Oral hearing: Nivolumab (Neues Anwendungsgebiet: nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom, PD-L1-Expression ≥ 1 %, neoadjuvante und adjuvante Therapie, Monotherapie oder Kombination mit Platin-basierter Chemotherapie)

Meine sehr verehrten Damen und Herren! Herzlich willkommen im Unterausschuss Arzneimittel des Gemeinsamen Bundesausschusses! Es ist wieder Anhörungsmontag, und wir beschäftigen uns jetzt mit der dritten Anhörung zu Nivolumab zur Behandlung des NSCLC; neoadjuvante Behandlung gefolgt von adjuvanter Behandlung. Basis der heutigen Anhörung ist die Dossierbewertung des IQWiG vom 10. September 2025. Dazu haben wir Stellungnahmen vom pharmazeutischen Unternehmer Bristol-Myers Squibb, der Arbeitsgemeinschaft Internistische Onkologie der Deutschen Krebsgesellschaft, der Deutschen Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie und der Deutschen Gesellschaft für Pneumologie in einer gemeinsamen Stellungnahme sowie von weiteren pharmazeutische Unternehmern, hier Amgen, MSD Sharp & Dohme, AstraZeneca und Roche Pharma. Ich muss zunächst die Anwesenheit feststellen, da wir heute wieder ein Wortprotokoll führen. Für den pharmazeutischen Unternehmer Bristol-Myers Squibb müssten anwesend sein Herr Ellis, Frau Dr. Dauber, Frau Land und Herr Reimann, für die Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie Herr Professor Dr. Griesinger und Herr Professor Dr. Wörmann, für Roche Pharma Frau Dr. Kellershohn und Herr Dr. Schwaderer, für MSD Sharp & Dohme Frau Dr. Mall und Frau Miller, für Amgen Frau Buchholz und Frau Glas sowie für AstraZeneca Herr Dr. Ebsen und Frau Fimm. Ist noch jemand in der Leitung, der nicht aufgerufen wurde? – Das ist erkennbar nicht der Fall. Ich gebe zunächst dem pU die Möglichkeit, einzuführen. Danach treten wir in die Frage-und-Antwort-Runde ein. Machen Sie das wieder, Frau Land?

Das mache ich wieder.

Sie haben das Wort

Vielen Dank. – Sehr geehrter Herr Professor Hecken! Sehr geehrtes Gremium und sehr geehrte Anwesende! Vielen Dank für die Möglichkeit, auch hier einige einleitende Worte sagen zu dürfen. Zu Beginn möchte ich gerne wieder das Team vorstellen: Die Dossiererstellung wurde von Andreas Reimann geleitet, unterstützt von Aneurin Ellis aus der Biostatistik und Dr. Katrin Dauber aus der medizinischen Abteilung. Mein Name ist Lena Land, und ich leite bei Bristol-Myers Squibb den Bereich Market Access Onkologie. Sie haben es gesagt, Herr Professor Hecken, es geht jetzt um die Zulassungserweiterung von Nivolumab auf die perioperative Behandlung des resezierbaren, nicht-kleinzelligen Lungenkarzinoms mit Tumorzell-PD-L1-Expressionen ≥ 1 Prozent. Dieses vorliegende Anwendungsgebiet umfasst nicht alle resezierbaren Patientinnen und Patienten, sondern ausschließlich jene Teilgruppe, für die die Entscheidung für die Therapieoption perioperative Behandlung getroffen wurde. Diese patientenindividuelle Therapieentscheidung spiegelt sich in den Versorgungsdaten wider, die wir im Dossier gezeigt haben. Das resezierbare NSCLC stellt eine schwerwiegende Erkrankung mit erheblichem Rezidivrisiko dar. Trotz Operation liegt die Fünfjahressterberate bei etwa 35 Prozent im Stadium IIA und bei 76 Prozent im Stadium IIIB. Vor diesem Hintergrund bietet die perioperative Immuntherapie einen vielversprechenden Ansatz zur Verbesserung des Überlebens der Patientinnen und Patienten. In der randomisierten, kontrollierten Zulassungsstudie CheckMate-77T wurde die Wirksamkeit und Sicherheit von Nivolumab in Kombination mit platinbasierter Chemotherapie für die neoadjuvante Behandlung gefolgt von Nivolumab als Monotherapie für die adjuvante Behandlung gegenüber dem Studienkomparator Placebo in Kombination mit platinbasierter Chemotherapie gefolgt von adjuvanter Placebo-Gabe untersucht. Der Vergleichsarm entsprach bei Initiierung der Studie noch dem Therapiestandard. Auch wenn gegenüber der vom G-BA festgelegten zVT neoadjuvante Behandlung mit Pembrolizumab in Kombination mit einer platinbasierten Therapie gefolgt von adjuvanter Behandlung mit Pembrolizumab kein Zusatznutzen ableitbar war, sind die Ergebnisse überzeugend. Die Studie zeigte eine signifikante Verbesserung des Gesamtüberlebens unter Nivolumab, genauer gesagt eine fast 40-prozentige Verringerung des Sterberisikos, eine signifikant höhere Wahrscheinlichkeit für ein ereignisfreies Überleben von 47 Prozent und einen deutlich höheren Anteil an Patientinnen und Patienten mit pathologischer Komplettremission, 35 Prozent gegenüber 5 Prozent. Gleichzeitig traten keine neuen Sicherheitssignale auf. Diese überzeugenden Daten haben dazu geführt, dass die perioperative Behandlung mit Nivolumab bereits Eingang in die Leidlinien gefunden hat. Zusammenfassend möchten wir festhalten: Nivolumab in der perioperativen Behandlung des resezierbaren NSCLC zeigte in der zulassungsbegründenden Studie signifikante Verbesserungen bei der Mortalität und Morbidität ohne Beeinträchtigung der Lebensqualität und Symptomatik und ohne neue Sicherheitssignale. Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit. Wir freuen uns nun auf die Diskussion und stehen gerne für Fragen zur Verfügung.

