Oral hearing: Andexanet alfa (Neubewertung nach Fristablauf: Aufhebung der medikamentösen Antikoagulation)

Meine sehr verehrten Damen und Herren! Herzlich willkommen im Unterausschuss Arzneimittel des Gemeinsamen Bundesausschusses! Mein Name ist Jörg Niemann. Ich bin stellvertretendes unparteiisches Mitglied im Gemeinsamen Bundesausschuss und stellvertretender Vorsitzender des Unterausschusses Arzneimittel. Ich vertrete heute Herrn Professor Hecken. Die jetzige Anhörung bezieht sich auf die Nutzenbewertung des Wirkstoffes Andexanet alfa. Es handelt sich um eine Neubewertung nach Fristablauf. Der Wirkstoff wird angewendet bei Erwachsenen, die mit einem direkten Faktor Xa-Inhibitor behandelt werden, wenn aufgrund lebensbedrohlicher oder nicht kontrollierbarer Blutungen eine Aufhebung der Antikoagulation erforderlich ist. Basis der heutigen Anhörung sind das Dossier des pharmazeutischen Unternehmers und die Dossierbewertung des IQWiG vom 24. September 2025, zu der wir Stellungnahmen erhalten haben vom pharmazeutischen Unternehmer AstraZeneca, der Deutschen Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie, der Gesellschaft für Thrombose- und Hämostaseforschung, als Kliniker von Herr Professor Dr. Beyer-Westendorf, als weiterem pharmazeutischen Unternehmer von CSL Behring sowie vom Verband Forschender Arzneimittelhersteller. Wie Sie wissen, wird bei unseren Anhörungen ein Wortprotokoll geführt. Dazu muss ich zunächst die Anwesenheit feststellen. Für den pharmazeutischen Unternehmer AstraZeneca müssten anwesend sein Frau Specht, Frau Dr. Wenk-Andres, Frau Dr. Riemann und Herr Dr. Heisser, für die Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie Herr PD Dr. Klamroth und Herr Professor Dr. Wörmann, für die Uniklinik Carl-Gustav Carus in Dresden Herr Professor Dr. Beyer-Westendorf, für CSL Behring Herr Dr. Heinze und Herr Jülich sowie für den vfa Herr Dr. Rasch. Ist noch jemand in der Leitung, der nicht aufgerufen wurde? – Das ist erkennbar nicht der Fall. Ich gebe zunächst dem pU die Möglichkeit, einzuführen. Danach treten wir in die Frage-und-Antwort-Runde ein. Ich kann mir vorstellen, dass Sie das wieder machen, Frau Specht.

Sie liegen richtig, Herr Niemann.

Bitte schön, Frau Specht, Sie haben das Wort.

