Oral hearing: Odronextamab (follikuläres Lymphom, nach ≥ 2 Vortherapien)

Meine sehr verehrten Damen und Herren! Herzlich willkommen im Unterausschuss Arzneimittel des Gemeinsamen Bundesausschusses! Ich begrüße Sie zur zweiten Anhörung Odronextamab, jetzt im Anwendungsgebiet als Monotherapie zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem follikulärem Lymphom nach zwei oder mehr systemischen Therapielinien. Basis der heutigen Anhörung ist neben dem Dossier des pharmazeutischen Unternehmers die Dossierbewertung des IQWiG vom 28. Oktober dieses Jahres. Dazu haben wir Stellungnahmen erhalten vom pharmazeutischen Unternehmer Regeneron, der Deutschen Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie zusammen mit der German Lymphoma Alliance, von weitern Unternehmen, namentlich AstraZeneca, Bristol-Myers Squibb und Gilead Sciences sowie vom Verband Forschender Arzneimittelhersteller. Ich muss zunächst die Anwesenheit feststellen, da wir heute wieder ein Wortprotokoll führen. Für den pharmazeutischen Unternehmer Regeneron müssten anwesend sein Frau Briswalter, Frau Dr. Rüb, Herr Dr. Flach und Frau Gottswinter, für die Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie Herr Professor Dr. Wörmann und Herr Professor Dr. Buske, für die German Lymphoma Alliance Herr Professor Dr. Heß und Herr Professor Dr. Scholz – Fragezeichen –, für Gilead Sciences Herr Dr. Finzsch, für Bristol-Myers Squibb Herr Dr. Kirschner und Frau MacDonald, für AstraZeneca Herr Schulze – Fragezeichen – und Frau von Salisch sowie für den vfa Herr Bussilliat. Ist noch jemand in der Leitung, der nicht aufgerufen wurde? – Das ist erkennbar nicht der Fall. Ich gebe zunächst dem pU die Möglichkeit, einzuführen. Danach treten wir in die Frage-und-Antwort-Runde ein. Frau Briswalter, Sie haben das Wort.

Sehr geehrter Herr Professor Hecken! Sehr geehrte Damen und Herren! Vielen Dank für die Möglichkeit, auch die zweite Diskussion zum zweiten Anwendungsgebiet von Odronextamab mit den aus unserer Sicht wichtigsten Punkten zu Odronextamab zu beginnen. Der Vollständigkeit halber noch einmal eine kurze Vorstellung für die Leute, die eben noch nicht dabei waren; Mein Name ist Stéphanie Briswalter, ich leite bei Regeneron den Bereich Market Access für die DACH-Region. Frau Dr. Rüb und Frau Alexandra Gottswinter verantworten den AMNOG-Prozess für Odronextamab seitens Market Access. Herr Dr. Henrik Flach leitet bei Regeneron den Bereich Medizin für die Hämatologie. Er ist mit mir hier vom ASH-Kongress aus Orlando zugeschaltet. An dieser Stelle erneut einen herzlichen Dank an alle, die sich heute die Zeit für diese mündliche Anhörung nehmen, trotz teilweise möglicher kongressbedingter logistischer Herausforderungen. In diesem zweiten Teil geht es nun um Odronextamab im follikulären Lymphom, kurz FL, bei Patientinnen und Patienten mit refraktärer und rezidivierter Erkrankung nach mindestens zwei vorherigen systemischen Therapielinien. Diese Patienten sind stark vortherapiert, mit besonders schlechter Prognose. Mit der Etablierung der CAR-T-Zelltherapien und den bispezifischen Antikörpern gibt es inzwischen sehr wirksame und von den Leitlinien als Standard empfohlene Optionen, die Patienten auch in diesen späten Therapielinien häufig eine Aussicht auf ein vollständiges und vor allem lang anhaltendes Ansprechen bieten. In diesen Kontext ordnet sich Odronextamab als hocheffektive Therapieoption für die betroffenen Patienten ein. Heute möchten wir insbesondere zwei Aspekte mit Ihnen diskutieren: den Stellenwert von Odronextamab im FL und die zVT im vorliegenden Anwendungsgebiet. Zunächst zum Stellenwert: In der zulassungsbegründenden Studie ELM-2 zeigte Odronextamab hohe Ansprechraten und langes Anhalten des vollständigen Ansprechens, was das primäre Therapieziel für dieses heterogene Patientenkollektiv mit diversen Hochrisikofaktoren darstellt. So erreichten rund drei Viertel aller Patienten ein vollständiges Ansprechen, das heißt eine komplette Freiheit jeglicher Krankheitsanzeichen. Besonders positiv ist, dass das vollständige Ansprechen im Median über mehr als zwei Jahre anhielt. Das Sicherheitsprofil von Odronextamab war typisch für einen bispezifischen Antikörper und insgesamt gut handhabbar. Die lymphomspezifische Lebensqualität blieb unter der Therapie stabil und besserte sich sogar tendenziell. Damit ist die Effektivität von Odronextamab mit den bereits zugelassenen bispezifischen Antikörpern mindestens vergleichbar und zeigt zudem den höchsten Anteil an Patienten mit vollständigem Ansprechen bei einem gut handhabbaren Sicherheitsprofil. Dementsprechend wird Odronextamab bereits seit Juli dieses Jahres in der DGHO-Leitlinie neben den anderen bispezifischen Antikörpern und CAR-T-Zelltherapien empfohlen. Das bringt mich zur zVT für Odronextamab: Neben Mosunetuzumab ist Epcoritamab mittlerweile fester Bestandteil des Therapiestandards. Bei den CAR-T-Zelltherapien ist Liso-Cel als weitere zugelassene und in den Leitlinien empfohlene Therapieoption verfügbar. Entsprechend sind aus unserer Sicht Epcoritamab und Liso-Cel in die zVT aufzunehmen. – Ich danke Ihnen für den Austausch und freue mich auf eine gute Diskussion mit Ihnen.

