Oral hearing: Givinostat (Duchenne-Muskeldystrophie, ≥ 6 Jahre, Kombination mit einem Corticosteroid)

Meine sehr verehrten Damen und Herren! Herzlich willkommen im Unterausschuss Arzneimittel des Gemeinsamen Bundesausschusses! Es ist die zweite Anhörung heute, und wir beschäftigen uns jetzt mit Givinostat zur Behandlung der Duchenne-Muskeldystrophie, eine Orphan-Bewertung. Basis der heutigen Anhörung ist die Dossierbewertung der Fachberatung Medizin, zu der Stellung genommen haben: zum einen der pharmazeutische Unternehmer ITF Pharma GmbH, die Gesellschaft für Neuropädiatrie, als weitere pharmazeutischen Unternehmer Avidity Biosciences und Roche Pharma AG, der Bundesverband der Pharmazeutischen Industrie und der Verband Forschender Arzneimittelhersteller. Ich muss zunächst die Anwesenheit feststellen, da wir heute wieder ein Wortprotokoll führen. Für den pharmazeutischen Unternehmer ITF Pharma müssten anwesend sein Herr Dr. Sauer, Herr Dr. Bezar, Herr Hinsch und Herr König, für die Gesellschaft für Neuropädiatrie Herr Professor Dr. Kirschner und Frau PD Dr. Blaschek, für Roche Pharma Herr König und Herr Dr. Weißhaar, für Avidity Biosciences Herr Schmitt, für den Bundesverband der Pharmazeutischen Industrie Herr Dr. Wilken und Herr Volz sowie für den vfa Herr Bussilliat. Ist noch jemand in der Leitung, der nicht aufgerufen wurde? – Das ist erkennbar nicht der Fall. Ich gebe zunächst dem pU die Möglichkeit, einzuführen. Danach treten wir in die Frage-und-Antwort-Runde ein. Wer macht das für den pU?

Herr Professor Hecken, das übernehme ich gerne.

Bitte schön, Sie haben das Wort.

