Oral hearing: Sepiapterin (Hyperphenylalaninämie bei Phenylketonurie)

Meine sehr verehrten Damen und Herren! Herzlich willkommen im Unterausschuss Arzneimittel des Gemeinsamen Bundesausschusses! Es ist wieder Anhörungsmontag, und wir fahren fort mit Sepiapterin zur Behandlung der Phenylketonurie. Basis der heutigen Orphan Bewertung ist die Dossierbewertung der Fachberatung Medizin vom 2. Oktober dieses Jahres. Dazu haben wir Stellungnahmen erhalten zum einen vom pharmazeutischen Unternehmer PTC Therapeutics International, von Fachgesellschaften, namentlich der Gesellschaft für Angeborene Stoffwechselstörungen e. V und der Konventgesellschaft der Deutschen Gesellschaft für Kinder- und Jugendmedizin – wobei ich vermute, dass das ein Teil der Gesellschaft für Angeborene Stoffwechselstörungen ist –, von Einzelsachverständigen, namentlich von Herrn Dr. Johannes Krämer, Neuropädiatrie in Neu-Ulm, Herrn Professor Dr. Freisinger, Zentrum für metabolische Erkrankungen aus Tübingen, Frau Professor Dr. Muntau vom Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf und dem Deutschen Zentrum für Kinder- und Jugendgesundheit und Herrn Professor Dr. Rutsch, Centrum für Seltene Erkrankungen aus Münster, von weiteren pharmazeutischen Unternehmern, namentlich Otsuka Pharma und BioMarin Deutschland sowie als Verbände vom Bundesverband der Pharmazeutischen Industrie und vom Verband Forschender Arzneimittelhersteller. Ich muss zunächst die Anwesenheit feststellen, da wir heute wieder ein Wortprotokoll führen. Für den pharmazeutischen Unternehmer PTC Therapeutics International müssten anwesend sein Herr Böhnke, Herr Dr. Grünert, Frau Schwenke und Herr Professor Neubauer, der Facharzt für Kinder- und Jugendmedizin Herr Dr. Krämer, für die Deutsche Gesellschaft für Kinder- und Jugendmedizin Frau Professor Dr. Spiekerkötter – sie fehlt –, für das Centrum für metabolische Erkrankungen aus Tübingen Herr Professor Dr. Freisinger – er fehlt auch –, für das Deutsche Zentrum für Kinder- und Jugendgesundheit Frau Professor Dr. Muntau, für die Klinik für Kinder- und Jugendmedizin Münster Herr Professor Dr. Rutsch, für die Gesellschaft für angeborene Stoffwechselstörungen Herr Dr. Husain und Herr Professor Dr. Das, für Otsuka Pharma Herr Dr. Czerwensky und Frau Dr. Brecht, für BioMarin Deutschland Herr Heimbold – er fehlt –, für den Bundesverband der Pharmazeutischen Industrie Herr Dr. Wilken und Frau Kempf sowie für den vfa Herr Bussilliat. Ist noch jemand in der Leitung, der nicht aufgerufen wurde? – Das ist erkennbar nicht der Fall. Ich gebe zunächst dem pU die Möglichkeit, einzuführen. Danach treten wir in die Frage-und-Antwort-Runde ein. Wer macht das für den pU?

Das mache ich.

Bitte schön, Herr Böhnke, Sie haben das Wort.