Vielen Dank für die einleitenden Worte. Auch von uns einen schönen guten Tag in die Runde! Bevor wir inhaltlich starten, sei kurz das Team vorgestellt, das in dieser Anhörung mit mir anwesend ist: Das sind Frau Dr. Wenk-Andres und Frau Dr. Riemann aus dem Medizinbereich von AstraZeneca, Herr Dr. Heisser ist Biostatistiker und Epidemiologe und unterstützt uns extern in diesem Verfahren. Ich leite bei AstraZeneca den Bereich Marktzugang und Erstattung. Ich möchte kurz vorwarnen: Ich werde an dieser Stelle etwas länger ausführen; denn wir haben es mit einem recht außergewöhnlichen Therapiesetting zu tun. Wir sprechen über Patientinnen und Patienten in einer akuten lebensbedrohlichen Notfallsituation. Mit solchen Settings haben wir im Unterausschuss relativ selten zu tun. In meinen Ausführungen werde ich auf die folgenden Themen zu sprechen kommen: das Therapiegebiet an sich, dann möchte ich gerne zum Hintergrund des heutigen Nutzenbewertungsverfahrens ausführen und auf die dafür relevante Studie ANNEXA-I eingehen, und im Anschluss möchte ich gerne noch die relevanten Aspekte der Nutzenbewertung im Detail ansprechen. Wie bereits angekündigt, erst einmal zum Therapiegebiet: Herr Niemann hat bereits das Zulassungs-Wording vorgelesen. Andexanet alfa wird gemäß Zulassung bei Patientinnen und Patienten eingesetzt, die mit Apixaban oder Rivaroxaban behandelt werden, wenn aufgrund lebensbedrohlicher oder nicht kontrollierbarer Blutungen eine Aufhebung der Antikoagulation erforderlich ist. Andexanet alfa ist der einzige Wirkstoff, der im Anwendungsgebiet zugelassen ist, und zwar nur zur Anwendung im Krankenhaus. Andexanet alfa ist bereits seit 2019 im deutschen Markt verfügbar und hat eine wichtige Versorgungslücke geschlossen. Wir haben es mit Patientinnen und Patienten zu tun, die Apixaban oder Rivaroxaban zur Hemmung der Blutgerinnung einnehmen. Meistens erfolgt dies zur Prophylaxe und Behandlung von thrombotischen Ereignissen, zum Beispiel bei Patientinnen und Patienten mit Herzrhythmusstörungen oder nach Hüft- und Kniegelenkoperationen. Diese Patientinnen und Patienten sind meist im höheren Lebensalter mit typischen Komorbiditäten wie Hypertonie, Herzinsuffizienz oder Diabetes. Der Einsatz von Blutgerinnungshemmern erhöht jedoch das Risiko für lebensbedrohliche Blutungen, wie beispielsweise Gehirnblutungen. Derartige Blutungen sind ein akuter Notfall mit einer sehr schlechten Prognose. 30 bis 40 Prozent der Betroffenen versterben aufgrund solcher Blutungen innerhalb von 30 Tagen. Das primäre Therapieziel in einem solchen Notfall ist also, die akute Blutung zu stoppen. Erst wenn diese akute Lebensgefahr abgewendet ist, gewinnen weitere Therapieziele an Bedeutung, wie beispielsweise die Eindämmung des thrombotischen Risikos. Andexanet alfa wird eingesetzt, wenn die Wirkung der Blutverdünner aufgehoben, also die normale Hämostase wiederhergestellt, die Blutung insgesamt gestoppt werden muss. Das Stoppen der Blutung ist eine entscheidende Voraussetzung für jeglichen weiteren Behandlungserfolg. Die Situation der Patientinnen und Patienten kann stabilisiert und die Prognose damit deutlich verbessert werden. Damit deckt Andexanet alfa einen sehr hohen medizinischen Bedarf. Andexanet alfa wird aufgrund seiner schnellen und effektiven Wirkung von Leitlinien empfohlen und ist seit 2019 in der Versorgung gut etabliert. Ich komme nun zum Hintergrund des Verfahrens und zu der Studie ANNEXA-I. Aufgrund des erstmaligen Inverkehrbringens durchlief Andexanet alfa 2019 erstmalig die frühe Nutzenbewertung, basierend auf der einarmigen Studie ANNEXA-4. Der G-BA-Beschluss wurde damals aufgrund der seitens der EMA beauflagten randomisiert kontrollierten Studie ANNEXA-I befristet. Diese Studie ist inzwischen durchgeführt und durch die EMA bewertet worden. Das insgesamt positive Nutzen-Risiko-Profil wurde bestätigt und die Studie in