Oral hearing: Deutivacaftor/Tezacaftor/Vanzacaftor (Zystische Fibrose, mindestens eine Nicht-Klasse-I-Mutation, ≥ 6 Jahre)

Meine sehr verehrten Damen und Herren! Herzlich willkommen im Unterausschuss Arzneimittel des Gemeinsamen Bundesausschusses! Es ist wieder Anhörungsmontag, und wir beschäftigen uns jetzt mit Deutivacaftor/Tezacaftor/Vanzacaftor zur Behandlung der zystischen Fibrose bei mindestens einer Nicht-Klasse-I-Mutation bei Patienten ab 6 Jahren. Basis der heutigen Anhörung sind das Dossier des pharmazeutischen Unternehmers und die darauf fußende Bewertung der Fachberatung Medizin vom 24. Oktober dieses Jahres. Dazu haben wir Stellungnahmen bekommen vom pharmazeutischen Unternehmer Vertex Pharmaceuticals, von der Deutschen Gesellschaft für Pneumologie und Beatmungsmedizin, hier von PD Dr. Sutharsan aus der Ruhrlandklinik Essen und von Herrn Professor Dr. Schwarz, von der Gesellschaft für Pädiatrische Pneumologie, hier von Herrn Lorenz vom CF-Zentrum Jena, Klinik für Kinder- und Jugendmedizin des Universitätsklinikums Jena und von Frau Professor Dr. Fabricius vom Universitätsklinikum Ulm von der Klinik für Kinder- und Jugendmedizin und als Verband hat sich der BPI mit einer Stellungnahme zu Wort gemeldet. Ich muss zunächst die Anwesenheit feststellen, da wir heute wieder ein Wortprotokoll führen. Für den pharmazeutischen Unternehmer Vertex Pharmaceuticals müssten anwesend sein Frau Schmitt, Herr Dr. Bönisch, Herr Petry und Herr Dr. Stemmer, für die Deutsche Gesellschaft für Pneumologie Herr Professor Dr. Schwarz und Herr PD Dr. Sutharsan – er fehlt –, für die Gesellschaft für Pädiatrische Pneumologie Herr Professor Dr. Lorenz – er fehlt auch –, Frau Professor Dr. Fabricius und Frau Professor Dr. Stahl – sie fehlt ebenfalls – sowie für den Bundesverband der Pharmazeutischen Industrie Herr Dr. Wilken. Ist noch jemand in der Leitung, der nicht aufgerufen wurde? – Das ist erkennbar nicht der Fall. Ich gebe zunächst dem pU die Möglichkeit, einzuführen. Danach treten wir in die Frage-und-Antwort-Runde ein. Wer macht das für den pU?

Das übernehme ich gerne.

Bitte schön, Herr Stemmer.