Sehr geehrter Herr Professor Hecken! Sehr geehrte Damen und Herren! Vielen Dank für die einleitenden Worte und die Gelegenheit, heute im Rahmen der mündlichen Anhörung die Nutzenbewertung von Sepiapterin zur Behandlung von Hyperphenylalaninämie, kurz HPA, bei erwachsenen und pädiatrischen Patienten mit Phenylketonurie, kurz PKU, mit Ihnen zu erörtern und auf offene Fragen eingehen zu können. Ich möchte Ihnen zunächst unser heutiges Team vorstellen: Herr Dr. Jens Grünert verantwortet bei uns die medizinische Seite. Frau Susanne Schwenke ist zuständig für alle methodischen und biostatistischen Fragen. Herr Professor Aljoscha Neubauer ist verantwortlich für Fragen rund um das Dossier und die Epidemiologie. Mein Name ist Axel Böhnke, Ich bin bei PTC Therapeutics verantwortlich für den Bereich Market Access. Im Folgenden möchte ich auf drei Aspekte näher eingehen, die aus Sicht von PTC einen zentralen Stellenwert in der Nutzenbewertung von Sepiapterin haben sollten: Erstens. In der PKU besteht weiterhin ein Therapiebedarf für eine wirksamere und sichere Phenylalaninkontrollierende Therapie, kurz Phe. Zweitens. Die Phe-Reduktion ist dabei klinisch und wissenschaftlich akzeptiert als patientenrelevanter Endpunkt zu werten. Drittens. Sepiapterin ist die erste breit zugelassene Therapieoption gegen zwei randomisiert kontrollierten Studien, die sowohl gegenüber Placebo als auch im Direktvergleich gegenüber Sapropterin die Überlegenheit in der Phe-Reduktion zeigen konnte. Bei unter 16-jährigen Patienten ohne BH4-Ansprechen ist Sepiapterin zudem insbesondere therapeutischer Solist. Lassen Sie mich im Folgenden auf diese drei Punkte im Detail eingehen: Zunächst zum ersten Punkt, das Krankheitsbild der PKU und der Bedarf für eine dekontrollierende Therapie: PKU ist eine seltene, schwerwiegende, autosomal-rezessiv vererbte Stoffwechselerkrankung, die durch Mutationen im PAH-Gen verursacht wird. Unbehandelt führt die Erkrankung direkt zu erheblichen und irreversiblen neurologischen und kognitiven Schäden. Das Spektrum der klinischen Manifestationen reicht im Kindesalter von Epilepsie und Verhaltensauffälligkeiten bis hin zu schwerer geistiger Behinderung und setzt sich im Erwachsenenalter fort. Bereits die Erkrankung, ich zitiere: „ohne fassbare Folgeerscheinung“ – Zitat Ende – wird bei Kindern im Sozialrecht mit einem anerkannten Behinderungsgrad von 30 Prozent bewertet. Angesichts dieser gravierenden Folgen wurde die PKU bereits 1969 in das flächendeckende Neugeborenenscreening aufgenommen, um eine rasche Diagnose und einen frühzeitigen Therapiebeginn dieser schweren Erkrankung sicherzustellen. Dies unterstreicht den unstrittigen Behandlungsbedarf dieses schwerwiegenden Krankheitsbildes. Die Hintergrundtherapie bei PKU bildet ein lebenslanges, striktes Phe-armes Ernährungsmanagement. Dieses Ernährungsmanagement ist nicht mit einer einfachen Diät zu vergleichen, sondern bedeutet von Geburt an dramatische Limitationen in der Nahrungsaufnahme. Es ist ein drastischer Verzicht auf Eiweiß nötig, um nicht zu viel Phenylalanin aufzunehmen. Zur Verdeutlichung: Bereits ein Brötchen oder Glas Milch am Tag kann die mögliche Phe-Menge für die betroffenen Patienten überschreiten. Wenn man an ein klassisches Sonntagsfrühstück denkt, dann ist die Butter zwischen dem Käse und dem Brötchen das, was für die PKU-Betroffenen von diesem Frühstück konsumierbar bleibt. Eine Substitution der nun fehlenden, lebensnotwendigen Aminosäuren ist essenziell. Noch bedeutsamer: Selbst eine strikte Umsetzung des unerlässlichen Ernährungsmanagements reicht häufig nicht aus, den Phe-Wert im Blut innerhalb sicherer Grenzen zu halten. Leider haben auch die bisher verfügbaren pharmakologischen Therapieoptionen Limitationen, die