Oral hearing: Guselkumab (Neues Anwendungsgebiet: Colitis ulcerosa, vorbehandelt)

Meine sehr verehrten Damen und Herren! Herzlich willkommen im Unterausschuss Arzneimittel des Gemeinsamen Bundesausschusses! Es ist wieder Anhörungsmontag, und wir beschäftigen uns jetzt mit der ersten Anhörung zu Guselkumab, neues Anwendungsgebiet, hier zunächst Colitis ulcerosa. Basis der heutigen Anhörung sind die Dossierbewertung des IQWiG vom 28. August dieses Jahres und das zugrunde liegende Dossier des pharmazeutischen Unternehmers. Wir haben Stellungnahmen zur Dossierbewertung erhalten vom pU Johnson & Johnson, als Fachgesellschaft von der Deutschen Gesellschaft für Gastroenterologie, Verdauungs- und Stoffwechselkrankheiten und von weiteren pharmazeutischen Unternehmern, hier Teva GmbH, Dr. Falk Pharma GmbH, MSD Sharp & Dohme GmbH, Lilly Deutschland GmbH und Takeda Pharma Vertrieb GmbH und Co. KG sowie als Verband vom Verband Forschender Arzneimittelhersteller. Ich muss zunächst die Anwesenheit feststellen, da wir heute wieder ein Wortprotokoll führen. Für den pharmazeutischen Unternehmer Johnson & Johnson müssten anwesend sein Herr Dr. Sindern, Herr Laufenberg, Frau Ly und Frau Strobl, für die Deutsche Gesellschaft für Gastroenterologie, Verdauungs- und Stoffwechselkrankheiten Frau Professor Schnoy, für Teva Herr Dr. Albessard – Fragezeichen – und Frau Dr. Preugschat, für Dr. Falk Pharma Frau Dr. Handke und Frau Maier, für MSD Sharp & Dohme Herr Dykukha und Frau Gau, für Lilly Deutschland Frau Dr. Pöhler und Frau Glatte, für Takeda Pharma Frau Schmerbach und Herr Dr. Kudernatsch sowie für den vfa Herr Dr. Rasch. Ist noch jemand in der Leitung, der nicht aufgerufen wurde? – Das ist erkennbar nicht der Fall. Ich gebe zunächst dem pU die Möglichkeit, zu diesem ersten Anwendungsgebiet zur Behandlung der mittelschweren bis schweren aktiven Colitis ulcerosa einzuführen. Dann gehen wir in die Frage-und-Antwort-Runde. Machen Sie das wieder, Herr Sindern?

Das mache ich.

Bitte schön, Herr Dr. Sindern, Sie haben das Wort.

