Oral hearing: Acalabrutinib (Neues Anwendungsgebiet: Mantelzell-Lymphom, autologe Stammzelltransplantation ungeeignet, Erstlinie, Kombination mit Bendamustin und Rituximab)

Einen schönen guten Morgen, meine Damen und Herren! Herzlich willkommen denjenigen, die zur zweiten Anhörung zum Wirkstoff Acalabrutinib neu hinzugekommen sind, und ein Wiedersehen mit denjenigen, die eben bei der ersten Anhörung schon dabei waren. Also nochmals herzlich Willkommen hier im Unterausschuss Arzneimittel des Gemeinsamen Bundesausschusses. Mein Name ist Jörg Niemann. Ich bin stellvertretendes unparteiisches Mitglied im G-BA und stellvertretender Vorsitzender des Unterausschusses Arzneimittel. Ich vertrete heute Herrn Hecken. Wie gesagt, haben wir den Wirkstoff heute dreimal auf der Agenda und sind jetzt bei der zweiten Anhörung in einem neuen Anwendungsgebiet des Wirkstoffes. Er wird angewandt in Kombination mit Bendamustin und Rituximab zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit nicht vorbehandeltem Mantelzell-Lymphom, die nicht für eine autologe Stammzelltransplantation geeignet sind. Grundlage sind das Dossier des pharmazeutischen Unternehmers und die Bewertung des IQWiG vom 25. September 2025. Hierzu sind Stellungnahmen eingegangen vom pharmazeutischen Unternehmer AstraZeneca, der Deutschen Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie gemeinsam mit der German Lymphoma Alliance, der Firma Lilly, der Firma Johnson & Johnson, der Firma BeOne Medicines und des Verbandes der Forschenden Arzneimittelhersteller. Wie immer wird bei unserer Anhörung ein Wortprotokoll geführt, und dafür ist es angezeigt, dass ich die Teilnehmer feststelle. Ich werde Sie aufrufen und bitte Sie zu bestätigen, dass Sie anwesend sind. Für den pharmazeutischen Unternehmer AstraZeneca müssten anwesend sein Frau Specht, Herr Dr. Fiore, Frau von Salisch und Herr Dr. Heisser, für die Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie Herr Professor Dr. Dreyling, Herr Professor Dr. Scholz – er ist nicht anwesend – und Herr Professor Dr. Wörmann, für BeOne Medicines Germany Herr Grubert und Herr Dr. Pägelow, für Lilly Deutschland Frau Dr. Rechsteiner und Frau Dr. Bienert sowie für Johnson & Johnson Herr Dr. Sindern und Herr Brand-Weiner. Ist noch jemand in der Leitung, der nicht aufgerufen wurde? – Das ist erkennbar nicht der Fall. Ich gebe zunächst dem pU die Möglichkeit, in das Thema einzuführen. Danach treten wir in die Frage-und-Antwort-Runde ein. Frau Specht, übernehmen Sie das wieder?

Das übernehme ich gerne wieder.

Bitte schön, Frau Specht, Sie haben das Wort.