die Fachinformation aufgenommen. Die Neubewertung von Andexanet alfa basierend auf dieser ANNEXA-I-Studie ist Gegenstand des aktuellen Verfahrens zur Nutzenbewertung. Auf die Studie ANNEXA-I möchte ich kurz eingehen. In dieser Studie wurden Patientinnen und Patienten mit symptomatischen intrazerebralen Blutungen eingeschlossen, das heißt akuten lebensbedrohlichen Gehirnblutungen, die unter der Therapie mit einem direkten Faktor Xa-Inhibitor waren, also zum Beispiel Apixaban oder Rivaroxaban. Es erfolgte eine Randomisierung auf Andexanet alfa oder eine Standardbehandlung. In der Mehrheit der Fälle waren es Prothrombinkomplex-Konzentrate, kurz PPBS. Ich möchte an dieser Stelle auf einige Besonderheiten hinweisen: Das vorliegende Setting ist für eine randomisierte Studie außergewöhnlich. Die Randomisierung erfolgt praktisch in der Notaufnahme. Patientinnen und Patienten sind hier in akuter Lebensgefahr und das Klinikpersonal unter extremem Druck. Ein solches Patientenkollektiv in einem prospektiven, randomisierten Studiensetting zu untersuchen, war mit großen Herausforderungen verbunden. Als Standardbehandlung im Vergleichsarm wurden überwiegend Prothrombinkomplex-Konzentrate eingesetzt. Diese sind im Anwendungsgebiet aber nicht zugelassen. Wie bereits erwähnt, Andexanet alfa ist das einzige zugelassene Arzneimittel im Anwendungsgebiet. Beim Einschluss in die Studie durfte der Symptombeginn bis zu 6 Stunden zurückliegen. Das heißt, Patientinnen und Patienten hatten allesamt symptomatische Hirnblutungen. Bei Randomisierung und 12 Stunden danach wurde die Größe des Hämatoms durch Bildgebung festgestellt. Der primäre Endpunkt der Studie war die effektive Hämostase 12 Stunden nach Randomisierung. Bereits in der ersten Interimsanalyse zeigte sich eine signifikant überlegene Wirksamkeit von Andexanet alfa. Die Daten wurden durch ein unabhängiges Data and Safety Monitoring Board beurteilt, und basierend darauf wurde die Studie vorzeitig beendet. Ich komme nun zur Nutzenbewertung: Hier möchte ich zwei zentrale Aspekte ansprechen. Alle meine weiteren Ausführungen beziehen sich auf die Teilpopulation der Patienten mit intrazerebralen Blutungen, da nur für diese Patienten und Patientinnen zusätzliche Evidenz aus der erwähnten randomisierten Studie vorliegt. Als erstes möchte ich den primären Endpunkt der effektiven Hämostase ansprechen. Hier sehen wir einen statistisch signifikanten Vorteil von Andexanet alfa gegenüber der Standardbehandlung. Das IQWiG hat in seinem Bericht sowohl die Patientenrelevanz als auch die Operationalisierung der effektiven Hämostase infrage gestellt. Zunächst einmal zur Patientenrelevanz des Endpunktes: Es geht hier um eine Notfallsituation von akuten Blutungen. Durch die initiale Blutung ist bereits Hirngewebe zerstört. Jede weitere Zunahme der Blutung zerstört weiteres Gehirngewebe unwiderruflich. Es ist klinischer Konsens, dass das Stoppen dieser Blutung in einer derartigen Notfallsituation unmittelbar patientenrelevant ist. Darüber hinaus besteht ein Zusammenhang zwischen dem Erreichen der effektiven Hämostase und dem Überleben. Die relevanten Literaturstellen haben wir ausführlich in der Stellungnahme dargestellt. Außerdem haben wir mit unserer Stellungnahme eine zusätzliche Analyse aus der ANNEXA-I-Studie eingereicht, die das deutlich veranschaulicht. Hier haben wir eine Auswertung für das Gesamtkollektiv unabhängig des Studienarms durchgeführt, in der das Überleben der Patientinnen und Patienten mit effektiver Hämostase und ohne effektive Hämostase untersucht wurde. Die Ergebnisse sind extrem deutlich. Von den Patientinnen und Patienten, bei denen die Blutung gestoppt werden konnte, überlebten etwa 90 Prozent. Konnte die Blutung nicht gestoppt werden, überlebten nur etwa 55 Prozent. Das ist klar patientenrelevant. Nun zur Operationalisierung der effektiven Hämostase: Erfasst wurde, ob