Oral hearing: Efgartigimod alfa (Neues Anwendungsgebiet: Chronisch-entzündliche demyelinisierende Polyneuropathie, vorbehandelte Patienten)

Meine sehr verehrten Damen und Herren! Herzlich willkommen im Unterausschuss Arzneimittel des Gemeinsamen Bundesausschusses! Es ist wieder Anhörungsmontag, und wir fahren fort mit Efgartigimod alfa zur Behandlung der CIDP. Basis dieser Anhörung ist die Dossierbewertung des IQWiG vom 30. Oktober dieses Jahres, zu der Stellung genommen haben: der pharmazeutische Unternehmer Argenx Germany GmbH, als Kliniker und Fachgesellschaften die Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft, die Deutsche Gesellschaft für Neurologie und die Gesellschaft für Neuropädiatrie, Herr Professor Dr. Skripuletz von der Medizinischen Hochschule Hannover und Herr Professor Lehmann vom Klinikum Leverkusen. Als pharmazeutische Unternehmer und Verbände haben Stellung genommen: CSL Behring GmbH, Johnson & Johnson, Sanofi-Aventis, Takeda Pharma, der Bundesverband der Pharmazeutischen Industrie und der Verband Forschender Arzneimittelhersteller. Ich muss zunächst die Anwesenheit feststellen, da wir heute wieder ein Wortprotokoll führen. Für den pharmazeutischen Unternehmer Argenx Germany müssten anwesend sein Herr Wolff, Herr Dr. Altmann. Frau Dr. Saber und Frau Baumeister, für die Deutsche Gesellschaft für Neurologie Frau Professor Dr. Sommer und Herr Professor Dr. Dr. Stettner, für die Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft Herr Dr. Klinge und Herr Professor Dr. Lempert, für die Klinik für Neurologie, MHH Hannover, Herr Professor Dr. Skripuletz, für die Klinik für Neurologie am Klinikum Leverkusen Herr Professor Dr. Lehmann, für Sanofi-Aventis Deutschland Herr Dr. Dos Santos Capelo, für Johnson & Johnson Herr Dr. Sindern und Frau Kerßenboom, für CSL Behring Frau Reisch und Frau Ernst, für Takeda Pharma Frau Dr. Tröndle und Herr Dr. Müller, für den Bundesverband der Pharmazeutischen Industrie Herr Dr. Wilken und Herr Dr. Derwand sowie für den vfa Herr Dr. Rasch. Ist noch jemand in der Leitung, der nicht aufgerufen wurde? – Das ist erkennbar nicht der Fall. Ich gebe zunächst dem pU die Möglichkeit, einzuführen. Danach treten wir in die Frage-und-Antwort-Runde ein. Wer macht das für den pU? – Herr Wolff, bitte schön.