Guten Morgen von uns an alle, die neu dazu gestoßen sind! Vielen Dank, Herr Niemann, auch hier für die einleitenden Worte. Wie bereits erwähnt, beschäftigen wir uns in dieser Anhörung wieder mit Acalabrutinib, allerdings beim Mantelzell-Lymphom, kurz MCL. Ich werde als Nächstes kurz zur Erkrankung und dem neuen Anwendungsgebiet ausführen und im Anschluss auf die Studie und die Aspekte der Nutzenbewertung zu sprechen kommen. Einmal kurz zum Team, das unverändert an meiner Seite ist: Herr Dr. Fiore und Frau von Salisch aus dem Bereich Medizin und Herr Dr. Heisser unterstützt uns auch hier als externer Berater. Als erstes zum Anwendungsgebiet: Das MCL ist eine seltene unheilbare Erkrankung des lymphatischen Systems. Im Vergleich zur CLL, über die wir eben gesprochen haben, hat das MCL einen prognostisch ungünstigen Verlauf mit einer aggressiveren Ausbreitung der Lymphomzellen. Das MCL ist eine Krankheit des höheren Alters, und Männer sind hier häufiger betroffen als Frauen. Patientinnen und Patienten haben in dieser Situation ein hohes Rezidivrisiko, und besonders frühe Rezidive sind prognostisch ungünstig. Die Symptomatik ist klinisch heterogen und abhängig von der befallenen Körperregion. Typisch ist auch hier die unspezifische B-Symptomatik wie Nachtschweiß, Fieber und ungewollter Gewichtsverlust. Für diese schwierige Erkrankung ist Acalabrutinib nun in zwei neuen Anwendungsgebieten zugelassen, einmal in der Erstlinie und einmal bei Patientinnen und Patienten mit rezidivierender oder refraktärer Erkrankung. In dieser Anhörung geht es zunächst um die Erstlinienbehandlung. Hier werden, wie bereits von Herrn Niemann angesprochen, zwei Gruppen an Patientinnen und Patienten unterschieden, einerseits diejenigen, die für die Stammzelltransplantation geeignet sind, in der Regel jüngere, fittere Patientinnen und Patienten, andererseits diejenigen, die für eine Stammzelltransplantation nicht geeignet sind. Das sind in der Regel ältere Patienten und Patientinnen, die weniger fit sind. Die Zulassung von Acalabrutinib bezieht sich lediglich auf die zweite Gruppe, das heißt, Patienten und Patientinnen in der Erstlinienbehandlung des MCL ohne eine Eignung für eine Stammzelltransplantation. Hier ist Acalabrutinib zugelassen als Kombinationstherapie mit Bendamustin-Rituximab. Ich möchte an dieser Stelle den therapeutischen Bedarf noch einmal verdeutlichen. Wir sprechen in der Erstlinienbehandlung über die erste Neuzulassung seit etwa zehn Jahren. Nun komme ich auf die zulassungsbegründende Studie zu sprechen. Die Zulassung erfolgte basierend auf der Phase-III-Studie ECHO. In der Studie ECHO wurden die Wirksamkeit und Sicherheit von Acalabrutinib in Kombination mit Bendamustin-Rituximab im Vergleich zu einer Therapie allein mit Bendamustin-Rituximab untersucht. Die Ergebnisse haben wir ausführlich im Dossier dargestellt. Insgesamt sehen wir hier einen beträchtlichen Zusatznutzen für alle Patientinnen und Patienten im Anwendungsgebiet basierend auf einer sehr eindrucksvollen Verlängerung des medianen PFS um 16,8 Monate bei einem insgesamt akzeptablen Sicherheitsprofil. Diese Sicht weicht von der Empfehlung des IQWiG ab. Ich möchte im Folgenden auf die drei Aspekte der IQWiG-Nutzenbewertung eingehen, als erstes die Definition und die Umsetzung der zweckmäßigen Vergleichstherapie: Die zweckmäßige Vergleichstherapie ist gemäß der Definition des G-BA eine individualisierte Therapie unter Berücksichtigung von drei Chemotherapie-Regimen. Neben Bendamustin-Rituximab kommen auch VR-CAP und R-CHOP infrage. Aus unserer Sicht ist es zwar grundsätzlich richtig, dass diese drei Therapieoptionen eine Rolle in der Versorgung des Firstline-MCL spielen, jedoch kommen alle Patientinnen und Patienten, die für VR-CAP und R-CHOP infrage kommen, grundsätzlich auch für eine Therapie mit Bendamustin-Rituximab infrage. Darüber hinaus ist gemäß der Leitlinienempfehlungen und der vorhandenen Evidenz sehr klar, dass Bendamustin-Rituximab den anderen beiden Optionen regelhaft vorzuziehen ist. Dies wurde kürzlich in der