den Bedarf für neue Therapien verdeutlichen. Bisherige medikamentöse Optionen sind zum einen in ihrer Anwendung hinsichtlich ihres Ansprechens, der Vortherapie oder des Alters eingeschränkt. Zum anderen erreicht man mit der bisherigen oralen Therapie häufig selbst bei Ansprechenden keine ausreichende Phe-Reduktion im Zielbereich. Damit bin ich bei meinem zweiten Punkt angelangt. Wie bereits ausgeführt, besteht das zentrale übergeordnete Therapieziel bei PKU-Patienten in der dauerhaften Senkung und Kontrolle der Phe-Werte. Nur Phe-Spiegel innerhalb des therapeutischen Zielbereiches ermöglichen eine normale, neurokognitive und psychosoziale Entwicklung und vermeiden direkte und mögliche zukünftige Schäden und Komorbiditäten. Bereits moderate Abweichungen über längere Zeiträume wirken sich negativ auf die kognitive Leistungsfähigkeit aus. PKU-Patienten haben einen essenziellen Bedarf für eine kontrollierte und nachhaltige Senkung der Phe-Werte. Die Reduktion der Phe-Werte ist somit als direkt patientenrelevant anzusehen. Das bringt mich zu meinem dritten Punkt, zu Sepiapterin. Mit Sepiapterin steht nun eine neue Therapie zur Verfügung, die den weiter bestehenden therapeutischen Bedarf wirkungsvoll adressiert. Sepiapterin ermöglicht eine deutliche und stabile Senkung der Phe-Werte und damit eine verlässliche Krankheitskontrolle bei gleichzeitig gutem Sicherheitsprofil. Besonders hervorzuheben ist dabei: Sepiapterin wirkt über alle Altersgruppen hinweg, einschließlich der besonders sensiblen Patientengruppe der Neugeborenen, über ein BH4-Ansprechen hinaus und unabhängig vom Vorliegen einer Vortherapie. Wie bereits erwähnt, ist Sepiapterin bei unter 16-jährigen Patienten ohne BH4-Ansprechen ein therapeutischer Solist. Trotz der Seltenheit der Erkrankung konnte all dies in zwei randomisierten und kontrollierten Studien gezeigt werden. Das sind die Studien APHENITY, auch Studie-003 genannt, und AMPLIPHY, auch Studie-301 genannt. Mit der im Dossier eingereichten randomisierten zulassungsrelevanten Phase-III-Studie APHENITY wurde eine bedeutsame und statistisch signifikante Reduktion des Phe-Werts im Vergleich zur Placebo-Gruppe belegt. Den beobachteten Vorteilen standen keine Sicherheitsnachteile gegenüber. Noch bedeutsamer ist aber der neueste Evidenzstand zu werten, der die mit der schriftlichen Stellungnahme eingereichten Daten aus der zweiten, direkt vergleichenden Phase-III-Studie AMPLIPHY umfasst. In dieser randomisierten und aktiv kontrollierten Studie konnte Sepiapterin im direkten Vergleich zu Sapropterin die relative Reduktion des Phe-Werts verdoppeln. Dabei blieb das Sicherheitsprofil von Sepiapterin in dieser Studie positiv und mit Sapropterin vergleichbar. Für Sepiapterin belegen trotz der Seltenheit der Erkrankung damit bereits im frühen Lebenszyklus zwei randomisiert kontrollierte Phase-III-Studien konsistente Vorteile, sowohl gegenüber Placebo als auch in der direkt vergleichenden Studie gegen Sapropterin. Deshalb, meine sehr geehrten Damen und Herren, darf ich kurz zusammenfassen: Sepiapterin ist die erste PKU-Therapieoption für alle Altersgruppen, unabhängig von der Vortherapie und über eine BH4-Responsivität hinaus, weil randomisiert kontrollierte Studien die für PKU-Patienten dringend benötigte patientenrelevante Phe-Reduktion in dem Zielbereich und somit eine bisher nicht erreichte deutliche Verbesserung des therapierelevanten Nutzens bei gleichzeitiger Vermeidung schwerwiegender Nebenwirkungen belegen. Sepiapterin erfüllt somit die Voraussetzungen der Arzneimittelnutzenbewertungsverordnung für die Zuerkennung eines beträchtlichen Zusatznutzens. – Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit, und wir freuen uns auf die anschließende Diskussion.