Vielen Dank und schönen guten Tag, Herr Professor Hecken! Bevor ich anfange, würde ich gerne kurz mein Team vorstellen: Neben mir, Detlef Wolf, ich bin der Geschäftsführer von Argenx Germany, sitzen Herr Dr. Markus Altmann, der Medical Director für Deutschland, Frau Dr. Hilja Saber, die maßgeblich die Dossiererstellung verantwortet hat, und meine Kollegin Susanne Baumeister vertritt den Bereich Market Access in Deutschland. Wir sprechen heute über Efgartigimod alfa, den ersten neonatalen FC-Rezeptor-Antagonisten für die subkutane Behandlung der progredienten oder rezidivierenden, aktiven, chronischinflammatorischen, demyelinisierenden Polyneuropathie, kurz CIDP, nach vorheriger Behandlung mit Kortikosteroiden oder Immunglobulinen. Die CIDP ist eine seltene und schwerwiegende Autoimmunerkrankung, die durch eine fortschreitende Schädigung der Myelinscheiden der peripheren Nerven gekennzeichnet ist. Diese Schädigung führt zu einer gestörten Reizweiterleitung in motorischen und sensiblen Nerven, was sich in einer Vielzahl von Symptomen äußert, die das Leben der Betroffenen massiv beeinträchtigen können. Das hört sich möglicherweise für viele der Anwesenden hier sehr abstrakt an, lassen Sie mich deshalb kurz darauf eingehen: Die Erkrankung ist ausgesprochen selten. Sie beginnt häufig mit unspezifischen Symptomen wie Kribbeln oder Taubheitsgefühlen in den Extremitäten, die sich zu einer ausgeprägten Muskelschwäche der Arme und Beine entwickeln können. Man kann deshalb sagen, im Laufe der Erkrankung werden für die Betroffenen kleinste Dinge zu größten Wünschen oder Herausforderungen. Viele Patienten haben Schwierigkeiten, bereits aus dem Bett aufzustehen und die tägliche Körperhygiene durchzuführen. Selbst die Fähigkeit, ein Glas zu greifen, wird zu einer unlösbaren Aufgabe. Die Patienten verlieren einfach ihre Selbstständigkeit. Die CIDP kann bei unzureichender Behandlung auch zu einer vollständigen Lähmung führen, die den Patienten an den Rollstuhl bindet. Und als wäre dies für die Betroffenen nicht schon schwierig genug, kommen bei vielen Patienten noch Schädigungen und Schmerzen durch Schädigungen der Nerven hinzu. Zusätzlich leiden viele Patienten unter Depressionen. Das alles betrifft Menschen bereits im mittleren Lebensalter. Das heißt, bei unzureichender Therapie führt die CIDP zu dauerhaften, irreversiblen Langzeitschäden. Deshalb können sich alle hier Anwesenden sicherlich vorstellen, dass die Hälfte dieser Patienten ihre Erwerbstätigkeit aufgeben muss und circa ein Drittel der CIDP-Patienten gezwungen ist, früher in Rente zu gehen. Lassen Sie mich nun kurz zu Efgartigimod und den Daten der Zulassungsstudie, der ADHERE-Studie, kommen: Die Evidenz, die wir im Dossier dargestellt haben, zeigt ganz klar, dass Efgartigimod eine vielversprechende neue Therapieoption ist, die die Symptome der Erkrankung signifikant lindert. Das Sicherheits- und Verträglichkeitsprofil zeigt sich günstig und ist im Einklang mit den Ergebnissen früherer klinischer Studien sowie der Anwendung von Efgartigimod in der generalisierten Myasthenia gravis. Das zweiphasige Design der ADHERE-Studie ist nicht nur der Seltenheit der Erkrankung und den spezifischen Merkmalen der CIDP geschuldet, sondern auch den Patientenbedürfnissen und der Ethik. Die erste Phase dieser Studie vermeidet eine lange, ethisch nicht vertretbare Therapiepause und hat daher einen historischen Vergleich mit Placebo erfordert. Hier zeigte Efgartigimod eine signifikante klinische Verbesserung bei fast 70 Prozent der Patienten. Die zweite, randomisiert kontrollierte Phase zeigte die signifikante und anhaltende Wirksamkeit bei der überwiegenden Mehrheit der Patienten, nämlich bei 75 Prozent, sowie die bekannte überzeugende Sicherheit von Efgartigimod. Im Kontrollarm trat hingegen bei mehr als der Hälfte der Patienten eine Verschlechterung ein. Diese hohe Patientenzufriedenheit spiegelt sich auch in der außergewöhnlich hohen Übertrittsrate in Höhe von 99 Prozent in die Open-Label-Extensions-Studie ADHERE Plus wider. Die Patienten entschieden sich hier also aktiv für die Weiterbehandlung mit Efgartigimod. Neben der Zulassungsstudie liegen weitere Daten vor. So haben wir Efgartigimod auch indirekt mit Immunglobulin verglichen. Diese Daten haben wir Ihnen eingereicht. Efgartigimod zeigte hier eine signifikante Überlegenheit im INCAT-Score, der die klinische Beeinträchtigung misst, im I-RODS-Wert, der die Teilhabe am Alltag abbildet, und in der Verbesserung der Handkraft. Der signifikante Nutzen von Efgartigimod gegenüber intravenösen Immunglobulinen wurde auch durch das Committee for Orphan Medicinal Products, COMP, bestätigt und mündete in der Aufrechterhaltung des Orphan Drug Status von Efgartigimod in der CIDP. Insgesamt kann man also sagen, dass wir mit dieser neuen Therapie eine komplett neue Option für die Patienten mit progredienter oder rezidivierender aktiver CIDP zur Verfügung stellen. Lassen Sie mich nun zum abschließenden Teil meiner Einleitung kommen: Der G-BA hat Immunglobuline oder Kortikosteroid als zVT festgelegt und sie damit gleichwertig gesetzt. Das ist aus unserer Sicht nicht sachgerecht; denn Kortikosteroide werden in der CIDP aufgrund schwerwiegender Nebenwirkungen in der klinischen Praxis weit überwiegend nur kurzzeitig als Überbrückungs- bzw. Stoßtherapie eingesetzt und sind somit nicht für eine ausreichende Behandlung aller Patienten geeignet. Die klinische Datenlage basiert auf Studien niedriger Evidenzstufe. Für die Langzeittherapie werden in der klinischen Praxis bevorzugt Immunglobuline eingesetzt. Die Plasmapherese ist eine weitere relevante Therapieoption, die insbesondere bei akuten oder schweren Verläufen eingesetzt wird, wenn andere Therapien nicht in Betracht kommen. Für ein ausgewähltes Patientenkollektiv ist die Plasmapherese deshalb also ebenfalls ein unverzichtbarer Bestandteil ihrer Therapie. Daraus ergibt sich, dass nur die individualisierte Therapie in Abhängigkeit von der Vortherapie als zVT infrage kommt, da nur die Gesamtheit aus allen verfügbaren Behandlungsoptionen die individuellen Bedürfnisse der Patienten und die heterogenen Krankheitsverläufe berücksichtigt und adäquat die Versorgungsrealität der Patienten widerspiegelt. – Damit bedanke ich mich für Ihre Aufmerksamkeit, und jetzt schauen wir Ihren Fragen entgegen.

