heute? Heute geht es um Patienten mit CML in einer fortgeschrittenen Therapiesituation. Mit diesem Anwendungsgebiet verbindet uns als Novartis eine lange Geschichte; denn mit Imatinib haben wir die CML von einer potenziell tödlich verlaufenden Erkrankung in eine chronische Erkrankung verwandelt. Die Patienten haben eine normale Lebenserwartung. 2007 haben wir mit Nilotinib das Therapieangebot für diese Patienten erweitert. Jetzt sind wir mit Asciminib erneut Pionier mit einem neuen Wirkmechanismus. Obwohl wir in einer Orphan-Drug-Situation sind, haben wir eine RCT im Vergleich mit Bosutinib durchgeführt. In der Erstbewertung, der Orphan-Bewertung, haben wir auf der Basis der ASCEMBL-Studie einen geringen Zusatznutzen gegenüber Bosutinib erhalten. Derweil hat sich Asciminib im Verordnungs- und Versorgungsalltag etabliert. Es wurde in die Leitlinien aufgenommen und ist eine relevante Therapieoption für CML-Patienten in der Drittlinie. Ich möchte heute drei Aspekte ansprechen, zunächst: Woran scheitern die herkömmlichen TKI in der CML-Therapie? Wie wirkt Asciminib in besonderer Weise über die herkömmlichen TKI hinaus? Zum Zweiten: Welche Ergebnisse erzielt Asciminib im Vergleich zu den herkömmlichen TKI? Drittens: Worin sehen wir den Zusatznutzen? Zunächst zum ersten Punkt: Woran scheitern die herkömmlichen TKI bei der CML-Therapie? Wie wirkt hier Asciminib in besonderer Weise? Das Ziel der bisherigen CML-Therapien war die krankhafte Tyrosinkinase, die die Grundlage der Erkrankung bildet. Dabei wirken diese TKI kompetitiv an der ATP-Bindestelle. Diese kommt auf vielen Kinasen vor und auch an vielen Stellen im Körper. Dies führt zu unspezifischen Nebenwirkungen. Jede bisherige TKI folgt dem gleichen Wirkprinzip, setzt also am gleichen Ort an. Das ist auch der Grund, weshalb die Ansprechrate bei jeder weiteren Therapielinie sinkt und sich die Prognose verschlechtert. Diese Abwärtsspirale kann nur ein Präparat mit einem anderen Wirkmechanismus durchbrechen. Hier setzt Asciminib an, es wirkt anders. Es bindet an einer Stelle, die bei keiner anderen Kinase vorkommt. Die Wirkung ist damit zielgenauer. Die bessere Wirksamkeit und die geringeren Nebenwirkungen zeigen sich auch in den Studien. Welche Ergebnisse zeigen sich in den Studien im Vergleich zu herkömmlichen TKI? Ganz konkret: Unter Asciminib gab es mehr als doppelt so viele Patienten mit gutem molekularen Ansprechen, abgekürzt MMR. Dieser Unterschied war statistisch signifikant. Was bedeutet dieses Erreichen des guten molekularen Ansprechens? Die Leukämiezellen konnten auf weniger als 0,1 Prozent reduziert werden. Die Krankheit kann damit als gestoppt betrachtet werden. Wir konnten dies auch schon bis Woche 96 nachweisen. Darüber hinaus haben sich statistisch signifikante Vorteile gezeigt, die für die Patienten direkt spürbar sind, nämlich bei der Symptomatik, der Lebensqualität und den Nebenwirkungen. Die Symptomatik wurde mit dem MDASI-CML gemessen. Hier zeigen sich statistisch signifikante Vorteile für mehrere Items und für die Gesamtscores Symptom und Beeinträchtigung. Es gab auch Vorteile, die für die Lebensqualität signifikant waren, und insbesondere statistisch signifikante Vorteile bei schweren und schwerwiegenden UE und bei den Therapieabbrüchen. Das betrifft konkret Erkrankungen des Gastrointestinaltraktes, der Atemwege, des Brustraums und der Haut. Zum letzten Punkt: Woran sehen wir den Zusatznutzen von Asciminib? Ich habe erwähnt, wir waren ursprünglich im Orphan-Verfahren, und hier wurde auf Basis der