Oral hearing: Isatuximab (Neues Anwendungsgebiet: Multiples Myelom, Erstlinie, Stammzelltransplantation geeignet, Kombination mit Bortezomib, Lenalidomid und Dexamethason)

Meine sehr verehrten Damen und Herren! Herzlich willkommen im Unterausschuss Arzneimittel des Gemeinsamen Bundesausschusses! Zunächst ein gutes neues Jahr für Sie alle. Entschuldigen Sie bitte, wir sind ein wenig in der Zeit hinten an. Die vorherigen Anhörungen haben länger gedauert. Wir fahren mit der vierten Anhörung fort und beschäftigen uns jetzt mit Isatuximab zur Behandlung des Multiplen Myeloms in der Erstlinie ASZT-geeignete Patientinnen und Patienten. Wir haben ein neues Anwendungsgebiet des Wirkstoffes. Basis der heutigen Anhörung ist die Dossierbewertung des IQWiG vom 13. November des vergangenen Jahres, zu der wir Stellungnahmen bekommen haben vom pharmazeutischen Unternehmer Sanofi-Aventis Deutschland, als Fachgesellschaften von der Deutschen Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie, der Deutschen Studiengruppe Multiples Myelom und der German-speaking Myeloma Multicenter Group in einer gemeinsamen Stellungnahme, vom Verband Forschender Arzneimittelhersteller und von weiteren pharmazeutischen Unternehmen, namentlich Bristol-Myers Squibb und Johnson & Johnson. Ich muss zunächst die Anwesenheit feststellen, da wir heute wieder ein Wortprotokoll führen. Daran hat sich gegenüber dem vorangegangenen Jahr nichts geändert. Für den pharmazeutischen Unternehmer Sanofi-Aventis Deutschland müssten anwesend sein Frau Dr. Atenhan, Frau Hainbuch, Herr Dr. Kienitz und Frau Dr. Krefft, für die Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie Herr Professor Dr. Wörmann – Fragezeichen, er hatte sich teilweise entschuldigt, weil er unterwegs ist – und Herr Professor Dr. Scheid, für die Deutsche Studiengruppe Multiples Myelom Herr Professor Dr. Knop, für die German-speaking Myeloma Multicenter Group Herr Professor Dr. Goldschmidt und Herr PD Dr. Mai, für Johnson & Johnson Frau Eckhard und Frau Smakula, für Bristol-Myers Squibb Frau Pedretti und Frau MacDonald sowie für den vfa Herr Bussilliat. Ist noch jemand in der Leitung, der nicht aufgerufen wurde? – Das ist erkennbar nicht der Fall. Ich gebe zunächst dem pU die Möglichkeit, einzuführen. Danach treten wir in die Frage-und-Antwort-Runde ein. Wer macht das für den pU?

Das mache ich gerne.

Bitte schön, Herr Kienitz, Sie haben das Wort.