Herzlichen Dank, Herr Wolff, für diese Einführung. – Die erste Frage geht an die Kliniker und knüpft an das an, was Herr Wolff am Schluss gesagt hat, nämlich die Frage, wann Kortikosteroid und Immunglobuline eine geeignete Therapie sind. Wir haben sie als zVT benannt, und die Kliniker haben in ihren Stellungnahmen auch ausgeführt, dass sowohl Kortikosteroid als auch Immunglobuline in der Therapie der CIDP eingesetzt werden. Mich würde interessieren, ob Sie uns erläutern könnten, wie sich der aktuelle Therapiestand bei Patientinnen und Patienten mit progredienter und rezidivierter aktiver CIPD nach vorheriger Behandlung mit Kortikosteroiden oder Immunglobulinen darstellt und direkt adressierend das, was Herr Wolff gesagt hat: Wie schätzen Sie den therapeutischen Stellenwert des hier zu bewertenden Wirkstoffs im deutschen Versorgungskontext ein, auch in Bezug – und auch dazu hat Herr Wolf etwas gesagt – auf die bisher zur Verfügung stehenden CIDP-Therapieoptionen? Wenn sich die Kliniker dazu bitte äußern würden. Wer möchte beginnen? – Herr Lempert, bitte.

Es gibt die europäische Leitlinie, die beide Optionen – Immunglobuline und Steroide – als gleichwertig ansieht. Natürlich haben Steroide Langzeitnebenwirkungen, die man durch die gepulste Gabe vermindern, aber nicht ganz ausschalten kann. Aber es gibt auch einen gewissen Vorteil der Steroide, dass man die Remission etwas häufiger erreicht. Es gibt einen Teil Patienten, die man ein halbes Jahr etwa behandelt und dann schauen kann, ob es in der nächsten Zeit ohne weitere Therapie weitergeht. Das ist sicher einer der Gründe, warum die Leitlinie die beiden Substanzen als gleichwertig ansieht. Die zVT wurde in der ADHERE-Studie nicht so eingesetzt, wie sie vom G-BA vorgeschlagen war. Man hat mit diesem besonderen Studiendesign erst einmal die Responder herausgefiltert und dann im Grunde eine Absetzstudie gegenüber Placebo gemacht. Das ist nicht das, was unsere klinische Frage beantwortet. Wenn wir mit einer der beiden üblichen Therapiemodalitäten gestartet haben und sehen, dass das nicht anspricht, dann wollen wir wissen, machen wir mit der herkömmlichen Alternative weiter, oder ist es sinnvoll, zu Efgartigimod zu wechseln? Das wird mit dieser Studie nicht beantwortet. Das sehen auch die Autoren der Studie so. Da findet sich der Satz in der Diskussion: “Further studies are needed to provide data on the longerterm effects of Efgartigimod alpha and how it compares with currently available treatment options.”

