Oral hearing: Vutrisiran (Neues Anwendungsgebiet: Wildtyp- oder hereditäre Transthyretin-Amyloidose mit Kardiomyopathie)

Meine sehr verehrten Damen und Herren! Herzlich willkommen im Unterausschuss Arzneimittel des Gemeinsamen Bundesausschusses! Es ist wieder Anhörungsmontag, und wir beginnen mit Vutrisiran zur Behandlung der Wildtyp- oder hereditären Transthyretin-Amyloidose bei erwachsenen Patienten mit Kardiomyopathie. Basis dieser jetzt erfolgenden Vollbewertung ist die Dossierbewertung des IQWiG vom 10. Oktober dieses Jahres, zu der Stellung genommen haben: zum einen der pharmazeutische Unternehmer Alnylam Germany, dann gibt es eine gemeinsame Stellungnahme der Deutschen Gesellschaft für Kardiologie – Herz- und Kreislaufforschung und der Deutschen Gesellschaft für Innere Medizin, als weitere pharmazeutische Unternehmer haben Stellungnahmen abgegeben: Novo Nordisk, Bayer Vital und AstraZeneca sowie der Bundesverband der Pharmazeutischen Industrie als Verband. Ich muss zunächst die Anwesenheit feststellen, da wir heute wieder ein Wortprotokoll führen. Für den pharmazeutischen Unternehmer Alnylam Germany müssten anwesend sein Herr Dr. Bäumer, Herr Bertrand, Herr Dr. Mahrt und Frau Dr. Becker, für die Deutsche Gesellschaft für Kardiologie – Herz- und Kreislaufforschung Herr Professor Dr. Yilmaz und Frau PD Dr. Morbach, für Novo Nordisk Pharma Herr Blüggel und Herr Schmidt, für Bayer Vital Frau Dr. Thate-Waschke – Fragezeichen – und Frau Dr. Plate, für AstraZeneca Frau Dr. Winter und Frau Dr. Nitsche sowie für den Bundesverband der Pharmazeutischen Industrie Herr Dr. Wilken. Ist noch jemand in der Leitung, der nicht aufgerufen wurde? – Das ist erkennbar nicht der Fall. Ich gebe zunächst dem pU die Möglichkeit, einzuführen. Danach treten wir in die Frage-und-Antwort-Runde ein. Wer macht das für den pU?

Das mache ich.

Bitte schön, Herr Bertrand.