Herzlichen Dank, Frau Briswalter, für diese Einführung. – Die erste Frage richtet sich wieder an die Kliniker. Sie haben es erwähnt, wir haben mit Mosunetuzumab und Epcoritamab, die zusammen mit dem jetzt zu bewertenden Wirkstoff drei bispezifische Antikörper mit Zulassung im vorliegen Anwendungsgebiet sind. Dann haben Sie die CAR-T-Zelltherapie und das Antikörper-Wirkstoffkonjugat Loncastuximab tesirin, die als weitere Therapieoptionen im Anwendungsgebiet zur Verfügung stehen. Deshalb die Frage an die Kliniker: Wie schätzen Sie insgesamt den Stellenwert ein? Das haben wir eben auch diskutiert, jetzt bezogen auf die drei bispezifischen Antikörper, die im anderen Anwendungsgebiet zur Verfügung standen. Das müssten wir hier auch einordnen. Herr Wörmann hat sich als Erster gemeldet, danach Herr Heß und Herr Buske. Bitte schön, Herr Wörmann.

Ich habe mich nur gemeldet, um mich nicht zu melden, weil die Kollegen aus Orlando zugeschaltet und um 6 Uhr aufgestanden sind. Deshalb dürfen die reden, sodass sie dafür belohnt werden, dass sie hier sind. Herr Scholz ist inzwischen auch dabei.

Wunderbar, dann haben wir sie alle drei. Dann gehe ich in der Reihenfolge vor: Herr Heß, Herr Buske und Herr Scholz. Herr Professor Heß, bitte schön.