Sehr geehrte Vorsitzender! Sehr geehrte Damen und Herren! Vielen Dank für die Gelegenheit zu einer kurzen Einführung. Mein Team kennen Sie bereits aus früheren Anhörungen. Frau Schmitt vertritt die Statistik, Herr Böhnisch die Medizin und Herr Petry Market Access. Mein Name ist Volker Stemmer. Ich leite Market Access bei Vertex in Deutschland. Heute sprechen wir über die Dreifachkombinationen Deutivacaftor/Tezacaftor/Vanzacaftor, kurz Alyftrek, zur Behandlung von CF-Patienten ab 6 Jahren mit einer Nicht-Klasse-I-Mutation im CFTR-Gen. Der Bewertung liegen die vergleichenden Studien 102 und 103 sowie die Open-Label-Studie 105 zugrunde. In den vergleichenden Studien bewirkte Alyftrek im Vergleich zum Goldstandard Kaftrio eine signifikante Verbesserung der CFTR-Funktion, gemessen über eine Verringerung der Schweißchlorid-Konzentration. Besondere Aufmerksamkeit verdient die Studie 102. Untersucht wurden dort Patienten, die heterozygot für das F508dell-Gen sind und eine Minimalfunktionsmutation im zweiten Allel aufweisen, die sogenannte F/MF-Mutationsgruppe. Diese Gruppe hatte zu Baseline unter Kaftrio eine geringere CFTR-Funktion und ist somit die Population, bei der der größte Zusatznutzen von Alyftrek zu erwarten ist. Dies bestätigen die Ergebnisse. Signifikant mehr Patienten erreichten eine Schweißchlorid-Konzentration unter 30 Millimol pro Liter. Dieser Schwellenwert entspricht einer normalen CFTR-Funktion und wird bei Trägern von Varianten beobachtet, die keine CF-Symptome aufweisen und eine normale Lebenserwartung haben. Die Herstellung einer normalen CFTR-Funktion ist somit patientenrelevant und sollte angemessen berücksichtigt werden. Vor allem zeigt die Studie einen beträchtlichen Vorteil für die mit intravenösen Antibiotika behandlungspflichtigen pulmonalen Exazerbationen, kurz IV-PEx. Dieser Zusatznutzen wird durch einen Vorteil bei schwerwiegenden UE und der infektiösen PEx der zystischen Fibrose bestätigt. Eine ergänzende Auswertung zeigt außerdem einen geringeren Gesamtbedarf an IV-Antibiotikagaben. Die IV-PEx werden jedoch nicht herangezogen, da sie laut Bewertung bereits durch PEx, die zu Hospitalisierungen führen, abgebildet seien. Tatsächlich erlitten jedoch 50 Prozent mehr Patienten eine IV-PEx als eine Hospitalisierung wegen einer PEx. Sie werden somit nicht durch diese abgebildet. Korrekt ist eine frühere Einschätzung des G-BA, dass beide Endpunkte klinisch relevant und patientenrelevant sind. Die IV-PEx werden auch in mehreren Beschlüssen genannt, zum Beispiel in den Beschlüssen 34, 200, 204, 408 sowie in den neueren Beschlüssen 985 und 1018 im vergangenen Jahr. Die Patientenrelevanz der infektiösen PEx der zystischen Fibrose hat der G-BA nie bezweifelt. Sie wurde beispielsweise in den Beschlüssen 585 und 773 in den Jahren 2021 und 2022 zur Ableitung eines Zusatznutzens herangezogen. Entscheidend ist jedoch die biologisch-medizinische Rationale. Alle behandelnden Patienten profitieren von einer Verbesserung der CFTR-Funktion. Patienten mit niedriger Ausgangsfunktion profitieren besonders stark. Dies zeigt sich einerseits durch eine deutlich geringere Rate an IV-PEx und andererseits spiegelbildlich durch weniger infektiöse PEx als UE. Der Zusatznutzen ist auch auf jüngere Patienten übertragbar. Somit ergibt sich ein beträchtlicher Zusatznutzen für die F/MF-Mutationsgruppe. Für die anderen Patienten liegt aufgrund der Verbesserung der CFTR-Funktion ein nicht quantifizierbarer Zusatznutzen vor. Wir gehen davon aus, dass sich dieser Vorteil langfristig in klinische Verbesserungen oder längeres Überleben übersetzen wird. – Vielen Dank.

Danke schön, Herr Dr. Stemmer, für diese Einführung. – Meine erste Frage geht an die Klinikerin und den Kliniker, Herrn Professor Schwarz und Frau Professor Fabricius. Wir haben bereits CFTR-Modulator-Therapien, die verfügbar sind. Deshalb interessiert mich angesichts dessen, was Herr Stemmer gerade gesagt hat: Wo sehen Sie den Stellenwert der hier zu bewertenden Wirkstoffkombination im Vergleich zu den bereits verfügbaren CFTR-Modulator-Therapien? Wir beginnen mit Herrn Professor Schwarz. Herr Professor Schwarz, bitte.