aktualisierten Leitlinie der ESMO und der EHA bestätigt. Insgesamt also sind die Ergebnisse der Studie ECHO für das gesamte Anwendungsgebiet heranzuziehen. Der zweite zentrale Aspekt der Nutzenbewertung ist die Patientenrelevanz des PFS. Als primärer Endpunkt der Studie und somit auch maßgeblich für die Zulassung wurde das PFS erhoben, jedoch nicht in der Nutzenbewertung herangezogen. Ich möchte betonen, dass PFS im vorliegenden Anwendungsgebiet aufgrund seines prognostischen Charakters eine besonders bedeutende Rolle spielt. In der Therapiesituation des Firstline-MCL geht eine frühe Krankheitsprogression, definiert als Progress innerhalb von 24 Monaten, nachweislich mit einer kürzeren Überlebenszeit einher, als es bei einer späteren Krankheitsprogression der Fall ist. Diese Prognose verschlechtert sich mit jeder Therapielinie weiter. Damit kommt der Erstlinientherapie des MCL eine besondere Relevanz zu, und die Progression aus dieser Therapielinie hinaus ist als bewertungsrelevant zu erachten. Wir sehen in der Studie ECHO eine statistisch signifikante und klinisch relevante Reduktion des Risikos für Progress oder Tod um 27 Prozent und eine Verlängerung des progressionsfreien Überlebens um fast eineinhalb Jahre. Dadurch liegt eine große und bisher nicht erreichte Verbesserung des therapierelevanten Nutzens vor. Die Ergebnisse zum PFS werden zudem durch numerische Vorteile im Gesamtüberleben bestätigt. Als drittes Thema der Nutzenbewertung möchte ich auf die Gesamtschau der Ergebnisse zur Wirksamkeit und Sicherheit eingehen. Das IQWiG leitet unter Berücksichtigung der Gesamtrate der Therapieabbrüche sowie einzelner Nebenwirkungen einen Nachteil von Acalabrutinib in Kombination mit Bendamustin-Rituximab gegenüber BR ab. Aus unserer Sicht rechtfertigt es das Nebenwirkungsprofil von Acalabrutinib nicht, hier eine Herabstufung der Wirksamkeitsergebnisse vorzunehmen. Auf die Sicherheitsergebnisse möchte ich gerne im Folgenden etwas detaillierter eingehen. Zunächst ist zu betonen, dass in den Gesamtraten der schweren oder schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse keine Unterschiede zwischen den beiden Studienarmen vorliegen. Bei Betrachtung der Gesamtrate der Therapieabbrüche aufgrund unerwünschter Ereignisse sollte berücksichtigt werden, dass das PFS im Interventionsarm im Median um mehr als 1,5 Jahre verlängert wurde. Diese Patientinnen und Patienten im Interventionsarm waren somit deutlich länger unter Risiko, überhaupt wegen Nebenwirkungen die Therapie abzubrechen. Hinsichtlich der Betrachtung einzelner unerwünschter Ereignisse spiegeln die Ergebnisse der Studie ECHO das bereits bekannte Nebenwirkungsprofil von Acalabrutinib bzw. der eingesetzten Einzelsubstanzen wider. Es handelt sich überwiegend um bekannte und im Versorgungsalltag gut adressierbare Nebenwirkungen. Beispielsweise sind das Hautausschläge, niedriggradige Blutungen bzw. Laborwerte wie die erniedrigte Leukozytenzahl. Im Kontext des beträchtlichen Wirksamkeitsvorteils ist dieses Sicherheitsprofil insgesamt vor dem Hintergrund der Schwere der Erkrankung vertretbar. Wir sehen auch in den umfassenden Daten zu Symptomatik und Lebensqualität, die in der Studie ECHO erhoben wurden, keine Hinweise auf eine Beeinträchtigung. Im Gegenteil dazu hat die Behandlung mit Acalabrutinib in Kombination mit Bendamustin-Rituximab zu einer Kontrolle der Symptomatik und zum Erhalt der Lebensqualität geführt. Insgesamt lässt sich aus unserer Sicht festhalten: Das neu zugelassene Anwendungsgebiet eröffnet eine wichtige und einzige Therapieoption für Patienten und Patientinnen mit unbehandeltem MCL, die für eine Stammzelltransplantation nicht geeignet sind. Wir sehen hier für diese unheilbare Krankheit eine bisher nicht erreichte Verbesserung des progressionsfreien Überlebens. Das Nebenwirkungsprofil von Acalabrutinib ist bekannt und gut adressierbar. Insgesamt liegt hier also aus unserer Sicht ein Hinweis auf einen beträchtlichen Zusatznutzen vor. Damit möchte ich gerne schließen und das Wort an Sie, Herr Niemann, übergeben.