Danke schön, Herr Professor Lempert. – Frau Professor Sommer und danach Frau Faust-Becker von der Selbsthilfe.

Vielen Dank für die Gelegenheit, das Wort zu ergreifen. Erst einmal zu der einfachen Frage, der aktuellen Therapiepraxis: Wie wir gerade gehört haben, werden in der Leitlinie Immunglobuline und Kortikosteroide gleich bewertet. Das wird auch in der deutschen Leitlinie, die wir gerade überarbeiten, wieder so sein; einfach, weil es die Studienlage nicht hergibt zu sagen, das eine ist besser als das andere. In der Praxis ist es allerdings so, dass sich die Immunglobuline, seit sie zugelassen sind, massiv durchgesetzt haben, weil kein Patient, keine Patientin mehr Kortikosteroid-Langzeitwirkungen auf sich nehmen will und wir als Ärztinnen und Ärzte das unseren Patienten auch nicht zumuten wollen und deshalb die überwiegende Anzahl unserer Patienten mit Immunglobulinen behandeln. Es ist richtig, dass einzelne sehr gut auf Kortikosteroide ansprechen und man einzelne damit auch in Remission bekommen kann. Das sehen wir immer wieder. Aber das betrifft nicht die Mehrheit. Jetzt zu der neuen Therapieoption: Natürlich freuen wir uns vonseiten der Klinik und auch der DGN, dass nach sehr langer Zeit auch für diese seltene Erkrankung endlich eine neue Therapieoption gekommen ist. Es gab viele negative Studien zu anderen Substanzen vorab. Und ja, leider wissen wir nicht, ob die Patienten, die nicht auf Kortikosteroide ansprechen, auf die neue Substanz ansprechen werden. Leider hat das die Studie nicht zeigen können. Sie gibt es einfach nicht her. Aber natürlich sehen wir da eine Chance, weil es ein anderer Wirkmechanismus ist. Die Erfahrung aus anderen Erkrankungen in der Vergangenheit zeigt, wenn man eine größere Auswahl an Substanzen hat, dann wird man die Anzahl der Non-Responder auf die bisherige Standardtherapie reduzieren, und das ist genau das, was die Langzeitstudien dann zeigen müssen.

Herzlichen Dank, Frau Professor Sommer. – Frau Faust-Becker von der Selbsthilfe, danach Herr Professor Stettner. Bitte schön, Frau Faust-Becker.

Danke für die Möglichkeit, als Bundesvorsitzende unserer Selbsthilfe hier die Patientensicht darzustellen. Ich muss das ganz dick unterstreichen, was Frau Professor Sommer eben sagte. Ich habe die Landessprecher noch einmal abgefragt. Kortikosteroide spielen in der Behandlung unserer CIDP-Betroffenen eine sehr geringe Rolle, insbesondere über die lange Zeit. Viele von uns sind seit 20 Jahren und länger in der Therapie. Immunglobuline sind das, womit wir eigentlich vergleichen müssen, und da relativ hoch dosiert. In bestimmten Fällen – das ist noch nicht erwähnt worden – ist Plasmapherese die andere Option in der Therapie.

Danke schön, Frau Faust-Becker. – Herr Professor Stettner, bitte.