Sehr geehrte Damen und Herren! Sehr geehrte medizinische Experten! Mein Name ist Gilles Bertrand. Ich bin Country Manager für Alnylam in Deutschland. Ich freue mich sehr auf den Austausch mit Ihnen. Bevor ich zu unserem Arzneimittel Vutrisiran näher ausführe, möchte ich kurz meine Kollegen, Frau Dr. Becker und Herrn Dr. Mahrt, aus dem Bereich Market Access und meinen Kollegen, Herrn Dr. Bäumer, aus der Medizin an meiner Seite begrüßen. Sie haben das Nutzendossier geschrieben und werden heute gerne Ihre Fragen beantworten. Nun zu unserem Produkt Vutrisiran, das seit Juni auch in der Indikation Wildtyp- oder hereditäre Transthyretin-Amyloidose mit Kardiomyopathie, kurz ATTR-CM, zugelassen ist: Die ATTR-CM ist eine seltene, rasch fortschreitende und lebensbedrohliche Erkrankung, bei der sich immer mehr fehlgefaltetes Transthyretin oder TTR im Körper ablagert, vorwiegend im Herzgewebe. Dies führt dazu, dass das Herz seine Funktion nicht mehr ausführen kann und die betroffenen Patienten im Verlauf ihrer Erkrankung immer schwächer werden. Unbehandelt versterben die Patienten sehr rasch innerhalb weniger Jahre nach der Diagnose an einer Herzinsuffizienz. Für viele Patienten beginnt der Leidensweg schleichend mit Symptomen wie Erschöpfung, Luftnot oder geschwollenen Beinen. Mit dem Fortschreiten der Erkrankung nehmen die Beschwerden drastisch zu. Einfache Alltagsaktivitäten wie Treppensteigen, Spazierengehen oder Einkaufen werden unmöglich. Immer wieder sind Krankenhausaufenthalte nötig, die das Leben zusätzlich beschweren und den Alltag spürbar aus dem Gleichgewicht bringen. Die Krankheit betrifft nicht ausschließlich das Herz, sondern häufig auch andere Organe wie zum Beispiel Nerven oder den Magen-Darm-Trakt. Dies äußert sich durch Übelkeit, Durchfall oder Gewichtsverlust. Neben der körperlichen Einschränkung ist die emotionale Belastung enorm. Die lange Suche nach einer Diagnose, die Unsicherheit über den Krankheitsverlauf und die Sorge um die Zukunft rauben den Betroffenen immer mehr an Lebensqualität. Bisherige Therapieansätze zielten darauf ab, das krankheitsverursachende TTR-Protein zu stabilisieren. Sie können dessen Produktion jedoch nicht verhindern. Das Fortschreiten der Erkrankung wird dadurch lediglich verlangsamt, aber nicht unterbunden, und die Beeinträchtigungen für die Patienten nehmen stetig zu. Mit Vutrisiran steht nun erstmals eine RNA-Interferenz-Therapie zur Verfügung, die direkt an der Krankheitsursache ansetzt. Vutrisiran bewirkt einen schnellen und anhaltenden Knockdown des Transthyretin von im Median 87 Prozent. Die placebokontrollierte Zulassungsstudie HELIOS-B bestätigt die Wirksamkeit und Sicherheit von Vutrisiran bei der Behandlung von Patienten mit einer ATTR-CM. Die Studie ist zwar nicht dazu geeignet, den Zusatznutzen nach der Methodik der Nutzenbewertung nachzuweisen, sie zeigt dennoch eindrucksvoll, dass Vutrisiran den therapeutischen Bedarf in hohem Maße deckt und mit diesem neuen Wirkmechanismus eine wichtige Therapieoption in der ATTR-CM darstellt. In der Studie HELIOS-B erreichte Vutrisiran alle 10 von 10 primären und sekundären Endpunkten mit statistischer Signifikanz, sowohl in der Gesamtpopulation als auch in der Monotherapiepopulation, und zeigte dabei konsistente positive Effekte in allen untersuchten Subgruppen. In der Studie HELIOS-B kam es über drei Jahre hinweg mit Vutrisiran deutlich seltener zu schweren und schwerwiegenden Ereignissen. 