ASCEMBL-Studie, über die wir heute auch reden werden, ein geringer Zusatznutzen von Asciminib im Vergleich zu Bosutinib festgestellt. Dies beruht insbesondere auf den Vorteilen bei den Nebenwirkungen. Für die heutige Fragestellung, Herr Professor Hecken, Sie haben es erwähnt, nach Überschreitung der 30-Millionen-Euro-Grenze hat der G-BA als Vergleichstherapie eine individualisierte Therapie festgelegt. Hier sind Nilotinib, Dasatinib, Bosutinib und Ponatinib geeignete Komparatoren. Konkret ist die Therapieentscheidung dabei unter Berücksichtigung der Vortherapien, der Komorbiditäten und des Mutationsstatus zu treffen. Die heutige Frage ist: Kann der Zusatznutzen mit der ASCEMBL-Studie auch gegenüber dieser zVT nachgewiesen werden? Die ASCEMBL-Studie hat Asciminib mit Bosutinib verglichen. Das heißt, die Frage ist nun, war Bosutinib für alle Patienten in der Studie die geeignete Therapieoption? Wir haben uns dieser Frage auf zwei Wegen genähert: Zunächst haben wir die ASCEMBL-Studie in Gänze betrachtet und im Dossier gezeigt, dass für mindestens 87 Prozent der Patienten Bosutinib eine geeignete Therapie war. Wir haben in der Stellungnahme hierzu weitere Details dargestellt. Dies betrifft konkret die Mutationen, Komorbiditäten und die Risikofaktoren, die wir zugrunde gelegt haben, und wir haben den Bezug zu den jeweiligen Quellen der Aussage dargestellt, nämlich den Leitlinien und der Fachinformation. Wir haben uns noch auf einem zweiten Weg der Fragestellung gewidmet. Wir haben eine zusätzliche Teilpopulation der ASCEMBL-Studie ausgewertet und mit der Stellungnahme eingereicht. Diese Teilpopulation umfasst Patienten, für die Bosutinib die einzige geeignete Therapieoption war. Wie haben wir konkret die Patienten in der ASCEMBL-Studie für diese Teilpopulation ausgewertet? Zunächst waren es Patienten, die alle anderen TKI bereits erhalten haben oder eine Mutation aufweisen, die eindeutig gegen den noch fehlenden TKI spricht. Weiterhin haben wir Patienten ausgewertet, die formal für Ponatinib infrage kommen, aber Komorbiditäten oder Risikofaktoren aufweisen, die dagegen sprechen. Drittens haben wir Patienten ausgewertet, die wiederum formal für Ponatinib infrage kommen, die aber intolerant auf eine Vortherapie mit einem TKI der zweiten Generation waren. In solchen Fällen wird Ponatinib in der Leitlinie nur bei fehlenden Alternativen empfohlen. Auch diese Analyse zeigt trotz reduzierter statistischer Power signifikante patientenrelevante Vorteile und absolut gleichgerichtete Effekte zu den Ergebnissen in der Gesamtpopulation. Lassen Sie mich zusammenfassen: Asciminib ist in der Drittlinientherapie der CML, einer seltenen Erkrankung, zugelassen. In der ASCEMBL-Studie wurde Asciminib mit Bosutinib verglichen. Die Kernfrage heute: Ist die Studie zur Ableitung eines Zusatznutzens geeignet? Wir haben dazu die Gesamtstudie betrachtet und hierfür weitere Informationen nachgereicht, die zeigen, dass Bosutinib für die Patienten im Vergleichsarm eine geeignete Therapieoption war. Gleichzeitig haben wir eine Teilpopulation der ASCEMBL-Studie mit restriktiveren Kriterien vorgelegt, die ich gerade vorgestellt habe. Egal, wie man es betrachtet, egal, welche Population man betrachtet, wir sehen statistisch signifikante und patientenrelevante Vorteile. Insgesamt sehen wir daher einen Hinweis auf einen Zusatznutzen für erwachsene Patienten mit CML, die zuvor mit zwei oder mehr TKI behandelt wurden und für die Bosutinib eine individualisierte Therapieoption darstellt. – Vielen herzlichen Dank.