Sehr geehrter Herr Professor Hecken! Sehr geehrte Damen und Herren! Wir bedanken uns für die Möglichkeit zu einleitenden Worten in diesem Verfahren. Ich stelle Ihnen zunächst die Kolleginnen und den Kollegen vor. Das sind aus der Medizinabteilung Frau Dr. Terry-Lisa Ly sowie aus der Abteilung Marktzugang Frau Alina Strobl und Herr Jan Laufenberg, die für das Dossier verantwortlich sind. Mein Name ist Jörn Sindern, und ich leite die für die Nutzenbewertung zuständige Abteilung bei Johnson & Johnson in Deutschland. Wir haben heute insgesamt ein großes Evidenzpaket vorgelegt, insgesamt für beide Indikationen. Die zweite kommt danach. Hervorzuheben ist dabei, dass mit der Studie VEGA erstmals für das Indikationsgebiet der Colitis ulcerosa eine direkt gegen die ZVT vergleichende Studie für die Nutzenbewertung vorliegt. Sowohl bei Morbus Crohn als auch bei der Colitis ulcerosa handelt es sich um chronisch entzündliche Darmerkrankungen. Die Erkrankungen unterscheiden sich in den von der Entzündung betroffenen Bereichen. Während bei Morbus Crohn der gesamte Verdauungstrakt betroffen sein kann, ist bei der Colitis ulcerosa vor allem die Mukosa des Dickdarms geschädigt. Damit geht einher, dass in beiden Indikationen vergleichbare Symptome auftreten, aber die Leitsymptome verschieden sind. Während die Leitsymptome des Morbus Crohn in der hohen Stuhlfrequenz und den abdominellen Schmerzen liegen, sind es bei der Colitis ulcerosa die Stuhlfrequenz und die rektalen Blutungen. In der Studie VEGA bei Patienten mit Colitis ulcerosa zeigt Guselkumab in der Fragestellung 1 gegen den TNF-alpha-Inhibitor Golimumab in diesen beiden Symptomen einen signifikanten Vorteil. Beide Endpunkte sind patientenberichtet und werden im Rahmen des Mayo-Scores regelhaft als Endpunkt symptomatische Remission zusammengefasst. Das entspricht auch den internationalen Standards in dieser Indikation. Das IQWiG merkt dazu an, dass auch Bauchschmerzen Teil des Endpunktes symptomatische Remissionen sein sollten. Wir sind in der schriftlichen Stellungnahme darauf eingegangen, dass es im Fall der Colitis ulcerosa nicht angemessen ist, dass die Bauchschmerzen analog zur PRO2-Remission beim Morbus Crohn in die symptomatischen Remissionen zu inkludieren sind. Wir haben dort auch dargestellt, dass Bauchschmerzen an anderer Stelle, nämlich den Skalen PGIC, in der PROMIS Schmerzskala und den IBDQ in der Studie VEGA erfasst wurden. Warum aber die patientenrelevanten signifikanten Vorteile in der Stuhlfrequenz und den rektalen Blutungen nicht anerkannt wurden, lässt sich für uns nicht nachvollziehen. Die beiden Endpunkte können losgelöst von der symptomatischen Remission als Einzelendpunkte für die Nutzenbewerbung herangezogen werden. Beide Endpunkte zeigen den Zusatznutzen von Guselkumab in der Morbidität. Auch der signifikante Vorteil in der Verbesserung des PGIC kann aus unserer Sicht für die Nutzenbewerbung herangezogen werden. Aus der Symptomatik der Patienten im Anwendungsgebiet ergibt sich unmittelbar, dass zu Baseline eine ausgeprägte nicht als geringfügig, sondern als schwer bzw. schwerwiegend einzustufende Symptomatik vorlag. Die Bewertungsrelevanz des Effektes für die Nutzenbewertung ergibt sich durch die herangezogene MCID. Guselkumab zeigt sowohl bei einer mindestens geringen als auch bei einer mindestens mäßigen Verbesserung des globalen Gesundheitszustandes statistisch signifikante Vorteile, woraus sich ebenfalls ein Zusatznutzen in der Morbidität ergibt. Konsistent zum Vorteil in der Morbidität zeigt sich der Vorteil in der gesundheitsbezogenen Lebensqualität. Patienten mit Colitis ulcerosa berichten häufig über Einschränkungen bei Freizeitaktivitäten, im familiären und sozialen Umfeld sowie bei beruflichen Tätigkeiten als einer direkten Folge der belastenden und oft schwer vorhersehbaren Symptomatik. Mehr als die Hälfte der Patientinnen und Patienten leidet insbesondere während aktiver Krankheitsschübe unter Schlafproblemen, was eng mit der Krankheitsaktivität korreliert. Die Skalen des PROMIS-29 erfassen verschiedene Aspekte der sozialen Teilhabe. Mit den beiden Domänen Schlafbeeinträchtigung sowie Teilhabe an sozialen Rollen und Aktivitäten werden aus unserer Sicht nicht nur Teilaspekte der Lebensqualität abgebildet, da mit der Schlafqualität und der Teilhabe an sozialen Rollen und Aktivitäten eher weite Bereiche des täglichen Lebens erfasst werden. Konsistent dazu zeigt sich in allen anderen Skalen des PROMIS-29 ein numerischer Vorteil für die Therapie mit Guselkumab. Insgesamt zeigt sich in der Studie VEGA in allen Endpunkten der Morbidität und Lebensqualität ein mindestens numerischer Vorteil. In den genannten patientenrelevanten Scores und Endpunkten mit einem signifikanten Vorteil, das heißt, der Stuhlfrequenz, der rektalen Blutung, dem PGIC und den beiden Domänen des PROMIS-29, beträgt die Risikodifferenz jeweils mindestens 15 Prozent. Daher zeigt die Studie VEGA sowohl in der Morbidität als auch in der Lebensqualität einen Zusatznutzen für Guselkumab in der Fragestellung 1. Für die Studie ergibt sich auch keine Verzerrung durch den SAP. Die Erstellung des finalen SAP erfolgte ohne Kenntnis der Daten, wie wir in der schriftlichen Stellungnahme dargestellt haben. Hier bitten wir zu entschuldigen, dass es zu einer unklaren Angabe gekommen ist. Zusammenfassend sind die aus unserer Sicht heute wichtigsten die Endpunkte die Stuhlfrequenz und die rektalen Blutungen. Das sind die zwei Leitsymptome. In diesen beiden Einzelendpunkten, die als patientenrelevant zu sehen sind und für die Nutzenbewertung herangezogen werden, zeigt sich der Zusatznutzen. Er zeigt sich ebenfalls im signifikanten Vorteil im PGIC sowie konsistent dazu in der Lebensqualität, in der PROMIS-29-Skala, in der Schlafbeeinträchtigung und der Teilhabe an sozialen Rollen und Aktivitäten. – Vielen Dank.