28 Prozent weniger Patienten starben oder hatten wiederkehrende kardiovaskuläre Ereignisse als unter Placebo. Auch bei der Gesamtmortalität zeigte sich ein klarer Vorteil zugunsten von Vutrisiran. Über 42 Monate senkte Vutrisiran die Wahrscheinlichkeit zu versterben um 36 Prozent im Vergleich zu Placebo. Die Gesamtsterberate unter Vutrisiran liegt damit annähernd auf dem Niveau der erwartbaren altersbedingten Sterblichkeit. Das ist bei einer solch schwerwiegenden Erkrankung ein enormer Erfolg. Vutrisiran trägt auch nachweislich dazu bei, das Risiko für kardiovaskuläre Krankenhausaufenthalte und dringende Arztbesuche aufgrund einer Herzinsuffizienz um 25 bzw. 46 Prozent zu senken und damit die Belastung durch schwere Krankheitsereignisse deutlich zu reduzieren. Dadurch erleiden Patienten weniger Unterbrechungen ihres Lebensalltags, und die Belastung ihrer Angehörigen sowie des Gesundheitssystems wird reduziert. Für die Patienten ist dabei besonders bedeutsam, dass Vutrisiran die Lebensqualität und die körperliche Gesundheit der Patienten, gemessen anhand des KCCQ OS und des 6-Minuten-Gehtests, weitestgehend aufrechterhalten hat. Kürzlich veröffentlichte Langzeitdaten aus der offenen Extensionsphase über einen Zeitraum von bis zu 48 Monaten demonstrieren einen langanhaltenden und mit der Zeit zunehmenden klinischen Nutzen von Vutrisiran in Bezug auf Überleben, kardiovaskuläre Ereignisse und Lebensqualität. Dies unterstreicht das hohe therapeutische Potenzial einer möglichst frühen und langfristigen Behandlung mit Vutrisiran. Diese positiven Ergebnisse der Studie HELIOS-B wurden auf der Basis einer heute typischen Patientenpopulation erzielt. Die Mehrheit der Patienten befand sich relativ früh in ihrem Krankheitsverlauf und wurde regelhaft mit aktuellen Begleittherapien wie zum Beispiel Diuretika behandelt. Alle Patienten, unabhängig davon, ob sie eine Hintergrundtherapie mit Tafamidis erhielten, profitierten gleich gut von einer Behandlung mit Vutrisiran. Das Sicherheitsprofil von Vutrisiran ist mit mehr als 8 000 Patientenjahren Erfahrung in klinischen Studien und Real-World-Daten gut untersucht. Dabei zeigt Vutrisiran ein vergleichbares Sicherheitsprofil wie Placebo. Vutrisiran ist zudem das einzige ATTR-Therapeutikum, das lediglich viermal pro Jahr injiziert werden muss. Dies wirkt sich positiv auf die Therapietreue aus. Vutrisiran ist auch das einzige Medikament, das sowohl für die Polyneuropathie der hereditären ATTR-Amyloidose im Stadium 1 oder 2 als auch für die Kardiomyopathie ATTR-CM zugelassen ist. Zusammenfassend greift Vutrisiran frühzeitig und schnell in den Krankheitsverlauf ein und kann so nicht nur Mortalität und Hospitalisierungen drastisch vermindern, sondern auch das Leben der Patienten unter Erhaltung ihrer Lebensqualität und Funktionsfähigkeit verlängern. Mit der einfachen Anwendung und der guten Verträglichkeit stellt Vutrisiran einen patientenfreundlichen Behandlungsansatz in der ATTR-CM dar. Entscheidend für den Patienten ist, dass so früh wie möglich mit der Therapie begonnen wird. Die Auszeichnung von Vutrisiran als Orphan Drug macht deutlich, dass trotz bisheriger Therapieoptionen weiterhin ein hoher medizinischer Bedarf besteht, und unterstreicht zudem den klinischen Mehrwert von Vutrisiran. Mit seinem innovativen Therapieansatz, der RNA-Interferenz, eröffnet Vutrisiran neue Lebensperspektiven für Patienten und hat das Potenzial, sich langfristig als bevorzugte Erstlinientherapie in der ATTR-CM zu etablieren. – Ich danke Ihnen herzlich für Ihre Aufmerksamkeit und freue mich auf die Diskussion mit Ihnen.