Sehr geehrter Vorsitzender, Herr Professor Hecken! Sehr geehrte Damen und Herren! Vielen Dank, dass wir heute Stellung nehmen können. Es geht um den Wirkstoff Givinostat. Die Anhörung ist wichtig, denn das ist ein Medikament für Patienten mit Duchenne-Muskeldystrophie, die jetzt eine neue therapeutische Perspektive haben. Bevor wir inhaltlich einsteigen, will ich kurz unser Team vorstellen: Herr Robert Bezar ist Medizinischer Leiter für seltene Erkrankungen in Europa, die Herren Matthias König und Robin Hinsch sind von SmartStep. SmartStep hat uns bei der Dossiererstellung unterstützt. Ich bin Stefan Sauer, leite Market Access bei der ITF. ITF steht für ITALFARMACO. Das ist ein familiengeführtes Unternehmen mit Sitz in Mailand, das Givinostat selbst entwickelt hat, Handelsname Duvyzat. Der Wirkstoff wurde am 6. Juni dieses Jahres von der Europäischen Kommission zugelassen, zuvor schon von der FDA und der britischen MHRA. Es ist ein Orphan Drug und zugelassen für gehfähige Patienten ab sechs Jahren zusätzlich zu einer Korticosteroid-Therapie, und zwar unabhängig von der zugrunde liegenden Mutation. Seit dem 15. Juli dieses Jahres ist es auch in Deutschland für die Patienten verfügbar. Wie Sie vielleicht wissen, ist die Duchenne-Muskeldystrophie eine schwere neuromuskuläre Erkrankung, verursacht durch eine Mutation im Dystrophin-Gen. Weil dieses Gen auf dem X-Chromosom liegt, sind fast ausschließlich Jungen betroffen. Das Fehlen von Dystrophin führt zum Verlust von Muskelzellen, der fortschreitet. Muskelgewebe wird durch Fett- und Bindegewebe ersetzt. Das ist eklatant lebensverkürzend. Es beginnt mit einer verzögerten motorischen Entwicklung, geht weiter mit dem Verlust der Gehfähigkeit. Meist tritt das zwischen dem zehnten und 14. Lebensjahr ein, und dann kommt eine Schwäche der Atemmuskulatur. Man muss sagen, moderne Behandlungsmaßnahmen haben die Lebenserwartung zwar verlängert, doch die meisten Patienten versterben im zweiten oder dritten Lebensjahrzehnt häufig an kardialen Komplikationen. Diagnostiziert wird es sehr oft im dritten oder vierten Lebensjahr und stellt für die Familien, die betroffen sind, einen tiefgreifenden Einschnitt dar; denn Mobilität und Selbstständigkeit der Kinder nehmen ab, und der Unterstützungsbedarf steigt kontinuierlich an. Der aktuelle Therapiestandard ist multidisziplinär. Wir haben auf der einen Seite Glucocorticoide wie Prednison, Deflazacort oder Vamorolon, auf der anderen Seite aber auch nichtmedikamentöse Maßnahmen wie Physiotherapie, Ernährungsberatung und orthopädische Maßnahmen. Solange die Kinder gehfähig sind, soll genau das erhalten werden. Hier setzt jetzt der Wirkmechanismus von Givinostat an. Der Wirkstoff ist ein Histon-Deacetylase-Hemmer. Die Hemmung reduziert Entzündungsprozesse, stabilisiert die Muskulatur und verlangsamt den Ersatz von Muskelgewebe durch Fett- und Bindegewebe mit dem Ziel, den Verlust motorischer Funktionen zu verlangsamen. Das heißt, die Phase der Mobilität zu verlängern. Was zeigen nun die Ergebnisse unserer Zulassungsstudie? Im Übrigen die einzige, die in Duchenne gegenüber dem Standard of Care bisher den primären Endpunkt erreicht hat und zudem mit 72 Wochen, wie auch das "Lanset" schreibt, die bisher längste ist. Zwei Dinge: Erstens. Die Verschlechterung der motorischen Fähigkeiten war unter Givinostat plus Kortikosteroiden signifikant geringer als unter Kortikosteroiden alleine, insbesondere messbar durch die Endpunkte Treppensteigen von vier Stufen und NSAA. Zum Zweiten, zu den Nebenwirkungen: keine signifikanten Unterschiede bei unerwünschten Ereignissen jeglicher Schwere, auch nicht bei Ereignissen, die zu Therapieabbrüchen führten. Unsere Zulassungsstudie endete auf dem Höhepunkt der Coronapandemie. Daher sind die wesentlichen drei Fragen hinsichtlich der Verlässlichkeit der Daten offengeblieben, die wir in unserer schriftlichen Stellungnahme adressiert haben. Ich will sie nennen: Es geht um die Klarstellung zu möglichen Datenlücken, Klarstellung zur Definition des Studienendes und drittens Klarstellung zur Erweiterung des Visitenfensters. Was hat sich gezeigt? Zum einen ein sehr geringer Anteil fehlender Daten der Klasse 2, aus dem keine Verzerrung folgt, und zum anderen: Die nachgereichten Daten für sich alleine, aber auch zusammen mit den Daten, die wir im Dossier dargestellt haben, zeigen einen konsistenten, signifikanten und klinisch relevanten Vorteil für Givinostat. Sehr geehrter Herr Vorsitzender! Sehr geehrte Damen und Herren! Ich darf zusammenfassen: Die Daten von Givinostat belegen zwei Dinge: zum einen eine für Patienten klinisch relevante Verlangsamung des Funktionsverlusts bei einem gleichzeitig gut charakterisierten Sicherheitsprofil. – So weit bis hierher von mir. Danke schön für die Aufmerksamkeit und ich freue mich auf die Diskussion.

Danke schön, Herr Dr. Sauer, für diese Einführung. – Ich wollte Sie fragen, aber die Frage haben Sie gerade am Schluss beantwortet. Sie gehen davon aus, dass Sie die nachgereichten Angaben und Daten, die in der Nutzenbewertung genannten und angesprochenen Limitationen in der statistischen Auswertung einiger Mobilitätsendpunkte aus Ihrer Sicht ausräumen können. So habe ich Sie verstanden. Okay. Herr Dr. Sauer hat genickt. Das protokollieren wir. Dann eine Frage an die Kliniker: Wir haben alle mitbekommen, dass einige Mitglieder des CHMP die Evidenz aus der Zulassungsstudie zur Beurteilung der Wirksamkeit entgegen dem Mehrheitsvotum als unzureichend eingeschätzt haben. Das ist spannend. Deshalb die Frage an Herrn Professor Kirschner und Frau Blaschek: Wie beurteilen Sie aus klinischer Sicht die bisherigen Nachweise zur Wirksamkeit und Sicherheit von Givinostat zur Behandlung von gehfähigen Patienten ab sechs Jahren? Gibt es schon irgendwelche Erkenntnisse, Erfahrungen, die Sie mit uns teilen können? – Herr Kirschner, bitte.