Herzlichen Dank, Herr Dr. Sindern, für diese Einführung. – Meine erste Frage geht an Frau Professor Schnoy. Frau Professor, wir haben in den letzten Jahren einige neue Biologika-Therapien zur Behandlung der Colitis ulcerosa gesehen, die zugelassen und marktverfügbar sind. Wie würden Sie das einschätzen? Existiert unter Berücksichtigung der bereits zugelassenen Therapieoptionen ein spezielles Patientenkollektiv, von dem man sagen könnte, dass es für eine Behandlung mit Guselkumab besonders infrage käme? Neben den relevanten Endpunkten, die Herr Dr. Sindern angesprochen hat, würde mich interessieren, wie Sie die Relevanz des Symptoms abdominelle Schmerzen bei der Colitis ulcerosa im Vergleich zum Morbus Crohn einschätzen. Das werden wir nachher noch einmal erörtern. Vielleicht könnten Sie mir dazu etwas sagen, Frau Schnoy, bevor wir in die allgemeine Fragerunde gehen.

Das mache ich gerne. – Zum ersten Teil der Frage: Es ist so, dass wir im Vergleich zu vor 25 Jahren deutlich mehr Therapieoptionen zur Verfügung haben. Wir sind aber leider nicht so weit, dass wir damit die Erkrankung heilen können und ein Großteil der Patienten und Patientinnen entweder ein primäres Wirkansprechen oder kein primäres Wirkansprechen hat oder einen sekundären Wirkverlust zeigt. Deshalb ist es unabkömmlich, dass wir neue Medikamente bekommen. Bei Guselkumab ist es so, dass wir die Substanz schon aus anderen Fachentitäten kennen. Das heißt, für uns Gastroenterologen ist das immer sehr schön. Was spricht für die Substanzklasse? Das sind die fehlenden Nebenwirkungen. Wenn wir die Patienten aufklären, muss man sie darüber nicht mehr aufklären. Man hat in den Studien die Wirksamkeit gesehen, sowohl wenn die Patienten schon vorbehandelt sind, aber auch der bionaive Patient spricht gut an. Um auf Ihre zweite Frage zu kommen: Um die Patientenperspektive hinein zu bekommen, ist es so, dass das eine Therapie ist mit – – Man kann die Therapie etwas individuell gestalten. Nach der Induktionsphase können Sie im Zulassungslabel alle vier oder acht Wochen behandeln. Das war bisher bei anderen Medikamenten oft nicht verfügbar oder das Problem, dass die Patienten zu Woche 6 oder 7 sagen, oh, jetzt ist meine Stuhlfrequenz wieder höher. Die ganze Symptomatik, die Sie vor allem bei der Colitis ulcerosa haben, ist in der VEGA-Studie abgebildet. Das sind die Stuhlfrequenz, die rote Blutbeimengung, die die Patienten am meisten stört; Bauchschmerzen bei Colitis okay, aber sicherlich nicht führend. Die Stuhlfrequenz fesselt diese Patienten ans Haus. Sie haben oft nicht einmal zehn Sekunden Zeit, um eine Toilette aufzusuchen. Die müssen Tag und Nacht raus. Die sind wirklich platt. Das heißt, diese ganze klinische Symptomatik mit Blutbeimengungen, Verbesserung der Stuhlfrequenz ist essenziell. Das heißt, meistens sind die zu Hause, die können nicht arbeiten. Deshalb ist der Bauchschmerz aus Patientensicht auch wichtig. Der ist auch untersucht worden. Es ist schon angeklungen, die meisten Punkte sind numerisch oder signifikant zugunsten von Guselkumab gesehen worden. Ein Punkt, den Sie auch noch hatten, ist die Dosierung. Dazu kommen wir bestimmt noch. Wenn man das anders gestaltet hätte, wäre es wahrscheinlich alles signifikant geworden. Das heißt, aus der Patientenperspektive ist es ein Medikament ohne Nebenwirkungen, das sehr gut wirkt und deutlich mehr Verbesserung im Vergleich zu Golimumab bringt. Einfach wunderbar. Das würde ich als Patient auch gerne haben wollen, wenn ich deutlich mehr eine Verbesserung dieser Parameter habe und einfach wieder mein normales Leben leben kann.