Herzlichen Dank, Herr Böhnke, für diese Einführung. – Meine erste Frage geht an die Kliniker. Herr Böhnke hat einiges zum Verlauf der Erkrankung und den therapeutischen Effekten des hier zu bewertenden Wirkstoffs gesagt. Mich interessiert, welche konkreten Therapieziele Sie bei diesen schweren Verläufen, die beschrieben worden sind, in der praktischen Behandlung anstreben und welche im Mittelpunkt der Behandlung stehen. Könnten Sie uns noch ein wenig dazu sagen? Frau Professor Muntau hat sich als erstes gemeldet. Bitte schön.

Das Ziel für diese Patienten ist, ein Leben lang die Phenylalanin-Konzentration so niedrig wie möglich zu halten – bei einer Ernährung, die so normal wie möglich ist. Es ist immer wieder die Diskussion: Was ist die Bedeutung dieser Phenylalaninwerte? Ich glaube, leicht sieht man es, wenn man den unbehandelten Patienten mit hohen Phenylalaninwerten sieht, der eine vollständige Zerstörung des zentralen Nervensystems mit einer so schweren neurologischen Beeinträchtigung hat, dass die Patienten typischerweise in geschlossenen Einrichtungen untergebracht werden müssen, weil sie schreien, weil sie hyperaktiv sind, weil sie aggressiv sind, weil sie andere angreifen usw. Das ist ein relevanter Parameter. Das sieht man auch, wenn Patienten, die naturgemäß, weil diese Diät nicht mit einem normalen psychosozialen Leben vereinbar ist, durch eine Therapie oder, wie wir es häufig gesehen haben, im Rahmen der Schwangerschaft auf niedrige Werte kommen, dass diese Menschen sich fundamental verändern. Das heißt, ein Teil der chronisch entstandenen Störungen wie Depressionen, Angststörungen, Konzentrationsstörungen – – Wir können das messen, quantitativ messen, indem wir Exekutivfunktionen bei hohen und bei niedrigen Werten messen, die sich deutlich verbessern. Wir sehen Demyelinisierungen im zentralen Nervensystem. All das ist reversibel, wenn die Phenylalanin-Konzentrationen signifikant herunterkommen. Wenn wir sehen, dass ein hoher Prozentsatz der Patienten unter Sepiapterin eine Phenylalanin-Konzentration unter 360 Mikromol pro Liter, was international die strengste Richtlinie ist, erreichen und gleichzeitig zwei- bis dreimal so viel natürliches Protein zu sich nehmen können wie unter der Therapie ohne Medikament, dann ist das aus kinderärztlicher und ärztlicher Sicht für die Erwachsenen ein erheblicher Nutzen.

Herzlichen Dank, Frau Professor Muntau. – Herr Professor Das von der Gesellschaft für Angeborene Stoffwechselstörungen, bitte.

Ich möchte Frau Professor Muntau beipflichten. Aus meiner Sicht ist es so, dass wir den Kindern und Patienten durch die Therapie eine möglichst normale neurokognitive Entwicklung ermöglichen. Das geht größtenteils mit der diätetischen Therapie. Wir haben einige Patienten, die vor der Ära des Neugeborenenscreenings geboren worden sind, Anfang der 1970-er Jahre, die schwerstbehindert sind. Die sind auf dem Niveau eines drei- bis vierjährigen Kindes stehengeblieben, haben Epilepsie, können nicht für sich selbst sorgen und sind als Erwachsenen häufig in betreuten Wohneinrichtungen untergebracht. Andererseits haben wir Patienten, die mit den Flüchtlingswellen aus Ländern gekommen sind, in denen es das Neugeborenenscreening nicht gibt und deshalb auch keine Therapie möglich war. Die sind schwerst retardiert, völlig verhaltensauffällig, ganz aggressiv und kaum beschulbar. All das kann man durch eine Senkung der Phenylalaninwerte vermeiden. Das bedeutet aber, wie Herr Böhnke ausgeführt hat, eine schwere Beeinträchtigung des Alltags durch diese Spezialdiät. Vieles wie Fleisch und Fisch kann nicht gegessen werden. Zusätzlich müssen die Patienten, um eine ausreichende Nährstoffzufuhr und Zufuhr an Mineralien und Spurenelementen zu gewährleisten, eine Spezialaminosäure im Rahmen der Diät zu sich nehmen, die einen eigenartigen, ganz besonderen Geschmack und Geruch hat, was für die Patienten, insbesondere für die Schulkinder, sozial stigmatisierend ist und auch gastrointestinale Probleme macht. Insofern sind eine Vereinfachung der Therapie, eine Senkung der Eiweißeinschränkung und damit eine Senkung der Einnahme dieser Spezialaminosäuremischungen sehr wünschenswert und begrüßenswert. Dafür gibt es das neue Medikament, das die Eiweißtoleranz erhöht, wahrscheinlich nicht bei allen Patienten, aber bei einer substanziellen Anzahl von Patienten und damit die Lebensqualität der Patienten deutlich verbessert.

