Oral hearing: Beremagen geperpavec (Wundbehandlung bei dystropher Epidermolysis bullosa, alle Altersgruppen)

Meine sehr verehrten Damen und Herren! Herzlich willkommen im Unterausschuss Arzneimittel des Gemeinsamen Bundesausschusses! Ich wünsche Ihnen allen noch ein gutes neues Jahr. Zunächst Entschuldigung, wir sind fast eine halbe Stunde zu spät, aber vorher haben wir uns mit der Behandlung der früheren Alzheimer-Erkrankung beschäftigt. Wir beschäftigen uns jetzt mit dem Wirkstoff Beremagen geperpavec, ein Orphan. Basis der heutigen Anhörung ist die Dossierbewertung der Fachberatung Medizin des G-BA vom 17. November 2025, zu der Stellungnahmen abgegeben haben: zum einen der pharmazeutische Unternehmer Krystal Biotech Deutschland, Frau Professor Dr. Cristina Has von der Uniklinik Freiburg, Klinik für Dermatologie und Venerologie. Als weitere pharmazeutische Unternehmer haben sich Chiesi und AOP Orphan Pharmaceuticals Germany sowie der Verband Forschender Arzneimittelhersteller mit Stellungnahmen gemeldete. Ich muss zunächst die Anwesenheit feststellen, da wir heute wieder ein Wortprotokoll führen. Für den pharmazeutischen Unternehmer Krystal Biotech Deutschland müssten anwesend sein Herr Professor Franzen, Herr Temme und Frau Dr. Ohlendorf, für die Klinik für Dermatologie und Venerologie der Uniklinik Freiburg Frau Professor Dr. Has, für Chiesi Frau Dr. Mendler und Frau Baur, für AOP Orphan Pharmaceuticals Germany Herr Borchardt-Wagner und Herr Dr. Korbonits sowie für den vfa Herr Dr. Rasch. Ist noch jemand in der Leitung, der nicht aufgerufen wurde? – Das ist erkennbar nicht der Fall. Ich gebe zunächst dem pharmazeutischen Unternehmer die Möglichkeit, zu der Dossierbewertung Stellung zu nehmen. Danach treten wir in die Frage-und-Antwort-Runde ein. Wer macht das für den pU?

Das mache ich gerne.

Herr Temme, Sie haben das Wort, bitte schön.