die relative Ausbreitung der Blutung nicht mehr als 35 Prozent der Ausgangsblutung beträgt, und zwar 12 Stunden nach Randomisierung. Das IQWiG hinterfragt hier beides, sowohl den Schwellenwert von 35 Prozent als auch den Zeitpunkt von 12 Stunden. Erst einmal zum Grenzwert: Es ist in der vorliegenden Indikation üblich, die Ausbreitung der Blutung zu betrachten. Die Blutung ist schon vorhanden. Es kann nur die weitere Ausbreitung verhindert werden. Der Grenzwert von 35 Prozent steht im Einklang mit der Leitlinie der ISTH und der FDA. Anstelle von 35 Prozent kann auch der konservativere Schwellenwert von 20 Prozent herangezogen werden. Der Vorteil von Andexanet alfa bleibt hier konsistent. Zum Aspekt des Zeitpunkts von 12 Stunden: Auch dieser steht im Einklang mit den Empfehlungen. Die ISTH-Leitlinie empfiehlt einen Scan innerhalb von 6 bis 24 Stunden, wobei der Zeitpunkt von 12 Stunden konkret genannt wird. Wichtig ist hier zu verstehen, dass die Expansion der Blutung nicht linear verläuft. Sie passiert vor allem in den ersten Stunden. Das ist umfassend untersucht worden. Die Literatur dazu haben wir ebenfalls in der Stellungnahme dargestellt. Außerdem wurde das in der ANNEXA-4, der damaligen einarmigen Studie, untersucht. Man hat gesehen, dass bei 94 Prozent der Patientinnen und Patienten keine Expansion der Blutung später als 12 Stunden vorlag. Es ist insgesamt davon auszugehen, dass der Zeitpunkt von 12 Stunden alle relevanten Effekte einer Intervention abdeckt. Ich komme nun zum zweiten wesentlichen Thema der Nutzenbewertung, der Einordnung des Nebenwirkungsprofils vor dem Hintergrund der Wirksamkeitsdaten: Wie beschrieben, sehen wir einen deutlichen Vorteil von Andexanet alfa bei der effektiven Hämostase, der in dieser Notfallindikation eine Voraussetzung für den weiteren Behandlungserfolg ist. Erst nachgelagert spielt das thrombotische Risiko eine Rolle. Wichtig ist, hervorzuheben, dass dieses Risiko nur die ersten 42 Stunden beträgt. In diesem Zeitraum kommt es zu einer erhöhten Inzidenz an Schlaganfällen und Myokardinfarkten. Danach sind die Anteile an thrombotischen Ereignissen zwischen den beiden Armen in der ANNEXA-I-Studie vergleichbar. Außerdem kann man sehen, dass bei Patientinnen und Patienten, bei denen die Antikoagulation frühzeitig wieder aufgenommen wurde, das Risiko komplett nivelliert wird. Thrombotische Risiken können also durch die Folgebehandlung adressiert werden. Für die Gesamtbewertung des Zusatznutzens sollte abschließend berücksichtigt werden, dass die Wirksamkeits- und Sicherheitsaspekte in dieser speziellen Indikation nicht gleichwertig betrachtet werden dürfen. Was meine ich damit? Das Risiko, aufgrund einer Hirnblutung zu versterben, ist viel höher als das Risiko, es aufgrund eines thrombotischen Ereignisses zu tun. Zudem: Liegt die Hirnblutung akut vor, ist sie unmittelbar lebensbedrohlich und muss unbedingt behandelt werden. Erst wenn die Patientinnen und Patienten die kritische Phase überlebt haben, wird das Risiko der thrombotischen Ereignisse klinisch relevant. Vor diesem Hintergrund noch eine knappe Einordnung mit Zahlen, die wir auch mit der Stellungnahme eingereicht haben: Behandelt man 100 Patienten mit Andexanet alfa, wird bei 10 Patienten zusätzlich eine effektive Hämostase erreicht. Bei nur fünf davon können Sie ein zusätzliches thrombotisches Ereignis erwarten, wobei, wie schon erwähnt, die thrombotischen Ereignisse sogar verhindert werden können. Die Blutung ist aber bereits da und akut lebensbedrohlich. Insgesamt sind wir der Auffassung, dass sich für Andexanet alfa im Teilanwendungsgebiet der Patientinnen und Patienten mit intrazerebralen Blutungen ein Hinweis auf einen geringen Zusatznutzen ableiten lässt. – Ich bedanke mich nach diesem langen Monolog an dieser Stelle für Ihre Aufmerksamkeit. Wir stehen gerne für die anschließenden Fragen zur Verfügung.