Herzlichen Dank. – Ich schaue in die Runde der Bänke und Patientenvertretung. Gibt es Fragen? – Herr Hastedt vom GKV-SV, bitte.

Ich möchte die Kliniker gerne um eine Einordnung der perioperativen Therapie mit Nivolumab gegenüber den anderen zugelassenen perioperativen Immunchemos und gegenüber der rein neoadjuvanten Therapie mit Nivolumab plus Platin bitten. Gibt es bestimmte Unterschiede oder was sind die Kriterien für die Therapieentscheidung?

Danke schön, Herr Hastedt. – Herr Professor Griesinger, Sie haben sich als erster gemeldet. Bitte schön.

Ich denke, dass relativ klar ist, dass die neoadjuvante Chemoimmuntherapie Standard geworden ist. Nach 25 Jahren, in denen wir adjuvante Therapie gemacht haben – also primäre Operation, gefolgt von Chemotherapie –, ist es eine Revolution in der Behandlung des nicht-kleinzelligen Lungenkarzinoms gewesen. Man versucht, alle Patienten, die zumindest eine N-Plus-Situation haben – also N1 oder N2, und das betrifft die Stadien II und IIIB – in Klammern – (N2 nach der UICC 8 oder auch nach der UICC 9) –, wenn klar ist, diese Patienten brauchen eine systemische Therapie, diese neoadjuvant zu behandeln. Es fallen natürlich einige Patienten heraus, die aus lungenfunktionellen Gründen nicht operabel sind, bei denen man Sorge hat, dass sich die Lungenfunktion unter der Chemoimmuntherapie verschlechtert. Es kommen nicht 100 Prozent der Patienten infrage, aber zumindest Patienten ECOG 0/1 mit einer ordentlichen Lungenfunktion, die primär operabel sind, werden diesem Konzept zugefügt. Wir haben jetzt die Qual der Wahl mit vier unterschiedlichen Konzepten, weil wir vier Zulassungen haben: eine Zulassung mit Pembrolizumab, eine mit Nivolumab, eine mit Durvalumab und eine mit Tislelizumab. Im Prinzip muss man sagen, alle vier Studien geben ziemlich ähnliche Resultate. Was die Frage der Abgrenzung zwischen neoadjuvant und perioperativ ist, ist, glaube ich, der Konsens, dass man überwiegend perioperative Konzepte nutzt. Es gibt Hinweise, das ist zwar noch nicht prospektiv randomisiert geprüft, nicht nur beim Lungenkarzinom, sondern auch beim Mammakarzinom, die genau in dieselbe Richtung laufen, dass Patienten, die keine pCR erreichen, besonders von der adjuvanten Checkpoint-Inhibitor-Therapie profitieren. Insofern, wenn man das perioperativ von vornherein plant, ist man In-Label, wenn man es adjuvant gibt. Ich hoffe, dass ich die Frage einigermaßen ausführlich und ausreichend beantwortet habe. Wenn Sie noch weitere dezidierte Fragen haben, dann gerne.