Zunächst ein kleiner Kommentar: Loncastuximab ist beim follikulären Lymphom nicht zugelassen, Polatuzumab auch nicht. Das muss man an der Stelle herausnehmen. Das, was ich beim DLBCL vorhin gesagt habe, gilt grundsätzlich auch für das follikuläre Lymphom. Es gibt einen Mangel an randomisierten Vergleichen zwischen den verschiedenen Antikörpern. Im Gegensatz zur Situation beim DLBCL ist nicht Glofitamab einer der vergleichenden Antikörper, sondern Mosunetuzumab. Insgesamt ist es so: Wenn man die drei Antikörper miteinander vergleicht, dann ist es bei allen Einschränkungen des Cross-Trial Comparisons so, dass sich das Odronextamab gerade in der Rate der Remission eher gut darstellt. Wie gesagt, das ist nicht statistisch validierbar, aber das ist sicherlich an der Stelle gerade im Vergleich zum Mosunetuzumab doch einen Ticken besser in der Ansprechrate. Wie gesagt, das kann man nicht verwenden, aber in der Konsequenz bedeutet das, dass wir hier wieder eine Vergleichbarkeit zwischen den verschiedenen Antikörpern haben. Es ist korrekt, dass die verschiedenen CAR-T-Zelltherapien in unterschiedlicher Art und Weise zum Einsatz kommen. Es sind mittlerweile drei, wenn ich richtig orientiert bin. Die sollten auch als zweckmäßiger Vergleich gelten. Die Strategie, dazu kann Christian Buske sicherlich auch etwas sagen, ist beim follikulären Lymphom insgesamt individualisierter als beim diffus großzelligen Lymphom, bei dem es insgesamt um eine globalere Strategie geht. Hier kommen die Patientenfaktoren doch etwas stärker zum Tragen. Sie sind älter, haben Komorbiditäten. Da ist man eher zurückhaltender, währenddessen man beim aggressiven Lymphom versucht, die CAR doch eher konsequent durchzuführen. Christian, ich gebe einfach an dich weiter, Du kannst das sicherlich noch gut kommentieren.

Danke schön, Herr Professor Heß. – Herr Buske, bitte.

Im Prinzip ist das genau, wie Herr Heß gesagt hat. Das follikuläre Lymphom, das haben wir auch bei den anderen Anhörungen betont, ist in der Erstlinie eine sehr indolente Erkrankung mit langen Remissionsdauern, verändert aber den Charakter in den späteren Rezidiven. Wir haben das Problem in den späteren Rezidiven, dass unter konventioneller Therapie die Remissionsdauern sehr kurz werden. Deshalb ist die Einführung der bispezifischen Antikörper so wichtig, weil sie in dieser schwierigen Situation zu einer hohen Rate an CR führen, an kompletten Remissionen, und diese kompletten Remissionen lange anhalten. Das haben wir in den aktualisierten Leitlinien so dargestellt. Da sieht man grafisch gut, dass wir in dieser Situation Odronextamab neben Mosunetuzumab und Epcoritamab stellen und dann in einer parallelen Blockbox auf der gleichen Höhe die CAR-T-Zellen aufführen. Das sind Tisa-Cel und Liso-Cel ab dem zweiten Rezidiv und dann noch Axi-Cel ab dem dritten Rezidiv. Ich kann das nur bestätigen, Odronextamab reiht sich ein, hat die höchsten CR-Raten, wenn man es numerisch vergleicht. Aber wissenschaftlich korrekt ist es schwierig zu sagen, ob der eine Antikörper besser ist als der andere. Wir würden die Antikörper in dieser speziellen und für den Patienten schwierigen Therapiesituation als gleichwertig gut und wichtig ansehen.

Danke schön, Herr Buske. – Herr Professor Scholz, bitte.

Es ist schon viel gesagt worden. Vielleicht noch ein Aspekt, weil follikuläre Lymphome so heterogen sind: Insbesondere im Rezidiv ist es günstig, wenn man eine Substanz hat, die auch bei aggressiven Lymphomen wirkt. Das ist ein Vorteil dieser bispezifischen Antikörper, dass es auch Daten bei aggressiven Lymphomen gibt. Ansonsten denke ich, ist das Wesentliche gesagt worden.

Herzlichen Dank, Herr Professor Scholz. – Ich habe noch eine Frage an den pharmazeutischen Unternehmer: Sie haben zusammen mit der Zulassung unter besonderen Bedingungen die Auflage bekommen, bis September 2031 Daten der Phase-III-Studie R1979‐ONC‐22102 vorzulegen. Läuft das? Wann gibt es Ergebnisse, weil wir hier Vergleiche anstellen, von denen man nicht weiß, ob sie noch State of the Art sind? Wir haben auf der einen Seite Odronextamab in Kombination mit Lenalidomid gegen Rituximab in Kombination mit Lenalidomid. Gibt es die Ergebnisse innerhalb des von der EMA adressierten Zeitraumes? – Herr Flach, bitte.