Danke, Herr Professor Hecken. – Sehr geehrter Herr Professor Hecken! Sehr geehrte Damen und Herren! Zunächst vielen Dank für die einleitenden Worte und die Gelegenheit, heute die Nutzenbewertung von Isatuximab zur Induktionsbehandlung von Patienten mit neu diagnostiziertem Multiplem Myelom, die für eine autologe Stammzelltransplantation geeignet sind, mit Ihnen erörtern und auf offene Fragen eingehen zu können. Vor meinen weiteren Ausführungen möchte ich Ihnen zunächst das heute anwesende Team von Sanofi vorstellen: Frau Dr. Anya Krefft war die Hauptverantwortliche für die Erstellung des Nutzendossiers. Frau Dr. Anne Atenhan ist ebenfalls zuständig für den Bereich Market Access, und der Bereich Medizin wird durch Frau Saskia Hainbuch vertreten. Mein Name ist Dr. Carsten Kienitz, und ich bin Teamleiter im Bereich Evidenzbasierte Medizin mit den Schwerpunkten onkologische und seltene Erkrankungen. Als erstes möchte ich auf das Thema der zweckmäßigen Vergleichstherapie zu sprechen kommen. Das heute zur Diskussion stehende Anwendungsgebiet von Isatuximab umfasst gemäß Fachinformation und wie eingangs erwähnt ausschließlich die Induktionsbehandlung des neu diagnostizierten Multiplen Myeloms bei Erwachsenen, die für eine autologe Stammzelltransplantation geeignet sind. Die im Rahmen einer Stammzelltransplantation übliche nachfolgende Erhaltungstherapie ist somit explizit nicht Bestandteil des vorliegenden Anwendungsgebiets und kann somit auch nicht Gegenstand der aktuellen Nutzenbewertung sein. Daraus wiederum folgt unmittelbar, dass die Erhaltungstherapie auch nicht als Teil der zweckmäßigen Vergleichstherapie in Betracht kommt. Hinsichtlich der zweckmäßigen Vergleichstherapie für die vom zugelassenen Anwendungsgebiet umfasste Induktionstherapie wurden vom G-BA die Drei- und Vierfachkombinationen VTd, VCd, Dara-VTd und Dara-VRd festgelegt. Nach Ansicht von Sanofi sind in der Induktionstherapie jedoch ausschließlich die beiden Vierfachkombinationen Dara-VRd und Dara-VTd als zVT zu benennen, da diese gemäß der gültigen nationalen Onkopedia-Leitlinie sowie der internationalen EHA-EMN-Leitlinie den aktuellen und allgemein anerkannten Stand der medizinischen Erkenntnisse im Anwendungsgebiet widerspiegeln. Die Dreifachkombinationen VTd und VCd werden in beiden Leitlinien nicht mehr als Option genannt, da die Überlegenheit der Vierfachkombination mit Anti-CD38-Antikörpern in klassischen Studien belegt ist. Als Nächstes möchte ich nun auf die zulassungsbegründende prospektive randomisierte Phase-III-Studie GMMG-HD7 eingehen. Diese Studie besteht aus zwei separaten Teilen, wobei Teil 1 die Grundlage für die regulatorische Zulassung von Isatuximab in der Induktionstherapie bildete. In diesem Studienteil wurde die Vierfachkombination Isa-VRd direkt mit der Dreifachkombination VRd verglichen. Demgegenüber wird die Wirksamkeit von Isatuximab in der Erhaltungstherapie nach erfolgter Stammzelltransplantation erst noch in Teil 2 der GMMG-HD7-Studie untersucht, sodass hierzu aktuell keine Daten verfügbar sind und dementsprechend auch keine Zulassung vorliegt. An dieser Stelle möchte ich noch einige Erläuterungen zum Vergleichsarm von Teil 1 der GMMG-HD7-Studie abgeben. Der Studienkomparator VRd stellt einen in der klinischen Praxis etablierten und von Experten regelhaft verwendeten Studienkomparator im Anwendungsgebiet dar, der nach wie vor in der bereits zitierten europäischen Leitlinie als Therapieoption empfohlen wird, falls Vierfachkombinationen nicht verfügbar sind. Allerdings ist VRd aufgrund der fehlenden Zulassung nicht Bestandteil der zweckmäßigen Vergleichstherapie. Aus diesem Grund kann trotz statistisch