Danke schön, Herr Professor Griesinger. – Herr Hastedt, haben Sie eine Nachfrage?

Nein, vielen Dank.

Danke schön. – Gibt es weitere Fragen? – Frau Müller, bitte.

Es wurde schon gesagt. Sie haben gesagt, Herr Griesinger, vielen Dank, dass die verschiedenen Checkpoint-Inhibitoren, Sie haben Tislelizumab erwähnt, in den Studien ähnliche Ergebnisse hätten. Das war auch das, was mich interessiert hat, ob Sie irgendetwas in der Praxis haben, was den einen vor dem anderen auszeichnet. Vergleichende Daten haben wir hier leider überhaupt nicht.

Herr Griesinger, bitte.

CROSS trial-Vergleiche sind immer sehr schwierig. Das muss man sagen. Die Zulassung ist für Nivolumab beides mal mit PD-L1 über 1 Prozent, wobei auch die anderen Checkpoint-Inhibitoren sind letztlich bei PD-L1/0 lediglich, was das EFS angeht, noch positiver, was das OS angeht, nicht, sodass die Diskussion ist, wie man mit den Nullern umgeht. Ich persönlich werde nicht müde, immer zu betonen, dass auch die Nuller eigentlich von der Immuncheckpoint-Inhibitor-Therapie profitieren. Aber das sieht nicht jeder so. Man muss aber sagen, die Daten sind nicht ganz einheitlich. Es gibt Unterschiede. Zum Beispiel die Durvalumab-Studie AEGEAN hat reife OS-Daten vorgelegt, die aber nicht statistisch signifikant sind. Die Nivolumab-Induktionsstudie, also CheckMate-816, hat reife Fünfjahresdaten gezeigt, in denen das OS für die Gesamtpopulation positiv ist, genauso Pembrolizumab. Für die 77T, die heute in der Diskussion ist, fehlen die Daten noch, weil sie noch nicht reif sind.

Danke schön, Herr Professor Griesinger. – Herr Professor Wörmann, bitte.

Als Ergänzung zu der Frage, was wir einsetzen: Wir sind gerade dabei, die Leitlinien zu aktualisieren. Wir können jetzt schon sagen, dass wieder eine Oder-Funktion eingebaut werden wird. Da wir keine Daten für den Vorteil der einen oder anderen Substanz haben, kann das die Vertrautheit der jeweiligen Klinik des Verordners mit der Substanz sein. Selbstverständlich wird letztlich auch der Preis eine wichtige Rolle spielen.

Danke schön, Herr Professor Wörmann. – Frau Müller, ist Ihre Frage beantwortet oder haben Sie eine Nachfrage?

Nein, danke. Das ist beantwortet, vielen Dank. Für mich war es hilfreich, Ihre Auffassung dazu zu hören. Für uns ist es nicht schön, wir hätten auch gerne etwas Direktes.

Etwas Direktes haben wir nicht. Ich traue mich nach der Diskussion über den indirekten Vergleich, die wir eben in der Anhörung hatten, nicht zu fragen, wieso man hier nicht den Versuch unternommen hat. Das wäre möglicherweise auch in Betracht gekommen. Wir haben auch keinen indirekten Vergleich. Gibt es weitere Fragen? Keine? – Dann sind wir hier wieder schnell durch. Frau Land, Sie dürfen kurz zusammenfassen. Bitte schön.

Sehr gerne. Vielen Dank, Herr Professor Hecken. Wir bedanken uns für den guten Austausch. Gerne fasse ich die wichtigsten Punkte noch einmal kurz zusammen: In der CheckMate-77T zeigte sich eine signifikante Reduktion des Sterberisikos um fast 40 Prozent, eine höhere Rate an ereignisfreiem Überleben und eine deutlich gesteigerte pathologische Komplettremission im Vergleich zum Studienkomparator, und dies ohne neue Sicherheitssignale. Auch wenn der Vergleichsarm nicht der zweckmäßigen Vergleichstherapie entspricht, sind diese Ergebnisse überzeugend. Nivolumab ist für die perioperative Behandlung des resezierbaren nicht-kleinzelligen Lungenkarzinoms eine relevante Behandlungsoption, was sich auch in den Leitlinien widerspiegelt. – Hiermit bedanke ich mich im Namen des Teams für den guten Austausch.