Zunächst einmal, glaube ich, muss man betonen, dass die Muskeldystrophie Duchenne eine schwere progrediente Erkrankung ist und es weiterhin einen erheblichen ungedeckten medizinischen Bedarf gibt. Von daher sind wir sehr froh, dass es jetzt mit der bedingten Zulassung von Givinostat eine Möglichkeit der medikamentösen Therapie gibt. Wir weisen aber die Patienten im klinischen Alltag immer darauf hin, dass in der klinischen Studie in beiden Gruppen eine Verschlechterung aufgetreten ist, die einen signifikanten Unterschied zeigt. Das heißt, unsere bisherige Interpretation ist so, dass Givinostat kein Medikament ist, das den Progress der Erkrankung komplett stoppen kann, aber auch schon eine Abmilderung der Krankheitsprogression ist von erheblicher Bedeutung für die Patienten. Von daher wird das Medikament im Behandlungsalltag schon sehr angenommen. Viele Patienten erhalten die Therapie mit Givinostat. Wir sehen aber auch, dass die Nebenwirkungen, Laborauffälligkeiten engmaschige Kontrollen erfordern und deshalb unserer Meinung nach eine Anbindung an entsprechend fachkompetente Zentren zwingend erforderlich ist, weil es doch Thrombozytopenie und andere Nebenwirkungen sind, die Dosisanpassungen und entsprechende Adaptationen und engmaschige Kontrollen der Laborwerte im klinischen Alltag erfordern.

Danke schön, Herr Professor Kirschner. – Frau Dr. Blaschek, möchten Sie ergänzen?

Ich kann mich dem vollkommen anschließen und würde nur noch ergänzen, dass uns vor allen Dingen aktuell noch fehlt, was diese signifikanten Veränderungen nach 72 Wochen längerfristig in der motorischen Funktion bedeuten, also die Wichtigkeit betonen, dass diese Dinge in einer strukturierten Weise im Rahmen der Anwendung erfasst und ausgewertet werden können.

Danke schön, Frau Dr. Blaschek. – Ich schaue in die Runde. Wer hat Fragen? – Frau Rissling, Herr Bezar vom pharmazeutischen Unternehmer und Frau Teupen. Frau Rissling, bitte.

Ich hätte detailliertere Fragen an den pharmazeutischen Unternehmer bezüglich der Analysen. Sie haben mit der schriftlichen Stellungnahme für den primären Endpunkt Treppensteigen von vier Stufen oder abgekürzt 4SC Daten für die Anzahl an Personen mit fehlenden Werten Klasse 1 und 2 eingereicht. Diese Angaben fehlen aber für die anderen Endpunkte. Die Frage wäre: Wie ist die Anzahl an fehlenden Werten Klasse 1 und 2 für die anderen Endpunkte, insbesondere für die Endpunkte Aufsteigen aus der Rückenlage, kurz RFTF bzw. den anthropometrischen Parametern Körpergewicht oder Körpergröße? Hier unterscheiden sich beispielsweise die Anzahl fehlender Werte, je nachdem, ob man Visite Woche 60 oder 72 nimmt, um 10 Prozent oder höher.

Danke schön. – Wer kann vom pU dazu etwas sagen? – Herr König, bitte.

Es ist in der Tat ein wichtiger Punkt, den wir im Rahmen der Stellungnahme adressiert haben, wie von Ihnen angesprochen. Man muss dazu sagen, wir haben uns im Rahmen der Stellungnahme auf die aus der klinischen und Patientensicht zwei hauptsächlichen relevanten Endpunkte fokussiert. Das sind der 4SC und der NSAA. Es bleibt an dieser Stelle festzuhalten, dass wir da konfirmatorische Ergebnisse im Vergleich zu der eingereichten Analyse sehen. Insgesamt lässt sich sagen, dass für die relevanten Endpunkte der Anteil fehlender Werte nicht substanziell ist und auch zwischen den Armen gleich verteilt. Wir haben also mit Ausnahme vom RFTF hier beispielsweise für den 10-Meter-Walk-Test und den 6-Minute-Walk-Test ähnliche Zahlen wie im primären Endpunkt, insbesondere, wenn wir uns die Klasse 2 anschauen. Da haben wir die Zahlen eingereicht. Für den 4SC war das ein Patient im Givinostat-Arm und 3 Prozent im Vergleichsarm. Wenn wir uns das beispielsweise im 10-Meter-Walk-Test anschauen, wären das zu Studienende zu Klasse 2 ein fehlender Patient im Givinostat-Arm und zwei zu Placebo, im 6-Minute-Walk-Test ebenso. Somit gehen wir da nicht von der systematischen Verzerrung aus. Wie gesagt, es ist wichtig, hervorzuheben, dass wir insbesondere auf Ergebnisse im 4SC und NSAA aus klinischer Patientensicht schauen und da diese klinisch bedeutsamen Effekte über die Analysen hinaus feststellen.