Herzlichen Dank, Frau Professor Schnoy. – Ich schaue in die Runde. Wer hat Fragen, Anmerkungen, Kritikpunkte? – Frau Sander von der Patientenvertretung, bitte.

Die abdominalen Schmerzen haben Sie schon angesprochen, Herr Hecken. Darauf würde ich jetzt nicht noch einmal eingehen. Die erste Frage, die mir gekommen ist, war eigentlich auch, warum Sie den PRO2 nicht eingesetzt haben. Aber vielleicht können Sie vom pharmazeutischen Unternehmer dazu noch einmal ausführen. Die zweite Frage, die ich im Vergleich zu der Morbus Crohn-Studie hätte: Warum haben Sie Golimumab als Vergleichstherapie gewählt? Das würde mich auch interessieren, hier ein TNF-alpha-Blocker, später Interleukin-12-, Interleukin-23-Blocker bei Morbus Crohn. Welche wissenschaftliche Rationale haben Sie dahinter gehabt, hier einen TNF-alpha-Blocker als Vergleichstherapie zu wählen?

Danke schön. – Wer macht das für den pU?

Frau Strobl wird antworten.

Bitte schön, Frau Strobl.

Kurz aus unserer Sicht: Wir haben im Morbus Crohn die Definition PRO2, die auch von der EMA als Endpunkt anerkannt wird, bestehend aus den patientenberichteten Komponenten des CDAI. Das sind die Stuhlfrequenzen und die Bauchschmerzen. Wie Herr Dr. Sindern in den einleitenden Worten gesagt hat, wird dem gegenübergestellt in der Colitis ulcerosa analog der hier in unseren Studienunterlagen als symptomatische Remission bezeichnete Endpunkt, der aus den beiden Komponenten der rektalen Blutungen und der Stuhlfrequenz besteht. Wie Herr Sindern gesagt hat, ist der Unterschied zwischen Crohn und Colitis durch die unterschiedliche Ausprägung der Symptomatiken bei den Patienten in den beiden Indikationen bedingt. Teilweise findet man in der Literatur diese beiden Komponenten der Colitis ulcerosa mit rektalen Blutungen und Stuhlfrequenz auch analog als PRO2 bezeichnet. Das heißt, hier gibt es einen Bezeichnungsunterschied, der vor allen Dingen diese Unterschiede an den Leitsymptomatiken abbildet. Zu Ihrer zweiten Frage bezüglich des Komparators: Die Studie VEGA wurde unter anderem dafür durchgeführt, die Kombinationstherapie aus Guselkumab und Golimumab zu testen und führt dementsprechend den Guselkumab-Mono- und den Golimumab-Mono-Arm mit. Der Komparator in der Studie VEGA ergibt sich aus dem Faktor, dass hier die Kombinationstherapie im Vergleich zu ihren jeweiligen Einzelkomponenten von Interesse war. In der Colitis ulcerosa, wenn man die Mono-Arme betrachtet, hat man mit Golimumab, einem TNF-alpha-Antikörper auch eine zVT getroffen.