Vielen Dank. – Ich beginne mit den Fragen, zunächst an die Kliniker: Wie schätzen Sie das Auftreten thrombotischer Ereignisse unter der Behandlung mit Andexanet alfa ein? – Herr Dr. Klamroth, bitte.

Das ist auf jeden Fall mehr als bei der Standardtherapie, das stimmt. Aber wenn man sich die Studie genau anschaut, dann ist das richtig dargestellt. Wenn man es einfach formuliert: Wenn ich Gerinnung normalisiere und die Patienten sind antikorreliert, weil sie ein thrombotisches Risiko haben, bekommen sie auch wieder leichter eine Thrombose. Das heißt, wenn ich funktionelle Hämostase herstelle, keine Thromboseprophylaxe bei Patienten mache, die bisher ein erhöhtes Risiko haben, dann ist auch leichter eine Thrombose zu erreichen. Im Studienprotokoll war nicht festgelegt, wann diese Gerinnungshemmung wieder begonnen werden sollte, sondern das war in Anbetracht des behandelnden Arztes. Von daher ist es logisch, wenn ein Medikament effektiv ist und Blutungen verhindert, dass Thrombosen entstehen können.

Danke. – Herr Professor Beyer-Westendorf, bitte.

Ich möchte mich dem Gesagten vollumfänglich anschließen und es insofern ergänzen, als dass man an Biomarkern ablesen kann, dass Andexanet alfa als Substanz selbst auch prothrombotisch wirkt. Ich glaube, das Thromboembolierisiko geht über dieses patienteninhärente Risiko hinaus. Wenn ich einen Patienten mit einer akuten Blutung mit Andexanet behandle, dann verschiebe ich das Gleichgewicht von einer antikoagulierten Situation in eine leicht prothrombotische Situation. Das ist aber, wie gesagt, in einer akuten Blutungsnotfallsituation kein ungewolltes Phänomen, dass wir alles dafür tun, um erst einmal die Gerinnung zu stabilisieren. Als Gleichnis: Wenn ich eine Herzdruckmassage mache, weiß ich, dass ich das Risiko von Rippenfrakturen und Pneumothorax erhöhe. Trotzdem mache ich die Herzdruckmassage als erstes, um das Leben zu retten, und kümmere mich danach um das bekannte Risiko einer Thoraxverletzung. Ich glaube, dieses Konzept, what kills first, treats first, ist etwas, was man hier ganz klar in den klinischen Kontext einbeziehen muss. Man kann nicht nur Zahlen nebeneinander legen und sagen, dass die Substanz wirkt, aber sie schadet auch.

Danke, Herr Professor Beyer-Westendorf. – Ich habe an den pharmazeutischen Unternehmer eine Frage: Werden weitere vergleichende Daten für das vorliegende Anwendungsgebiet erwartet, zum Beispiel für Personen mit extrakraniellen oder intrakraniellen Blutungen? – Frau Wenk-Andres, bitte.

Zum heutigen Zeitpunkt sind keine Studien bei weiteren Blutungslokalisationen in Planung.

Danke, Frau Wenk-Andres. – Frau Bickel, bitte.

Ich habe eine Frage zu der Aussage des IQWiG. Ich möchte gerne die Einschätzung der Kliniker wissen, wie Sie diesen zusammengesetzten Endpunkt und insbesondere den einen Teilaspekt, keine Hämatomexpansion über 35 Prozent 12 Stunden nach Randomisierung einschätzen. Das IQWiG hat das als nicht patientenrelevant eingeschätzt. Vielleicht könnten sich die Kliniker dazu äußern. Dann habe ich noch eine weitere Frage.

Herr Professor Beyer-Westendorf, bitte.