Herzlichen Dank, Herr Wasmuth. – Sie haben einen Teil der Frage schon vorweggenommen, die ich stellen wollte, nämlich nach welchen Kriterien Sie in der zweiten Teilpopulation die Patienten aus der Gesamtstudie extrahiert haben, für die ausschließlich Bosutinib als Therapieoption geeignet ist. Sie haben die drei Gruppen genannt. Vielleicht können Sie für die klinischen Stellungnehmer noch zwei, drei Takte zu den Ergebnissen und den Schlussfolgerungen sagen, die daraus abzuleiten sind, für dieses Extrakt der Gesamtpopulation, damit wir das alle gegenwärtig haben, wenn wir in die Diskussion kommen, unbeschadet des Umstandes, ob man sich die Gesamtstudie anschauen kann oder nur diese extrahierte zweite Teilpopulation. Das wäre vielleicht wichtig.

Sehr gerne. Das macht Frau Docter, und eventuell wird Herr Klein-Hessling ergänzen.

Bitte.

Vielen Dank für die Gelegenheit, Herr Professor Hecken. Wir haben diese Teilpopulation analysiert. Wir haben gerade im Eingangsstatement angesprochen, dass wir die mit sehr restriktiven Kriterien aufgegriffen und damit ungefähr die Hälfte der statistischen Power in der Studie verloren haben. Dennoch sehen wir patientenrelevante Vorteile. Mein Kollege aus der Statistik kann bei Bedarf noch Effekte nennen. Wir sehen die Vorteile weiterhin bei den Therapieabbrüchen aufgrund von adverse events. Wir sehen sie noch bei einigen schweren und schwerwiegenden UE und in den PRO-Bögen bei einigen Items. Wir sehen vor allem aber, dass die Effekte absolut gleichgerichtet zu den Effekten der Gesamtstudie sind. Damit sehen wir, dass es keinen großen Unterschied macht, ob Bosutinib die einzige oder eine geeignete Therapieoption ist, und gehen daher weiterhin vom Zusatznutzen aus.

Danke schön. Ich glaube, das reicht zum Einstieg. – Ich schaue in die Runde. Wer hat Fragen, Anmerkungen, sonstige Dinge? – Frau Pitura, KBV, bitte.

Meine Frage richtet sich an die Kliniker und betrifft die vorrangige Eignung von Bosutinib gegenüber Ponatinib bei TKI-vorbehandelten Patienten. Das IQWiG hat die Ergebnisse der Studie als nicht geeignet bewertet, weil nur Bosutinib eingesetzt wurde und die Patienten potenziell auch für Ponatinib infrage gekommen wären. Das IQWiG hat begründet, beide TKI werden in den geltenden Leitlinien nicht als gleichwertige Therapieoptionen beschrieben. Deshalb wollte ich fragen, ob Ponatinib zu bevorzugen ist bzw. welche patientenindividuellen Gründe vorliegen können, dass man das eine gegenüber dem anderen bevorzugt. Können Sie genau erläutern, wovon die Therapieentscheidung speziell bei diesem Kollektiv nach TKI-Vorbehandlung abhängt?

Herzlichen Dank, Frau Pitura. – Herr Professor Wörmann, Sie beginnen, bitte. Sie sind noch stumm, Herr Professor Wörmann. – Nein, wir können Sie nicht hören, Herr Wörmann.

Darf ich beginnen?

Ja, bitte, Herr Professor Hochhaus.

Ich kann überbrücken, bis Herr Wörmann sprechen kann. – Bosutinib entspricht dem deutschen Versorgungsalltag in der Drittlinie. Das hat sich deutlich gezeigt. Es wurde nach Nilotinib und Dasatinib zugelassen, deshalb etwas hinterherhinkend, weniger in der Erstlinie und Zweitlinie eingesetzt. Deshalb ist es ein klassisches Medikament für die Drittlinie. Da wird es auch sehr breit eingesetzt. Deshalb haben wir aus klinischer Sicht dem Studiendesign 100 Prozent zugestimmt. Für alle Patienten, alle, ich sage betont: alle, die hier behandelt wurden, war Bosutinib eine geeignete Therapieoption. Sonst hätten wir sie nicht in die Studie einschließen können. Patienten haben in der Drittlinie ein großes Problem. Sie wollen dauerhaft mit einem TKI behandelt werden. In der Drittlinie ist die therapiefreie Remission deutlich seltener als in der Erstlinie. Insofern brauchen wir eine Therapie, die auf lange Sicht nebenwirkungsarm ist. Wir haben schon in der Phase-I-Studie gezeigt, dass die Therapie mit Asciminib in der Dritt- oder späteren Linie deutlich länger ohne Nebenwirkungen verabreicht werden kann als die Vortherapie. Insofern ist Asciminib eine geeignete Therapie, auf lange Sicht die Patienten hier über Jahre zu behandeln. Das trifft auf Ponatinib in keiner Weise zu, weil Ponatinib erstens in 20 Prozent der Fälle kardiovaskuläre schwere Begleiterkrankungen oder Nebenwirkungen hervorruft und zweitens die Dosierung von Ponatinib nach den aktuellen Empfehlungen sehr unscharf ist. Das heißt, es wird mit 45 Milligramm begonnen und nach einem Ansprechen reduziert. Das wissen wir aus der von Takeda und Incyte durchgeführten OPTIC-Studie. Aber wir wissen es erst jetzt. Zum Zeitpunkt des Studiendesigns hat man die finale Dosis von Ponatinib noch nicht gekannt. Deshalb ist es keine geeignete Vergleichstherapie für den Großteil der Patienten. Ich gebe zu, dass es für eine Subgruppe sicher eine Vergleichstherapie gewesen wäre, aber Bosutinib ist hier ebenbürtig und insofern klar zu unterstützen, dass Bosutinib hier eingesetzt wurde. Ich möchte zuletzt noch anfügen, dass den Patienten, wenn sie auf lange Sicht mit TKI behandelt werden können, eine allogene Stammzelltransplantation erspart bleibt. Das ist die Alternative, wenn nach der Drittlinie nicht angesprochen wird. Das geht auch aus unseren Onkopedia-Leitlinien hervor. Hier wäre die allogene Stammzelltransplantation die Alternative mit der entsprechenden Morbidität und Mortalität, die bekannt ist. Insofern ist Asciminib mit dem neuen Wirkmechanismus, mit der guten Verträglichkeit und langfristigen Effektivität hier das Mittel der Wahl, wie es die ASCEMBL-Studie gezeigt hat.