Danke schön, Frau Strobl. – Frau Sander, ist die Frage beantwortet?

Es ist alles beantwortet. Herzlichen Dank.

Danke schön. – Herr Schmidt vom GKV-SV, bitte.

Schönen guten Morgen zusammen! Ich habe eine Frage an die Klinikerin, die an Frau Sander anschließt. Hier wurde ein Interleukin-23-Blocker mit TNF-alpha-Blocker verglichen. Welche Unterschiede hätten Sie erwartet? Uns ist besonders aufgefallen, dass man bei den Therapieabbrüchen deutliche Unterschiede in den Armen sieht. Ist das für Sie pharmakologisch plausibel bzw. erwartbar gewesen? Oder hätten Sie eher gesagt, es ist vielleicht ein Zufallsbefund, dass 10 Prozent mehr im Vergleichsarm diese Therapie abgebrochen haben? Sie haben vorhin schon etwas zum sekundären Therapieversagen gesagt. Dieser Unterschied in Bezug auf den Therapieabbruch ist uns hier sehr aufgefallen. Vielleicht könnten Sie dazu noch etwas ausführen.

Danke schön, Herr Schmidt. – Frau Professor Schnoy, bitte.

Genau, um ein wenig in die Studiendetails zu gehen: Wir wissen aus der Grundlagenforschung, dass es da mögliche Synergismen gibt. Deshalb macht die Kombination TNF und IL-23 Sinn; nur um das vielleicht noch kurz zu ergänzen. Bezüglich der Therapieabbrüche: Es ist vorhin schon angeklungen, das war ein Kritikpunkt der Studie, den man sicherlich berücksichtigen muss, dass Golimumab eigentlich in der höheren Dosierung und nicht individuell dosiert worden ist, wie es eigentlich ausdosiert worden ist, und Golimumab – das war der Kritikpunkt – ist mit der 100 Milligramm Dosierung alle acht Wochen eher unterdosiert gegeben worden – unter dem Aspekt, dass man die eine Therapie maximal ausgereizt und die andere fraglich unterdosiert hat. Wir wissen, dass Guselkumab extrem effizient sein kann. Ich glaube, es ist nicht per Zufall, dass diese Dropout-Raten unterschiedlich sind, und das ist das, was man in der Studienpopulation sieht. Jetzt muss man sagen, wir sind hier in der Vergleichsstudie, wie es schon angeklungen ist, um die beiden Arme aus Guselkumab und Golimumab noch besser zu untersuchen. Das ist nicht die Phase-III-Studie, in der deutlich mehr Patienten waren. Sicherlich ist die Fallzahl hier auch etwas, was man unter dem Aspekt berücksichtigen muss. Wahrscheinlich wäre es, wenn es ein paar Hundert Patienten wären, anders und die Ergebnisse klarer gewesen. Also per Zufall ist das definitiv meiner Meinung nach nicht gewesen.

Danke schön. – Frau Strobl dazu ergänzend, danach gebe ich an Herrn Schmidt zurück.

Ich würde dazu gerne ergänzen, dass die Differenzen zwischen den Studienarmen zwischen Guselkumab und Golimumab vor allen Dingen in der Studie VEGA durch Nicht-Ansprecher auf Golimumab getrieben sind und somit in diesem Sinne die Unterschiede in der Wirksamkeit bestätigen. Wir haben hier wirklich das fehlende Ansprechen, dann Abbruch auf Wunsch des Patienten, der im Zusammenhang damit steht, dass die Patienten die Wirksamkeit als unzureichend empfunden haben, und auch unerwünschte Ereignisse, die auf eine Verschlechterung der CU-Erkrankung hindeuten. Das heißt, wenn diese Non-Responder herausgerechnet werden, hat man in den beiden Armen sehr vergleichbare Therapieabbrüche.