signifikanter Vorteile für die Vierfachkombination Isa-VRd im Vergleich zu VRd aus lediglich rein formalen Gründen kein Zusatznutzen abgeleitet werden, obwohl die Studienergebnisse eine hohe medizinische Relevanz besitzen. Damit komme ich zu den angesprochenen Ergebnissen der GMMG-HD7-Studie. Diese weisen hinsichtlich der Induktionstherapie durchweg Vorteile für die Vierfachkombination Isa-VRd auf. In der Endpunktkategorie Morbidität ließ sich eine deutlich verbesserte Wirksamkeit mit statistisch signifikanten Vorteilen für mehrere Endpunkte nachweisen. So zeigte sich unter Isa-VRd eine Überlegenheit hinsichtlich der Rate an Patienten, die eine MRD-Negativität bereits am Ende der Induktion erreichen, der Tiefe des Therapieansprechens sowie eine Verlängerung des progressionsfreien Überlebens. Auch bezüglich der Zeit bis zur ersten Verschlechterung der Symptomatik zeigte sich unter Isa-VRd ein signifikanter, patientenrelevanter Vorteil für den Endpunkt Fatigue, erhoben über den EORTC QLQ-C30. Weiterhin konnte sowohl hinsichtlich der Zeit bis zur ersten als auch bis zur dauerhaften Verschlechterung der Lebensqualität ein signifikanter, patientenrelevanter Vorteil für den Endpunkt Zukunftsperspektive als Domäne des EORTC QLQ-MY20 demonstriert werden. Abschließend zeigte sich, dass die Hinzunahme von Isatuximab zur Dreifachkombination VRd während der Induktionsphase gut verträglich war und nicht zu einem vermehrten Auftreten relevanter unerwünschter Ereignisse führte. Ergänzend zu der gerade dargelegten guten Wirksamkeit und Verträglichkeit von Isa-VRd möchte ich einen weiteren praktischen Vorteil der Induktionstherapie mit Isatuximab hervorheben: Im Vergleich zu anderen Anti-CD38-Antikörper-Therapien kann bei ebenfalls sehr guter Wirksamkeit die Zeit bis zur Erhaltungstherapie spürbar verkürzt werden, da in diesem Fall nach der autologen Stammzelltransplantation keine Konsolidierung erforderlich ist. Dadurch führt die Verwendung von Isa-VRd zu einem kompakteren Therapieregime, was sowohl für Behandler als auch Patienten angenehm ist. Zusammenfassend bleibt festzuhalten, dass das Multiple Myelom trotz großer therapeutischer Fortschritte weiterhin in der Regel nicht heilbar ist. Umso wichtiger ist das Erreichen übergeordneter Therapieziele. Dazu gehören ein möglichst langes Gesamtüberleben, eine Verlängerung des progressionsfreien Überlebens, die Erzielung von MRD-Negativität sowie eines tiefen und langanhaltenden Therapieansprechens. Die Ergebnisse der GMMG-HD7-Studie belegen, dass durch die Induktionstherapie mit Isa-VRd viele dieser Therapieziele erreicht werden. Der entsprechend hohe Stellenwert von Isa-VRd im vorliegenden Anwendungsgebiet spiegelt sich auch in aktuellen Leitlinienempfehlungen wider. So wurde Isa-VRd bereits vor der Zulassung in die Onkopedia-Leitlinie vom Oktober 2024 aufgenommen, und auch in der neuen europäischen Leitlinie ist Isa-VRd mit einem Evidenzgrad 1 a als Therapie der ersten Wahl zur Induktionsbehandlung für das neu diagnostizierte Multiple Myelom empfohlen. Damit komme ich zum Ende meiner Ausführungen und halte fest: Die gute Wirksamkeit und Verträglichkeit und damit auch der medizinische Nutzen von Isa-VRd in der Induktionstherapie des Multiplen Myeloms wurden durch die Ergebnisse von Teil 1 der GMMG-HD7-Studie eindrucksvoll belegt. Mit der auf diesen Daten fußenden Zulassung von Isa-VRd durch die Europäische Kommission steht eine weitere Therapieoption für die betroffenen Patienten zur Verfügung, der ein hoher Stellenwert in der Behandlung des Multiplen Myeloms zukommt. – Damit bedanke ich mich für Ihre Aufmerksamkeit und stehe mit meinem Team für Ihre Fragen zur Verfügung.