Vielen Dank, Frau Specht. – Ich beginne mit einer ersten Frage an die Kliniker: Das CHMP der Europäischen Zulassungsbehörde merkt als Unsicherheit an, dass Patientinnen und Patienten mit kardiovaskulärem Risiko bzw. Risiko von Blutungen von der Studie ausgeschlossen waren. Gemäß Ihrer Stellungnahme wird das Patientenkollektiv mit Nichteignung für eine intensivierte Chemotherapie mit Ibrutinib kleiner, mit einer Verschiebung zu älteren und mit mehr Komorbiditäten belasteten Patientinnen und Patienten. Welchen Stellenwert sehen Sie für Acalabrutinib vor dem Hintergrund der in der Studie ausgeschlossenen Risiken? Wer möchte antworten? – Herr Professor Dreyling.

Ich möchte kurz auf die Kardiotoxizität eingehen: Das Mantelzell-Lymphom ist typischerweise eine Erkrankung des älteren Mannes. Wir sprechen über ein Alter von 70 bis 75 Jahren. Bei der Mehrheit dieser Patienten gibt es speziell die kardialen Risikofaktoren, also Rhythmusstörungen oder eine Antikoagulation, was auch ein Problem darstellt. Spezifisch sind diese beiden Nebenwirkungen Vorhofflimmern und Blutung in der Zweitgeneration der BTKI seltener. Jetzt möchte ich vielleicht unerwartet sagen, bei der Studie, die wir mit jüngeren Patienten mit Ibrutinib durchgeführt haben, war keinerlei Kardiotoxizität zu beobachten. Warum ist das so? Wir haben die super fitten Patienten, die sich für eine autologe Stammzelltransplantation qualifizieren, dafür ausgewählt. Hier ist es aber genau das andere Patientengut, und bei diesen älteren Patienten ist das ein relevanter Unterschied. Ich kann auf eine Studie mit der Ibrutinib-Monotherapie oder in Kombination mit Rituximab in der Erstlinie verweisen: bei den englischen Kollegen über 20 Prozent kardiale Komplikationen, Grad 3. Wir haben dasselbe auch in eigenen laufenden Studien beobachtet. Das heißt, erstens ist es eine häufige Population, es ist nichts Exotisches, und zweitens, der Unterschied zwischen den Zweit- und Erstgenerations-BTKI macht da einen Unterschied.

Danke, Herr Professor Dreyling. – Herr Professor Wörmann, bitte.

Ich würde kurz an die Anhörung, die wir dazu vorhin hatten, anknüpfen, bei der wir genau das diskutiert haben, wo wir den Unterschied zwischen Ibrutinib und Acalabrutinib sehen. Ich glaube, wir hätten uns gut vorstellen können, dass ältere Patienten ohne diese Einschränkung in die Studie aufgenommen worden wären, um genau diese Frage zu beantworten, weil wir sehen, das ist ein kritisches Thema. Die BTK-Inhibitoren haben die hohe Chance, auch bei der älteren Patientenpopulation vielleicht ohne Chemotherapie auszukommen und die Wirksamkeit deutlich zu steigern. Deshalb wäre es für uns wünschenswert gewesen, wenn man es mit gesehen hätte, weil wir diese Ängste nicht mehr haben, die wir unter Ibrutinib hatten.

Danke, Herr Professor Wörmann. – Herr Professor Scholz ist inzwischen anwesend. Bitte, Herr Professor Scholz.

Ich wollte das bestärken, dass wir jetzt mit den BTKI, sowohl erste als auch zweite Generation, viel mehr Erfahrung haben, auch was Blutungen, kleinere Blutungen und das Absetzen vor einer Operation angeht. Das heißt, wir kennen uns damit viel besser aus. Das relativiert dann auch die Nebenwirkungen. Von daher sehe ich das auch so, dass der Unterschied an Nebenwirkungen nicht groß und für uns als Kliniker gut handhabbar ist.

Vielen Dank, Herr Professor Scholz. – Herr Dr. Fiore von AstraZeneca, bitte.