Die erste Frage war die Frage hinsichtlich der Vergleichstherapie. Ich glaube, dem, was Frau Professor Sommer und Frau Faust gesagt haben, ist nicht wahnsinnig viel hinzuzufügen. Die adäquate Vergleichstherapie sind sicher nicht die Kortikosteroide. Erstens. Wir haben sehr viel mehr randomisierte, kontrollierte Studien, die die Wirksamkeit von intravenösen Immunglobulinen zeigen, als randomisierte, kontrollierte Studien, die die Wirksamkeit von Kortikosteroiden in der CIDP zeigen. Das ist Punkt eins. Punkt zwei ist die in der Praxis relevante Abwägung zwischen Risikoprofil und Wirksamkeit. Das ist sicher eindeutig, das haben beide dargestellt, besser für die intravenösen Immunglobuline, vielleicht bei gleicher Wirksamkeit. Das kann schon sein. Aber bei weniger Nebenwirkungen der Immunglobuline ist es im klinischen Alltag zu befürworten. Das zeigen auch die Daten in Deutschland, die wir haben, als bevorzugte Anwendung. Wir hatten dem G-BA 2024 geschrieben, dass gerade Kohorten aufgebaut werden, die die Frage stellen, wie viel an CIDP-Patienten in Deutschland mit Immunglobulinen dauerbehandelt wird, wie viel mit Kortikosteroiden. Es gibt da keine ganz verlässlichen Zahlen, aber wahrscheinlich sind es dann doch 90 Prozent der Patienten, die mit intravenösen Immunglobulinen behandelt werden, 10 Prozent entweder mit Ersatztherapien, und ein Teil davon sind die Kortikosteroide. Also ein sehr kleiner Teil im einstelligen Prozentbereich wird dauerhaft mit Kortikosteroiden behandelt. Aus dreierlei Sicht sind zweifelsfrei sicher die intravenösen Immunglobuline die adäquate Vergleichstherapie. Die zweite Frage, die Frage des Zusatznutzens, ist schwieriger. Frau Sommer hat gesagt, wir können es nicht sicher sagen. Die Studie war nicht dazu angelegt, diesen Zusatznutzen darzustellen. Darum können wir Ihnen das auch nicht deutlich zeigen. Es gibt keine RCT, die mit aktivem Komparator Head-to-Head vergleicht, wird es wahrscheinlich auch nicht geben, und es gibt leider auch noch keine gematchten, adjustierten, gewichteten Vergleichsstudien, keine publizierten Daten. Die gibt es nicht. Herr Wolff hat gesagt, es gibt die ADHERE Plus, das ist die Langzeitverlaufsstudie. Die ist leider noch nicht veröffentlicht, wird aber bald veröffentlicht sein. Da gibt es, so viel können wir sagen, Subgruppen, von denen wir sagen können, diese Subgruppen werden einen Zusatznutzen haben. Den wird es wahrscheinlich geben, aber der lässt sich leider noch nicht wirklich darstellen. Aber im klinischen Alltag wird es so sein: Wir werden genau diese Patienten, die nicht respondieren, wahrscheinlich auf diese neue Therapie umstellen, und dann wird sich schnell zeigen, ob Patienten respondieren. Die Zukunft wird es zeigen, aber wir sind sehr zuversichtlich, dass ein Teil der Patienten, die vorher nicht respondiert haben, jetzt auf dieses Präparat respondieren.

Danke schön, Herr Professor Stettner. – Herr Professor Skripuletz, bitte.