Ich habe eine schriftliche Stellungnahme eingereicht und bin an der Stelle etwas unfreundlicher als die Vertreter der Pharmaindustrie, weil ich klar sagen muss: Ich bin öfter schon beim G-BA gewesen, aber diese Nutzenbewertung hat mich regelrecht sprachlos gemacht. Die ist, gerade was den primären Endpunkt der Studie angeht, absolut tendenziös. Es wurden Studien falsch zitiert. Es wurden Studien selektiert, die diesem Statement des IQWiG entsprochen haben. Aber ein gutes Dutzend von Studien, die das Gegenteil zeigen, wurde nicht in die Bewertung einbezogen. Es wurden Studien einbezogen, die in einer anderen Indikation gemacht wurden. All das wurde genutzt, um diesen primären Endpunkt infrage zu stellen, der aus klinischer und wissenschaftlicher Sicht seit Jahren, wenn nicht sogar seit Jahrzehnten ein etablierter Standpunkt ist. Wie man zu einer Aussage kommen kann, dass ein blutender Patient weiter bluten darf, ohne dass das eine klinische Relevanz hat, ist an sich schon hanebüchen, aber wenn man sich das in einem geschlossenen Compartment wie dem Gehirn vorstellt, wo wenige Milliliter einen bleibenden Schaden, Behinderung und Tod verursachen können, da zu sagen, ob das weiter blutet oder nicht, ist relativ irrelevant. Das ist anmaßend. Ich möchte es nicht weiter medizinisch beurteilen, sondern ich hoffe, dass ich meine Sprachlosigkeit ausreichend illustriert habe.

Das ist zweifelsohne der Fall. Frau Bickel, haben Sie dazu eine Nachfrage?

Habe ich richtig verstanden, dass die anderen Kliniker die Auffassungen auch teilen?

Herr Klamroth, bitte.

Ja. Um es wissenschaftlicher und etwas sachlicher zu erklären: Das ist ein geschlossenes Compartment. Da ist Knochen um den ganzen Kopf herum. Natürlich ist es da von Relevanz, wenn diese Blutung gestoppt wird, weil dann weniger Druck ist und sich der Schaden in Grenzen hält. Es ist aus vielen anderen Studien belegt, dass das Ausmaß der Blutung ein guter Surrogatparameter ist, auch für neurologisches Outcome am Ende, was in dieser Studie aber nicht weiter nachbeobachtet worden ist. Trotzdem würde ich als Kliniker genauso wie Herr Beyer-Westendorf sagen, dass die Größe der Blutung patientenrelevant ist und mit dem Outcome korreliert.

Herr Wörmann, bitte,

Übergeordnet in dieselben Kerbe: Bei der ersten Nutzenbewertung haben wir uns beklagt, dass es keine randomisierte Studie gibt. Deshalb erst einmal die positive Anmerkung: Wir haben jetzt eine randomisierte Studie in einer wirklich ausgesprochen schwierigen Situation. Der klinische Gesichtspunkt ist: Der größere Teil des Schadens ist wahrscheinlich eingetreten, bevor der Patient in der Klinik ankommt. Der Patient hat eine Blutung. Alles, was der Kliniker dann noch für sich erwarten kann, ist, dass der Schaden nicht noch größer wird. Das ist durch die Endpunkte unserer Ansicht nach gut abgebildet, weil das das einzige ist, was man hier noch machen kann. Was in der Klinik deutlich ist: Es geht zum einen darum, zu überleben. Das macht hier keinen Überlebensvorteil. Der kritische Punkt in der Versorgung bei diesen älteren Patienten ist, möglichst Langzeitinvalidität zu vermeiden. Je mehr und umso größer die Blutung ist, umso höher ist das Risiko, dass diese Patienten invalide bleiben, und zwar schwer pflegebedürftig. Insofern hatten alle von uns mit der Stellungnahme der beiden Fachgesellschaften eine hohe Sympathie, wenn ich das so sagen darf, dass wir diese Substanz haben möchten; denn wenn der Patient in die Situation kommt, dann ist ab dem Moment, in dem er in der Klinik ankommt, alles zu tun, damit sich die Blutung nicht weiter ausdehnt. Das ist kein dramatischer Unterschied, aber wir sehen einen deutlichen Unterschied, sodass wir diese Präparate, das haben alle Kliniker von uns gesagt, gern zur Verfügung haben möchten. Das halten wir auch für patientenrelevant.