Noch ein Wort zum Studiendesign und der Tatsache, dass solche Patientinnen und Patienten ausgeschlossen waren, die gemäß NYHA-Klassifikation eine hochgradige Vorbelastung aufwiesen: Hier möchten wir darauf hinweisen, dass die Studie schon einige Jahre in der Konzeption zurückliegt und zu dem Zeitpunkt dieses Ausschlusskriterium für Studien, die die Wirksamkeit von BTKI untersuchen, durchaus üblich war.

Vielen Dank, Herr Dr. Fiore. – Ich eröffne die allgemeine Fragerunde. Wer hat Fragen? – Frau Pitura von der KBV, bitte.

Meine Frage richtet sich an den pharmazeutischen Unternehmer und die Kliniker. Ich wollte wissen, inwiefern sich Covid auf die Ergebnisse zu den Therapieabbrüchen ausgewirkt hat.

Vielen Dank. – Herr Professor Dreyling, bitte.

Ich möchte in dem Zusammenhang noch ergänzen, ich bin einer der zwei PIs der Studie, kenne die Daten also ganz gut. In dem Protokoll war eine vorher definierte Auswertung eingeschlossen, dass man potenziell Covid-Events, also Todesfälle, Schwererkrankungen, die zum Therapieabbruch führen, zensiert. Wenn man das macht, kommt man beim Gesamtüberleben an eine grenzwertige Signifikanz mit p von 0,07 etwas. Aber man muss sagen – ich bin ehrlich, ich bin da vielleicht etwas befangen –, im akademischen Kreis wird diese Analyse durchaus kritisch gesehen. Wenn man das für die Gesamtkohorte sieht, muss man ehrlicherweise sagen, die Kurven gehen auseinander, aber es ist kein signifikanter Vorteil für das Gesamtüberleben. Das führt zu der entsprechenden Bewertung des IQWiG, denke ich. Von klinischer Seite sieht das für mich etwas anders aus. Aber wie gesagt, vielleicht kann Herr Wörmann etwas dazu sagen.

Vielen Dank, Herr Professor Dreyling. – Herr Professor Scholz hat sich gemeldet. Bitte.

Bei der Thematik Covid bei Studien ist es so: Es gab eine ganze Reihe von Studien, die zu Hochzeiten der Pandemie durchgeführt wurden. Da spielt das wiederholt eine Rolle, und da gibt es auch immer mal wieder Darstellungen, wo das herausgerechnet wird. Wir hatten in unserer Klinik zu der Zeit selbst Probleme mit schweren Verläufen. Das ist zum Glück jetzt anders. Von daher sind wir jetzt wieder in einer anderen Situation. Das heißt aber nicht, dass das nicht wieder zurückkommen kann. Aber die Frage, wie man Covid bewertet, ist bei den Studien extrem schwierig, weil man sich unter anderem anschauen muss, ob die Patienten geimpft waren. Wo wurden die Studien durchgeführt? Es gab Länder, da durften Patienten nicht geimpft werden. Wenn da die Studie durchgeführt wird, kann das ein Problem sein. Das heißt, das ist ein Confounder. Deshalb sehe ich das so wie Herr Dreyling, dass ich mich am wohlsten fühle, wenn man das außen vor lässt und sich die OS- und PFS-Daten ohne Covid-Herausrechnung anschaut, weil das jederzeit wieder passieren kann. Aber aktuell ist es nicht mehr so ein großes Problem.

Danke schön, Herr Professor Scholz. – Herr Professor Wörmann, bitte.

Ich wollte kurz etwas zu den Überlebensdaten sagen: Hier kommt als Confounder neben Covid auch noch das Crossover mit hinein. Deshalb glaube ich, dass wir das auf keinen Fall miteinander vermischen sollten. Bei Covid-19 kann ich mich nur dem anschließen, was die Kollegen gesagt haben. Es ist ein schwieriges Thema. Wir haben nicht grundsätzlich den Eindruck, dass Acalabrutinib eine massiv verschlechterte Immunabwehr macht. Insofern glaube ich, sind wir da relativ entspannt, obwohl wir es bei dieser Gruppe von Patienten hochernst nehmen, auch in der Kombinationstherapie. Bezüglich der Gesamtüberlebenszeit würde ich gerne die beiden Faktoren Covid und Crossover voneinander trennen.