Danke schön. – Frau Rissling, beantwortet das die Frage oder nicht?

Wir hatten in der Nutzenbewertung die anderen Funktionstests ergänzend dargestellt, also den RFTF, 6-MWT und 10-MWT. Aber zum RFTF, wie gesagt, ist der Anteil fehlender Werte 12 bis 16 Prozent. Könnten Sie uns gegebenenfalls die Daten nachreichen, fehlende Werte Klasse 1 und 2 bzw. auch für die anthropometrischen Parameter?

Herr König.

Ja, das ist möglich.

Frau Rissling, bitte.

Bei meiner nächsten Frage geht es um die Visitenzeitfenster. Bei den MMRN-Analysen anhand der beobachteten Werte, die Sie mit dem Dossier eingereicht haben, möchten wir nachfragen. Noch einmal genau: Welches Visitenzeitfenster ist hierbei für die Visite zu Woche 72 umfasst? Wurden zur Woche 72 nur Patienten berücksichtigt, die innerhalb des Analysezeitfensters von zuzüglich, also plus, zwei Monate an der Visite teilnahmen? Oder gingen auch Patienten in die Analyse ein, die nach zwei Monaten zur Studienvisite erschienen sind?

Danke schön, Frau Rissling. – Herr König, bitte.

Das ist der zweite wichtige Punkt, den wir im Rahmen der Stellungnahme adressiert haben. Herr Dr. Sauer hat es im Eingangsstatement erwähnt, die Studie endete auf dem Höhepunkt der Coronapandemie. Das hat einzelne Protokolländerungen und länderspezifische Amendments nach sich gezogen, worunter die Änderungen am präspezifizierten Analysefenster gefallen sind. Für die primäre Analyse haben wir, um auf diesen Aspekt einzugehen, die AMNOG-spezifischen MMRM-Analysen eingereicht, die, wie sie im Dossier dargestellt sind, erst einmal alle verfügbaren Messwerte zu den jeweiligen Visiten berücksichtigen. Dabei ist allerdings anzumerken, dass wir zur Woche 72 nicht Patienten, die vorzeitig die Studie abgebrochen haben, einschließen. Dafür gab es diesen präspezifizierten Early-Withdrawal-Visit. Die fallen also nicht in das Studienende hinein. Aber nichtsdestotrotz haben wir hier sowieso nur einen sehr geringen Anteil an Patienten, für die das zutrifft. Dann gab es im Protokoll diese präspezifizierten Sensitivitätsanalysen. Die haben auf den letzten Zeitpunkt, Studienende zu Woche 72 abgestellt. Im Rahmen des EPAR ist festgestellt worden, dass die Covidpandemie hier keinen relevanten Einfluss hatte, also diese Sensitivitätsanalysen den primären Effekt bestätigt haben. Wir sind im Rahmen der Stellungnahme noch einen Schritt weitergegangen und haben uns angeschaut, wenn man das für jede Visite entsprechend auswertet, wenn man nur Patienten in der Analyse berücksichtigt, die zu den prädefinierten Analysezeitfenstern erschienen sind, was das für einen Impact hat, und haben auch da – das sind die Analysen, die wir für unsere zwei Hauptendpunkte eingereicht haben, den 4SC und den NSAA – diese konfirmatorischen Effekte festgestellt. Insofern kann ich zusammenfassend sagen, dass wir über die verschiedenen Analysen hinweg einen konsistenten, klinisch bedeutsamen Effekt sehen, insbesondere für die im Rahmen der Stellungnahme eingereichten Ergebnisse für den 4SC und den NSAA.