Wichtige Faktoren wurden schon genannt, die Reduktion der IV-Therapie und die Infekte. Letztendlich möchte ich noch auf andere Aspekte eingehen. Wir haben die ersten Patienten nicht nur im Rahmen von Studien in der Open Label, sondern seit der Zulassung einstellen können. Ich glaube, wir haben fast die meisten in Deutschland eingestellt. Mittlerweile sind es über 70 Patienten. Von daher können wir schon ein wenig die Erfahrungen austauschen. Was von uns nicht so vermutet wurde, aber die Einmalgabe am Tag scheint ein wesentlicher Faktor zu sein, um die Adhärenz, also die Therapieeinnahme, zu verbessern, sodass wir schon nach drei Monaten, was wir anhand der Studienlage nicht erwartet haben, sogar einen Sprung in der Lungenfunktion gesehen haben, die man sich mit der Wirkung vielleicht ein wenig erklären kann, was in der Studie nicht herausgekommen ist, sondern eher mit einer verbesserten Compliance, was ein super wichtiger Faktor ist. Das vorweg. Das andere ist die Korrelation, die gerade beschrieben wurde. Je besser letztendlich der CFT, also der Chloridkanal funktioniert und je niedriger der Schweißtest ist, desto weniger Antibiotikatherapien hat man. Was aber fast wichtiger ist – es gibt seit 15 Jahren von McKone gut veröffentlicht, 2015 war das ungefähr –, ist eine Korrelation von dem Schweißchloridgehalt, das heißt, je niedriger, desto besser ist die Lebenserwartung. Also wir schauen im Moment nicht mehr nur nach Studienergebnissen, wie es nach zwei Monaten aussieht, ob das Medikament wirkt – das wissen wir schon –, sondern was können wir auf lange Sicht erreichen? Da geben uns die deutlich niedrigen Werte unter 60 Millimol und unter 30 Millimol Hinweise, dass wir das auf lange Zeit erreichen können. Von daher hat es für uns auf lange Sicht einen erheblichen Vorteil.

Herzlichen Dank, Herr Schwarz. – Frau Professor Fabricius, bitte.

Neben den beiden Punkten, die mein Vorredner genannt hat, die eindeutig negative Korrelation von Schweißchlorid und Langzeitüberleben – wir wissen, dass das ein sensibles, direktes Maß für die CFTR-Funktion ist –, ist auch die Adhärenzfrage ganz wichtig, dass das einmal täglich wirklich die Adhärenz fördert und damit ein besserer Therapieerfolg erzielt werden kann. Zusätzlich gibt es Hinweise, dass es weniger Auswirkungen auf den Blutdruck haben kann; denn wir wissen, dass bei Kaftrio durchaus ein gewisser Prozentsatz der Patienten im Verlauf Antihypertensiva benötigt. Da gibt es einige Hinweise. Ansonsten muss man zugeben, dass das Wirkungs- und Nebenwirkungsprofil ähnlich ist. Aber ich denke, wir brauchen eine alternative Substanzwahl und eine individuelle Evaluation. Wir brauchen eine Alternative, falls die Adhärenz bei zweimal nicht möglich ist. Man darf nicht unterschätzen, dass die zweimalige Einnahme mit jeweils ausreichender Nahrungszufuhr mit Fettgehalt und Kreon in ausreichender Dosierung für viele Eltern, die versuchen, das im Zwölf-Stunden-Abstand hinzubekommen, eine große Herausforderung ist. Wir hätten diese Alternative gerade aus kinderpneumologischer Perspektive wirklich gerne.

Herzlichen Dank, Frau Professor Fabricius. – Ich habe eine Wortmeldung von Herrn Bönisch von Vertex. Bitte schön.

Ich möchte nur noch ergänzen, dass es, glaube ich, wichtig ist, sich bewusst zu machen, dass die Unterschiede in der Einnahme, die einmal tägliche Gabe, verglichen mit der zweimal täglichen Gabe der Vergleichstherapie, in den vergleichenden Studien nicht untersucht worden ist, weil unterschiedliche Dosierungen jede Verblindung obsolet gemacht hätten. Deshalb kann man diese Effekte nur im Behandlungsalltag bei den erwachsenen Patienten oder bei den Patienten ab zwölf Jahren sehen. In der Kinderstudie sind die Sechs- bis Elfjährigen direkt auf die einmal tägliche Gabe gewechselt. Da haben wir direkt gesehen, dass sich die gesundheitsbezogene Lebensqualität anhand der Domäne der Therapielast verbessert hat. Dieser positive Effekt der Einmalgabe, der direkt für die Patienten erfahrbar ist, konnte da gesehen werden. Wie Herr Professor Schwarz gesagt hat, erwarten wir langfristig durch die bessere Adhärenz klinisch bessere Outcomes im Versorgungsalltag.

Danke schön, Herr Bönisch. – Frau Teupen von der PatV, bitte.

Das passt gerade zur Lebensqualität. Vielleicht kann der pharmazeutische Unternehmer noch etwas zu dem Fragebogen sagen, den Sie hier eingesetzt haben, den CFQ-R. Er wurde als negativ bewertet, weil es verschiedene Probleme in der Auswertung gab. Vielleicht können Sie dazu noch etwas sagen. Können die Kliniker noch etwas zu den Wachstumsparametern sagen? Sind BMI und Gewicht in dieser Situation relevant? Die wurden auch nicht ausgewertet. – Vielen Dank.