Herzlichen Dank, Herr Bertrand, für diese Einführung. – Meine erste Frage geht an die beiden Kliniker, also an Frau Morbach und Herrn Yilmaz. Wir haben gesehen – das hat Herr Bertrand gerade angesprochen –, dass in der Studie HELIOS-B eine Teilpopulation mit Vutrisiran als Add-on Therapie zu Tafamidis behandelt wurde. Herr Bertrand hat von einer Hintergrundtherapie gesprochen, ich sage, dass in dieser Studie eine Teilpopulation mit Vutrisiran als Add-on-Therapie zu Tafamidis behandelt wird. Wie sehen Sie den Stellenwert einer Kombinationstherapie aus Vutrisiran und Tafamidis aktuell im deutschen Versorgungskontext? Dazu würde ich gerne um Ihre Einschätzung bitten. Wer möchte beginnen? – Frau Morbach, bitte.

Die Frage der Kombinationstherapie erscheint sehr charmant und auch pathophysiologisch möglicherweise durchaus sinnvoll zu sein. Leider haben wir dazu keine Auswertung gesehen, die das ganz eindeutig bestätigt, aber ich denke, dass es durchaus so sein könnte, dass eine Kombinationstherapie einen großen Nutzen bringt. In Deutschland waren bisher die Transthyretin-Stabilisatoren. Da sehen wir zumindest bei einem Teil der Patienten schon einen Progress der Erkrankung, sodass wir sehr froh sind, für die Patienten noch einen anderen Therapiemechanismus zur Verfügung zu haben, der an einer anderen Stelle ansetzt und da einen deutlichen Nutzen zeigen konnte, auch vor der Hintergrundtherapie, die wir haben, was die Herzinsuffizienzmedikation angeht, gerade SGLT-2-Inhibitoren usw. Das heißt, die Patienten waren in HELIOS-B sehr gut hintergrundtherapiert und on top sieht man hier diesen positiven Effekt.

Herzlichen Dank, Frau Morbach. – Herr Professor Yilmaz, bitte.

Ich habe dem eigentlich nicht allzu viel hinzuzufügen, vielleicht aber einen Hinweis auf unsere Stellungnahme, in der wir schriftlich auf die HELIOS-B-Studiendaten eingegangen sind und durchaus verdeutlicht haben, dass wir den Eindruck haben, dass in der Gesamtpopulation mit einem Teilkollektiv von Tafamidis-Hintergrundtherapie der Nutzen der Vutrisiran-Therapie etwas geringer ausfällt als letztendlich in der Monotherapie-Population, wo wir diese Hintergrundtherapie nicht haben. Deshalb gibt es durchaus einen Hinweis aus der HELIOS-B-Studie heraus, dass eine Kombinationstherapie Sinn machen könnte, aber ich denke, das muss sich, wie von Frau Morbach verdeutlicht, in zukünftigen Studien noch deutlicher zeigen. Dann kann man das, glaube ich, final beurteilen.

Danke schön, Herr Yilmaz. – Frau Teupen von der Patientenvertretung, bitte.

Das schließt an unsere Frage an den pharmazeutischen Unternehmer an. Haben Sie vielleicht Daten dazu, Subgruppenanalysen zu dieser Gruppe, die Tafamidis erhalten hat? Im Hintergrund gibt es Daten dazu, die vielleicht sagen können, wie sich da die Effekte zeigen. Das würde uns interessieren.

Danke schön. – Wer kann vom pU dazu etwas sagen? – Frau Becker, bitte.

Wir haben es schon gehört. Die Studie HELIOS-B war dafür konzipiert, die Wirksamkeit und die Sicherheit von Vutrisiran rein im Vergleich zu Placebo nachzuweisen, und aus ethischen Gründen konnten Patienten eine bereits begonnene Tafamidis-Behandlung zu Studienbeginn als Hintergrundtherapie fortführen. Die Studie war jedoch nicht für einen Vergleich mit Tafamidis ausgelegt. Diese separate Auswertung der Patientenpopulation mit dieser Tafamidis-Hintergrundtherapie war also weder Teil des Studienprotokolls noch war die Studie dafür gepowert. Ich glaube, wichtig für die Einordnung der Ergebnisse ist zu wissen, dass die Patienten teilweise bereits mehr als fünf Jahre vor Beginn der Studie HELIOS-B auf Tafamidis gekommen sind. Das heißt, hier besteht ein hohes Risiko eines Survivorship Bias zugunsten von Tafamidis, da die Patienten bereits vor Studienbeginn auf Tafamidis angesprochen haben können bzw. Patienten, die nicht darauf angesprochen haben, bzw. Patienten, die Tafamidis nicht gut vertragen haben, in der Studie selektiv unterrepräsentiert sind. Daher ergeben sich dafür aus unserer Sicht aus der Methodik der Nutzenbewertung keine belastbaren Daten, um dazu eine Aussage zu treffen. Ich denke, das ist schon angedeutet worden, und das ist auch im Einklang mit der EMA, die aus den Daten dieser Tafamidis-Subgruppe keine abschließende Bewertung abgeleitet hat.

Danke schön, Frau Dr. Becker. – Frau Teupen, ist die Frage beantwortet?

Ja, danke.

Danke schön. – Frau Hager, GKV SV, und Herr Kranz vom IQWiG. Frau Hager, bitte.