Herzlichen Dank, Herr Professor Hochhaus. – Frau Professor Saußele, habe ich richtig gesehen, dass Sie sich auch gemeldet haben? Sonst kämen Herr Wörmann und Herr La Rosée. – Frau Professor Saußele, bitte.

Ich habe mich gemeldet, aber Herr Hochhaus hat alles gesagt. Ich kann nur unterstreichen, dass Ponatinib in der Situation für viele Patienten aufgrund der kardiovaskulären Nebenwirkungen ungeeignet ist. Wir haben in den Guidelines formuliert, dass äußerste Vorsicht geboten ist, wenn kardiovaskuläre Erkrankungen als Begleiterkrankungen vorhanden sind. Damals, als die Studie auflegt wurde, gab es die OPTIC-Studie mit der Möglichkeit der Dosisreduktion noch nicht in der Form. Wir sind sehr zurückhaltend bei Patienten. Wenn man in die Population schaut, haben Patienten in dem Alter in der Drittlinie zu über 50, 60 Prozent kardiovaskuläre Begleiterkrankungen, die ein Abhalten von Ponatinib als primäre Therapie oder sehr vorsichtig das Handling hier mit Ponatinib ergeben.

Herzlichen Dank, Frau Professor Saußele. – Jetzt Her Professor Wörmann und Herr Professor La Rosée. – Herr Wörmann, Sie sind immer noch stumm. Herr Professor La Rosée, bitte.

Ich habe den Daten von Herrn Hochhaus und Frau Saußele nicht viel hinzuzufügen, außer letztlich meine klinische Erfahrung, dass ich relativ viele Patienten sehe, bei denen ich weiß und erlebt habe, dass das kardiovaskuläre Risikomanagement sehr komplex und für die Patienten belastend ist. Das ist einer der Hauptgründe für uns, dass wir sehr zurückhaltend sind und Ponatinib als Reservemedikament einsetzen. Dazu kommt, dass das für Nilotinib, bei dem wir eine zeitabhängige Aggravierung der kardiovaskulären Toxizität gerade der PAVK sehen, mittlerweile von uns als problematisch gesehen wird. Deshalb werden diese Patienten, die die Drittlinie brauchen, in der Regel auf Bosutinib und idealerweise auf Asciminib eingestellt.

Herzlichen Dank, Herr Professor La Rosée. – Herr Wörmann ist weg. Er scheint sich neu einzuwählen. Ich habe jetzt Frau Wilden vom GKV-SV und Herrn Kranz vom IQWiG. Bitte schön, Frau Wilden.

Unsere Frage geht auch in die Richtung, wie es Frau Pitura von der KBV schon formuliert hat. Sie haben erwähnt, für welche Patientinnen und Patienten diese anderen TKI nicht infrage kommen. Uns interessiert die umgekehrte Frage: Für welche Subpopulation, für welche wenigen Patientinnen und Patienten würden Ponatinib, Nilotinib und Dasatinib infrage kommen? Unter welchen Kriterien konkret? Vielleicht könnten Sie darauf bitte eingehen. – Danke schön.