Die Studie läuft, und wir haben keine Hinweise darauf, dass es zu einer Verzögerung kommt.

Danke schön, Herr Dr. Flach. – Ich eröffne die Fragerunde. Wer von den Bänken und der Patientenvertretung hat Fragen? – Frau Holtkamp und Frau Witt. Frau Holtkamp, bitte.

Die Frage habe ich in dem anderen Anwendungsgebiet auch gestellt, aber es waren nicht alle dabei. Deshalb noch einmal die Frage: Nach welchen konkreten Kriterien entscheiden Sie, welcher Wirkstoff zum Einsatz kommt, gerade wenn sie sich angesichts der Datenlage als vergleichbare Wirkstoffe darstellen, was die Wirksamkeit und die Nebenwirkungen angeht?

Danke schön, Frau Holtkamp. – Herr Professor Scholz, bitte.

Es ist so, dass wir Wirkstoffgruppen zur Verfügung haben. Deshalb ist bei mir immer die erste Frage: bispezifischer Antikörper oder CAR-T-Zellen, da sind die bispezifischen Antikörper schnell verfügbar. Das kann man mit den Patienten besprechen, ob sie eine einmalige Therapie bevorzugen oder eine Therapie, die über einen längeren Zeitraum geht. Zwischen den bispezifischen Antikörpern zu entscheiden, ist letztendlich schwer, denke ich, weil es keine direkten Vergleiche gibt. Aber die sind sehr gut. Ich habe eben schon angedeutet, wenn ich das Gefühl habe, dass das ein Rezidiv mit einer höheren Dynamik ist, dann würde ich einen bispezifischen Antikörper nehmen, der sich auch beim aggressiven Lymphom bewährt hat. Dann wäre Mosunetuzumab eher heraus, weil es dafür weniger Daten gibt. Dann würden Epcoritamab und Odronextamab übrig bleiben. Da ist ein wesentlicher Unterschied die Gabe subkutan oder i.v.. Letztendlich ist auch die Frage, was die Präferenz des Patienten ist.

Danke schön, Herr Scholz. – Herr Professor Buske, bitte.

Ich habe zu dem im Prinzip nicht viel hinzuzufügen, was Herr Scholz gesagt hat. Die Antikörper sind absolut vergleichbar, gehören einer Wirkstoffklasse an. Odronextamab hat, wie schon gesagt, etwas höhere CR-Raten, aber im historischen Vergleich, nicht im prospektiv randomisierten Vergleich. Am Ende ist das, glaube ich, auch, welchen Antikörper man gewöhnt ist. Das sind weiche Faktoren, die entscheiden, hat man mehr Epco gegeben, hat man mehr Odro gegeben? Ich glaube, das wird auch in diese Richtung gehen, dass die behandelnde Kollegin oder der behandelnde Kollege über diese weichen Faktoren entscheidet, weil es wissenschaftlich, akademisch, medizinisch keinen gewichtigen Grund gibt, den einen oder den anderen Antikörper zu geben.

Danke schön, Herr Buske. – Herr Professor Heß, das deckt sich mit dem, was Sie eben gesagt haben. Wir nehmen das zu Protokoll. – Frau Holtkamp, haben sie eine weitere Frage?

Ja, in der Tat, auch Bezug nehmend auf diesen Aspekt mit den eher aggressiveren Lymphomen: Die DGHO hat ausgeführt, dass es jetzt eine neue WHO-Klassifikation mit drei Untertypen gibt, also klassisches follikuläres Lymphom, follikulär großzelliges Lymphom und follikuläres Lymphom mit ungewöhnlichen Merkmalen. Sehen Sie alle Subtypen, also die gesamte Breite des follikulären Lymphoms im Anwendungsgebiet?