Danke schön, Frau Teupen. – Wir beginnen mit dem pU. Frau Schmitt, bitte.

Ich wollte etwas zur Auswertung sagen. Es gab Kritikpunkte an der Auswertung, dass wir die Patientenversion für über 14 Jahre und unter 14 Jahre gepoolt hatten, weil das N, also die Gesamtanzahl der Patienten bei Domänenauswertungen, die weniger als alle Patienten hatten, nicht korrekt war. Das haben wir jetzt upgedatet und die richtigen Analysen zur Verfügung gestellt. Dies hatte allerdings keine Auswirkungen auf die vergleichenden Analysen, die MMRM. Die Rücklaufquoten sind nun leicht höher. Auch da ist die Auswirkung sehr gering.

Danke schön, Frau Schmitt. – Frau Teupen hat die Kliniker gefragt, welche Rolle Gewicht und andere Dinge im konkreten Setting spielen. Können Sie dazu etwas sagen? Ich nehme an, Frau Dr. Fabricius, das ist Ihr Teil.

Man muss zugeben, dass Alyftrek erst seit Sommer zugelassen ist und dass wir erst einmal eine längere Beobachtungszeit bei uns in Real Life sehen müssen, um zu verifizieren, wie sich das auswirkt. Wir sehen trotzdem, dass sich manche Patienten, manche Kinder unter Kaftrio mit ihrem BMI nicht so gut weiterentwickeln, gerade die mit … (akustisch unverständlich) in der Vorgeschichte tun sich schwer, irgendwann eine adäquate Gewichtszunahme hinzubekommen. Wir haben immer noch Kinder, bei denen wir überlegen, eine PEG anlegen zu müssen. Dementsprechend erhoffen wir uns analog zu dem, was vorher gesagt wurde, auch da eine bessere CFTR-Modulator-Funktion mit dementsprechend besserer Resorption der Nährstoffe im Darm und einer Verbesserung des BMI. Aber das müssten, glaube ich, langfristigere Beobachtungen zeigen. Wir haben es zumindest in den Studien schon gesehen, allerdings brauchen wir jetzt die Real-Life-Beobachtung.

Danke schön, Frau Fabricius. – Herr Professor Schwarz und Herr Bönisch vom pU haben sich gemeldet. Herr Professor Schwarz, bitte.

Ich wollte aus Erwachsenensicht etwas dazu sagen. Da ist es eher das Umgekehrte. Wir wollen nicht sehen, dass es zu einer weiteren Zunahme des Gewichts kommt, weil mittlerweile 25 Prozent der Erwachsenen übergewichtig sind. Mittlerweile gilt das zum Teil auch für die Kinder, es sei denn, die haben solche Probleme, wie gerade aus pädiatrischer Sicht gesagt wurde. Von daher liegt das Augenmerk darauf, dass die Gewichtszunahme normal, wie wir sie bei CF sehen, gewährleistet sein soll. Aber bei den Erwachsenen soll nicht noch on top eine Gewichtszunahme hinzukommen. Die sehen wir nicht. Das ist auch gut so. Sonst kommen wir ins metabolische Syndrom. Von daher sind wir bei den Erwachsenen eher froh, wenn es keine starke Gewichtszunahme gibt. Was wir aber schon bei den anderen sehen, was wir jetzt bei den ersten Untersuchungen mit dem Abdomenscore sehen, ist, dass sich die Symptomatik weiter zu verbessern scheint, was auf den CFTR zurückzuführen ist. Von daher gibt es positive Wirkungen auf die Ursache, aber zum Glück keine weitere positive Wirkung aufs Gewicht.

Danke schön, Herr Schwarz. – Herr Bönisch vom pU, bitte.

Ich möchte ergänzen: Was wir mit der Stellungnahme nachgereicht haben, war die Frage nach der standardisierten Befragung der pädiatrischen Patienten im Rahmen des CFQ-R. Dazu haben wir alle Daten nachgereicht. Das wird im Rahmen eines standardisierten Interviews durchgeführt. Das haben wir alles, wie gesagt, mit der Stellungnahme eingereicht.