Sehr geehrter Professor Hecken! Sehr geehrte Damen und Herren! Haben Sie vielen Dank für Ihre einleitenden Worte und die Gelegenheit, heute hier angehört zu werden. Ich möchte gerne zuerst meine Kollegen vorstellen: Frau Dr. Birgit Ohlendorf war zuständig für die Erstellung des Nutzendossiers. Herr Professor Dr. Caspar Franzen ist unser Medizinischer Direktor bei Krystal für Deutschland, Österreich und die Schweiz. Ich heiße Thomas Temme und bin bei Krystal für diese drei Länder für Market Access verantwortlich. Zu Beginn unseres Austauschs wären für uns zwei Aspekte besonders wichtig: zum einen ein Verständnis über die vom G-BA in der Bewertung unseres Dossiers identifizierten Unsicherheiten. Wir danken dem G-BA und dem IQWiG für die sehr gründliche Prüfung und die klare Benennung einer Reihe von Punkten, aus denen sich mögliche Verzerrungen und Unsicherheiten für die Bestimmung des Zusatznutzens ergeben haben. Das hat uns die Möglichkeit gegeben, diese in der Stellungnahme sehr ausführlich mit Erläuterungen und zusätzlichen Berechnungen zu adressieren und aus unserer Sicht vollumfänglich auszuräumen. Ich möchte diese Punkte jetzt nicht wiederholen, sondern nur den Wunsch äußern, dass wir möglicherweise verbleibende Unklarheiten hier abschließend beseitigen können. Am Ende sollten wir Einigkeit darüber haben, dass das sehr hohe Ausmaß der Wirksamkeit auf die Wundheilungsendpunkte mit einer großen Sicherheit belegt ist und es keine Anzeichen dafür gibt, dass diese Wirkung durch unerwünschte Wirkungen signifikant geschmälert wird. Die doppelt verblindete Intra-Patienten-Randomisierung oder auch Split-Body-Design in der Zulassungsstudie von Vyjuvek ist ein Studiendesign, das nur in spezifischen Zusammenhängen eingesetzt wird und entsprechend besonders erklärungsbedürftig und diskussionswürdig ist. Es ist für eine heterogene genetische Hauterkrankung wie die DEB allerdings ideal, um unverzerrt die Wirkung einer rein lokal wirkenden Intervention auf die Wundheilung im Vergleich mit einem Placebo zu messen. Deshalb wird es auch von der FDA dafür vorgeschlagen. Das Design ist nicht ideal, um mögliche unerwünschte nicht lokale Auswirkungen einer Intervention zu messen und eindeutig zuzuordnen. Hier haben wir aber ebenfalls Sicherheit für die Bewertung. Wir haben Sicherheit, weil es sehr wenige unerwünschte Ereignisse gibt. In der Stellungnahme sind alle kutanen Ereignisse sowie alle schweren und schwerwiegenden Ereignisse im Detail aufgelistet. Nur bei drei Ereignissen insgesamt wurde von den Studienärzten ein möglicher Zusammenhang mit der Studienmedikation nicht ausgeschlossen. Selbst wenn aber dessen ungeachtet in einer hyperkonservativen Annahme alle verzeichneten schweren, schwerwiegenden Ereignisse Vyjuvek zugeordnet würden, wären es nicht genug, um damit einen größeren Schaden signifikant zu belegen. Therapieabbrüche wegen Nebenwirkungen hat es in den Studien nicht gegeben. Entsprechend der Biologie des Vektors wirkt Vyjuvek lokal und ist sehr gut verträglich. Weil sich diese Biologie in der ersten klinischen Studie so bestätigt hatte, konnte überhaupt die Zulassungsstudie in der Form durchgeführt werden. Der andere Punkt, der uns wichtig ist, ist die Bedeutung der mit Vyjuvek gesehenen Wundheilung für die Behandlung der Krankheit und für die Betroffenen. Beim Lesen der sehr technischen Bewertung unseres Nutzendossiers gerät das schnell aus dem Blick, weil es da sachlich angemessen um methodische Details geht. Deshalb hier noch einmal eine kurze Einordnung: Patienten mit dystropher Epidermolysis bullosa leiden alle an häufigen, schlecht oder nur kurzfristig heilenden Wunden und an deren Folgen. Folgen sind unter anderem Infektionen, Kontrakturen und Verwachsungen, Anämie und Gedeihstörungen sowie Plattenepithelkarzinome. Viele Patienten versterben bereits in ihren Zwanzigern oder Dreißigern an den Folgen dieser Wunden, vor allem durch Plattenepithelkarzinome, teils auch durch Folgen von Infektionen. Viele Patienten und die sie unterstützenden Menschen sind regelmäßig mehrere Stunden täglich mit dem Management dieser Wunden beschäftigt – mit oft sehr schmerzhaften, zum Teil täglichen Verbandwechseln, mit Wundpflege und Reinigung, mit der Vermeidung von Blasenbildung. Vyjuvek reduziert diese Wundbelastung in einem erheblichen Ausmaß gegenüber dem Behandlungsstandard und kann so den Verlauf der Krankheit verändern und die Belastung für die Patienten und ihre Familien entscheidend reduzieren. – Wir freuen uns auf die Diskussion und auf Ihre Fragen.

Herzlichen Dank, Herr Temme, für diese Einführung. – Meine erste Frage geht an Frau Professor Dr. Has. Die entscheidende Frage, mit der wir uns immer beschäftigen müssen, ist: Wie sehen Sie den Stellenwert der hier zu bewertenden Gentherapie, auch von dem Hintergrund der bereits zugelassenen Therapieoptionen? Hier haben wir vor allem den Birkenrindenextrakt, der eingesetzt wird. Ist das in irgendeiner Form aus klinischer Sicht beschreibbar, qualifizierbar, klassifizierbar, was die Gentherapie an Vorteilen bringt oder gegebenenfalls nicht bringt?

Danke für diese wichtige Frage. Wir benutzen Vyjuvek seit zwei Jahren und haben insgesamt 30 Patienten in Behandlung. Ich kann mit Überzeugung sagen, dass es wirksam ist, dass es die Möglichkeit gibt, bei dieser sehr fragilen Gruppe von Patienten schwer oder nicht heilende Wunden zu behandeln und dass es extrem gut vertragen wird. Wir haben keine Nebenwirkungen gesehen. Die Wunden heilen und bleiben für eine längere Zeit relativ stabil. Das ist das, was wir sehen. Auf einer längeren Zeitachse ist die Haut insgesamt stabiler, was auch zu einer Verbesserung der Lebensqualität der Patienten führt. Head-to-Head-Vergleiche haben wir nicht, aber wir haben unsere Erfahrung mit beiden Medikamenten gesammelt. Weil der Wirkmechanismus so unterschiedlich ist, glaube ich, können wir die Medikamente so nicht miteinander vergleichen. Das eine ist eine Gentherapie, was die Ursache der dystrophen EB direkt korrigiert, das andere ist eine symptomatische Therapie, die die Entzündung lindert und die Wundheilung stimuliert. Daher haben wir unterschiedliche Wirkmechanismen.