Danke schön, Herr Professor Das. – Jetzt habe ich Frau Teupen und Frau Hartwig mit Fragen. Frau Teupen, bitte.

Sie haben auf die Besonderheit des Phenylalanins hingewiesen. In der Nutzenbewertung ist Kritik an dem Endpunkt die geschätzte tägliche Aufnahme von Phenylalanin mit dem Argument beschrieben, dass in der Studie die Patienten auf ihre Phe-Zunahme stabil bleiben sollten. Wenn ich Sie richtig verstanden habe, ist das aber immer so. Vielleicht können Sie noch etwas zu diesem spezifischen Endpunkt sagen. Das würde uns interessieren.

Danke schön. – Frau Professor Muntau und Frau Schwenke haben sich gemeldet. Frau Professor Muntau, bitte.

Vielen Dank für die Frage, Frau Teupen. Es gibt zwei verschiedene Studien. Das eine ist die Studie APHENITY, in der der pivotale Teil placebokontrolliert durchgeführt wurde, wo wir den Endpunkt Plasma-Phenylalanin-Konzentration bzw. Phenylalanin-Konzentration im Blut sehen. Wenn Sie diesen Punkt bewerten wollen, müssen Sie per Protokoll die Phenylalanin-Konzentration konstant halten, weil Sie sonst einen möglichen Abfall durch das Medikament oder einen möglichen Anstieg nicht sehen können. Dann gibt es eine Long Extension nach Abschluss des pivotalen Teils. Das ist der Teil der Studie, in dem die Patienten die Möglichkeit haben, die Phenylalanin-Aufnahme nach Diätprotokollen zu steigern. Das heißt, wir verlangen von ihnen regelmäßig Diätprotokolle. Wir haben einen Algorithmus eingefügt, wo wir sagen, wenn die Phenylalanin-Konzentration eine bestimmte Schwelle unterschreitet, dann kann der Patient eine definierte Menge Phenylalanin mehr zu sich nehmen. Das führte über die Zeit, die Studie läuft noch, zu einer durchschnittlichen Verdreifachung der Phenylalanin-Aufnahme und der Aufnahme an natürlichem Protein, und jetzt kommt es: bei konstant niedrigen Phenylalanin-Konzentrationen im Blut. Man kann immer nur einen Endpunkt zurzeit ansehen und nicht beide gleichzeitig, weil sie sich beide gleichzeitig bedingen.

Danke schön, Frau Professor Muntau. – Frau Schwenke, bitte.

Das hat sich erledigt. Das ging in die gleiche Richtung.

Danke. – Ich weiß nicht, Herr Professor Das, Sie haben die Hand oben. War das die alte, oder ist es eine neue Hand?

Das war die alte.

Danke. – Frau Teupen, ist die Frage beantwortet?

Ja, vielen Dank.

Danke. – Frau Hartwig, bitte.

Herr Mejda hat sich vor mir gemeldet, ich möchte ihn gern vorlassen.