Ich würde da gerne noch einmal nachhaken. Diese Einschätzung, dass die Daten nicht auswertbar sind, teilt das IQWiG nicht. Wir waren, ehrlich gesagt, verwundert, dass Sie die Daten nicht mit der schriftlichen Stellungnahme nachgereicht haben, weil das IQWiG das so beurteilt, dass die potenziell schon für die Nutzenbewertung geeignet seien. Auch die Kliniker oder Klinikerinnen haben eben darauf hingewiesen, dass das potenziell für die Versorgung relevant ist. Dass Patienten fünf Jahre bereits Tafamidis erhalten, kommt auch in der Versorgung vor, sodass die Daten auf jeden Fall interessant wären. Wir möchten Sie daher darum bitten, dass Sie diese Daten im Nachgang zur mündlichen Anhörung nachreichen. Sie haben darauf hingewiesen, dass sich der EPAR kritisch mit diesen Daten auseinandersetzt. Trotzdem hat die EMA das Label Ihres Produktes nicht auf die Monotherapie eingeschränkt, sondern diese Kombinationstherapie ist laut Label oder laut Fachinformation möglich. Natürlich wird auf die methodischen und statistischen Schwächen hingewiesen. Wir würden gerne mit der Frage, die gerade von der Patientenvertretung geäußert wurde, wie die Effekte genau aussehen, nachhaken. Im EPAR heißt es, dass die Ergebnisse zur Wirksamkeit in der Teilpopulation mit einer Tafamidis-Hintergrundtherapie mit den Ergebnissen in der Teilpopulation der Monotherapie für die meisten analysierten Wirksamkeitsendpunkte numerisch konsistent sind, dass aber in der Regel die Effektstärken kleiner gewesen sind und nominale Signifikanz bzw. klinische Relevanz nicht für alle Endpunkte gezeigt werden konnte. Vielleicht können Sie noch etwas genauer ausführen, auf welche Endpunkte sich hier im EPAR referenziert wird. Bei welchen Endpunkten waren die Effektstärken kleiner und bei welchen nicht?

Danke schön, Frau Hager. – Frau Becker, bitte.

Um diese Diskussion zu führen, ist es, glaube ich, wichtig, das Studiendesign im Kopf zu behalten, zum einen: Warum haben die Patienten in der Studie HELIOS-B Tafamidis bekommen? Das war rein aus ethischen Gesichtspunkten, weil ich bei einer placebokontrollierten Studie den Patienten eine bereits verfügbare Therapie nicht vorenthalten kann. Nichtsdestotrotz muss man wissen, dass zum Zeitpunkt der Studienplanung und -initiierung Tafamidis in den meisten Ländern nicht regulatorisch, geschweige denn kommerziell verfügbar war. – Das zur Einordnung, warum die Patienten in der Studie HELIOS-B Tafamidis bekommen haben. Dann muss man für die Interpretation der Daten diese Verzerrung im Kopf behalten, die man nicht ausschließen kann und die sehr hoch ist, gerade aufgrund der unterschiedlich langen Zeit und überhaupt der langen Zeit, die die Patienten in der Tafamidis-Subgruppe bereits vor Studieninitialisierung auf Therapie waren. Daher sind diese Daten nicht belastbar, um daraus mehr abzuleiten. So sieht es die EMA und so sehen es auch wir. Daher ist aus unserer Sicht die Datenlage so, dass ich aus der Tafamidis-Subgruppe keine Aussagen zum Zusatznutzen von Vutrisiran abgleichen kann.

Danke schön. – Herr Dr. Bäumer vom pU hat sich auch gemeldet. Bitte schön.

Wir haben hier eine zweifache Verzerrung, einmal bezüglich der Länder, wo nach und nach Tafamidis zugelassen war, dann die Zeit, die verschiedenen Zeiträume, wann Tafamidis begonnen wurde, vor der Studie schon im Vergleich zur Monotherapie, die 60 Prozent der Patienten ausmachte, und wir haben den Fakt, dass die Studie dafür nicht gepowert war und nur 40 Prozent in der Gesamtpopulation Tafamidis bekommen haben.