Danke schön, Frau Professor Dr. Has. – Ich schaue in die Runde. Gibt es Fragen? – Herr Marx vom GKV-SV, bitte.

Ich habe zwei Fragen an die Klinikerin: Wie wurde die DEB behandelt, bevor es die Gentherapie gab? Welchen Stellenwert hatte zu dem Zeitpunkt und hat jetzt vielleicht noch der eben erwähnte Birkenrindenextrakt, den Professor Hecken erwähnt hat? Wie schätzen Sie den ein? Ist das ein Standard oder wie war sonst der Standard? Ansonsten wäre meine Frage an Sie auch noch: Wir haben in dieser Studie im Kontrollarm bei den Kontrollwunden 21 Prozent Wundverschluss gesehen. Sind das realistische Werte des Wundverschlusses, oder wie sieht das in Ihrer Praxis aus? Wie würden Sie diesen Aspekt einschätzen?

Danke schön, Herr Marx. – Frau Professor Has, bitte.

Die klassische Standardtherapie der dystrophen Epidermolysis bullosa war bis vor einigen Jahren nur antiseptische Maßnahmen, Verbandsmaterialien, die nicht adhärieren, die nicht an der Haut kleben. Damit haben wir praktisch einen Teil der Wunden mit der Zeit schließen können, aber nicht alle. Es gab immer Wunden, die man nicht zur Heilung bringen konnte. Der Birkenextrakt hat schon einen Stellenwert. In erster Linie ist es noch die einzige zugelassene Therapie für die junktionale Epidermolysis bullosa. Da wird es eingesetzt. Wir bieten es allen unseren Patienten mit dystropher und junktionaler Epidermolysis bullosa an. Da ist das Ansprechen sehr unterschiedlich. Manche Patienten profitieren davon und benutzen das regelmäßig. Manche profitieren davon nicht, und dann brechen sie auch manchmal die Therapie ab. Das waren so die Fragen. Da war noch der Punkt mit – – Erinnern Sie mich bitte noch einmal.

Herr Marx hat gesagt, wir sehen im Kontrollarm, dass es mit dem Birkenrindenextrakt, ich glaube 24 Prozent waren es, zu einem Wundverschluss oder zu einem weitgehenden Wundverschluss kam. Ist das so in etwa die Norm, was man auch aus der klinischen Praxis sagen kann?

Ja, das kann man so sagen. Man sieht es auch in den verschiedenen Studien, die publiziert wurden. Es gibt Wunden, die schließen. Auch der wichtige Punkt, wie lange sie geschlossen bleiben, ist anzusprechen. Da ist die Stabilität der Haut mit Vyjuvek eher gegeben als mit den anderen Medikamenten, sodass sich bestimmte Stellen nicht mehr öffnen und die Haut stabil bleibt.

Danke schön, Frau Professor Has. – Herr Marx, haben Sie eine Nachfrage?

Vielen Dank. Noch eine Frage: Wenden Sie auch eine Kombination aus den beiden Präparaten an, dem Birkenrindenextrakt und der Gentherapie, oder wird es nur separat eingesetzt?

Frau Has, bitte.

Was die Behandlung einer einzigen Wunde betrifft, werden die Medikamente nicht gleichzeitig angewendet. Aber wenn es Wunden gibt, bei denen die Wundfläche größer ist und Vyjuvek für die Behandlung aller Wunden nicht ausreicht, kann der Birkenextrakt angewendet werden. Das wird auch von unseren Kollegen aus anderen Ländern berichtet, aus den USA zum Beispiel, und auch von manchen Patienten, dass man zum Teil die Wunden mit Vyjuvek behandelt und die, die nicht mit Vyjuvek behandelt werden, mit Birkenextrakt. Mischen würden wir die Präparate nicht, weil wir nicht wissen, wie sie sich gegenseitig beeinflussen.

Danke schön, Frau Has. – Herr Marx, Frage beantwortet oder Nachfrage?

Ja, danke.

Danke. – Frau Keuntje, bitte.

Meine erste Frage richtet sich auch an Frau Has. Zum einen ist das eine Verständnisfrage. Sie sagten jetzt, man würde mit Vyjuvek starten und die Wunden behandeln und dann nachrangig den Birkenrindenextrakt verwenden. In der Versorgung ist schon eine gewisse Nachrangigkeit etabliert. Kann man das so sehen?