Ich wollte noch ergänzend berichten: Ich sehe es so ähnlich wie Frau Sommer und Herr Stettner. Deshalb möchte ich nicht alles wiederholen. Wir haben zumindest am Anfang die Möglichkeit, Glucocorticoide und Immunglobuline einzusetzen. Wir versuchen, nach Möglichkeit primär Glucocorticoide zu nehmen, weil sie aus einem einfachen Grund günstiger und schneller verfügbar sind. Man kann es einfach in Tablettenform rezeptieren, und der Betroffene kann sofort damit beginnen. Das ist mit Immunglobulinen schon etwas aufwendiger. Man muss Termine ausmachen, und das bedeutet alle vier bis fünf Wochen zumindest am Anfang eine Infusion über ein paar Tage. Es ist aufwendiger, sodass Glucocorticoide schneller einsetzbar sind. Wir haben einige Patienten, die es wegen bekannter Nebenwirkungen leider ablehnen, Glucocorticoide zu nehmen, sodass es einige gibt, die sagen, nein, das möchte ich nicht. Ich möchte lieber Immunglobuline, die dafür zugelassen sind. Das versuchen wir nach Möglichkeit zu vermeiden, aus dem einfachen Grund, weil es schneller einsetzbar ist. Dann versuchen wir, die Patienten primär mit Glucocorticoiden zu behandeln, weil es bei einigen aufgrund von Alter oder komorbiden Erkrankungen wie Diabetes und zusätzlichen anderen Erkrankungen nicht möglich ist, mit Glucocorticoiden zu beginnen. Aber bei den meisten versuchen wir, das noch zu machen, einfach aus wirtschaftlichen Gründen und aufgrund der einfachen Handbarkeit. Leider ist es so, dass der Anteil der Patienten, die auf Glucocorticoide ansprechen, nicht sehr groß ist, sodass im Verlauf dann doch ein Wechsel auf Immunglobulin notwendig ist. Aber es gibt, wir haben es gehört, einen Anteil an Patienten, die auf Glucocorticoide ansprechen, und diese können dann entweder fortgeführt oder auf eine andere Substanz umgestellt werden. Aber das betrifft leider am Ende nur einen geringen Anteil. Aber wir versuchen trotzdem, diesen Anteil herauszuarbeiten, weil wir sehr viele Patienten haben, die wir versorgen müssen. Die Versorgungsrealität sieht so aus, dass nicht alle Kliniken diese aufwendigen Infusionen anbieten können, und in einer Praxis ist es kaum durchführbar. Es gibt nur wenige Praxen, die Immunglobuline infundieren, sodass wir immer versuchen, die Patienten herauszusuchen, die auf Glucocorticoide ansprechen. Aber letzten Endes müssen im Verlauf dann doch sehr viele auf die Immunglobuline umgestellt werden. Dann schauen wir, wer anspricht und wer nicht. Zur zweiten Frage: Ich sehe es genauso, wie es Herr Stettner eben gesagt hat. Es gibt noch keine großen vergleichenden Studien, die randomisiert sind, die schauen, ob die Patienten – – Wünschenswert wäre es, in einer Studie zu sehen, inwieweit die Patienten, die nicht auf Glucocorticoide oder Immunglobulin ansprechen, auf das Efgartigimod ansprechen können. Wir haben bis jetzt nur kurzfristig Erfahrung, seitdem die Substanz seit Juni zugelassen ist, es einzusetzen. Ich persönlich habe schon einige Patienten gesehen, die wir umgestellt haben, die auf Immunglobuline nicht, aber jetzt auf Efgartigimod angesprochen und sich innerhalb einer kurzen Zeit gebessert haben. Das sind nur einzelne Fälle, keine kontrollierten Studien. Aber die gibt es schon aus der persönlichen Erfahrung, sodass es für uns sehr hilfreich ist, dass wir eine weitere Option haben, gerade für die Patienten, die nicht ausreichend ansprechen, dass wir in der klinischen Routine eine nächste Substanz einsetzen können.

Danke schön, Herr Professor Skripuletz. – Ich schaue in die Runde. Gibt es Fragen der Bänke oder Patientenvertretung? – Frau Hager vom GKV-SV, bitte.

Es wurde schon darauf hingewiesen, dass in der Primärpublikation zur ADHERE-Studie darauf hingewiesen wurde, dass es im Grunde erforderlich ist, die Wirksamkeit von Efgartigimod im Vergleich zu den bisher verfügbaren Therapien nachzuweisen. Es wurde auch schon gesagt, dass es eine solche direkt vergleichende Studie möglicherweise nicht gibt oder geben wird. Unsere Frage an den pU ist: Wie stehen Sie zu dem, was in der Primärpublikation zur ADHERE-Studie steht? Ist eine solche Studie bereits in Planung? Wann ist mit solchen Daten zu rechnen? Es ist für die Nutzenbewertung im Grunde die zentrale Frage, wie sich Efgartigimod zu dem vergleicht, was bisher verfügbar ist.

Danke schön, Frau Hager. – Wer macht das für den pU? – Herr Altmann, bitte.

Wie Herr Professor Stettner sagte, läuft im Moment noch die Langzeitbeobachtung der ersten Studie. Das heißt, wir schließen jetzt die Daten ab, um die Langzeitwirksamkeit und die Langzeitsicherheit der Substanz weiterhin zu zeigen. Ich glaube, das ist sehr wichtig, auch um die Krankheitsaktivität für die Patienten zu beurteilen, dass sie über eine längere Zeitraum die Krankheit gut unter Kontrolle halten können, der therapeutische Bedarf damit gedeckt ist. Danach werden wir die weiteren Schritte einleiten.

Das heißt, kein konkreter Zeitpunkt?

Noch nicht, nein.

Danke schön. – Frau Hager?

Das nehmen wir so hin.