Danke schön, Herr Kienitz, für diese Einführung. – Meine erste Frage zur zVT geht an die Kliniker. Wir haben in der vorliegenden Studie, und das hat Herr Kienitz gerade gesagt, die VRd-Kombi als Komparator. Wir kennen das aus den Diskussionen zum Nutzenbewertungsverfahren zu Daratumumab im letzten Jahr. Damals haben wir intensiv diskutiert, dass diese Kombination nicht Bestandteil unserer zVT ist. Sie weisen jetzt in Ihrer schriftlichen Stellungnahme erneut darauf hin, dass Sie diese Kombi, also VRd, als Bestandteil der zVT sehen, weisen aber zugleich und darüber hinaus auch auf die hohe Wirksamkeit der neuen Kombination mit dem Anti-CD38-Antikörper hin. Vor diesem Hintergrund noch einmal das, was wir bei Dara hier schon durchdiskutiert haben: Welchen Stellenwert messen Sie heutzutage der Kombination mit VRd noch zu? Welchen Anteil hat VRd in der aktuellen Versorgung? Kann man das in irgendeiner Form quantifizieren? Das geht an die klinischen Experten. Wer möchte dazu etwas sagen? – Herr Professor Knop, bitte.

VRd als Dreifachkombination hat keinen Stellenwert mehr, weil die problematisch zu applizierenden Substanzen nicht die Antikörper sind, sondern kumulativ Bortezomib mit seiner Neurotoxizität und Lenalidomid mit potenzieller Knochenmark- und zum Beispiel kutaner Toxizität. Den Antikörper schafft man immer zu applizieren. Insofern, würde ich sagen, verzichtet man eher auf eine der beiden anderen Substanzen als auf den Antikörper. Von daher ist eine Anti-CD38-enthaltende Therapie definitiv gesetzt.

Herzlichen Dank, Herr Professor Knop. – Herr Professor Goldschmidt, bitte.

Wir haben in Deutschland diese sehr günstige Konstellation, dass wir in der Primärtherapie bei fast allen Myelom-Patienten einen CD38-Antikörper nutzen können. Wenn man weltweit schaut, ist das in vielen Ländern aus finanziellen Dingen nicht gegeben. VRd ist sicherlich aus der Zulassungssituation nicht mehr als Substanz, die hochwertig ist, sondern als Generika, die preislich günstig sind. Aber das ist meine Botschaft zum Ganzen. Wir haben sicherlich eine Art Luxusproblem oder eine Sachlage in Deutschland, dass der Antikörper gegeben und bezahlt wird. Die zweite Konstellation: Ich halte das weiterhin für eine sehr gute Kombination, wobei es bei diesen Kombinationen auch Modifikationen gibt, dass zum Beispiel das Bortezomib anders dosiert oder zeitlich anders gegeben wird als im Zulassungstext.

Danke schön, Herr Professor Goldschmidt. – Möchte noch jemand etwas dazu sagen? – Das sehe ich nicht. Gibt es weitere Fragen? – Frau Schiller vom GKV-SV, dann Frau Pitura von der KBV. Frau Schiller, bitte.

Ich möchte gleich an diese zVT-Frage anschließen. Mich interessiert, wie sich das mit den Dreifachkombinationen in den Augen der Kliniker perspektivisch verhält, da zukünftig auch Daratumumab-vorbehandelte Patienten in die Erstlinie kommen können.

Danke schön, Frau Schiller. – Herr Goldschmidt, bitte.

Ich habe die Frage nicht ganz verstanden. Meiner Ansicht nach reden wir davon, dass in der Erstlinie in der Regel in Deutschland mit einem Anti-CD38-Antikörper behandelt wird, sodass es erst eine Zweitlinientherapie ist, wenn letztendlich ein Progress vorliegt oder die Therapie nicht vertragen wird. Habe ich Sie falsch verstanden?

Frau Schiller, bitte.

Entschuldigen Sie bitte. Vielleicht muss ich das noch einmal klarstellen. Meine Frage bezieht sich darauf, dass Daratumumab jetzt auch für das Smouldering Myelom zugelassen ist. Deshalb haben wir uns die Frage gestellt, wie sich das potenziell auf die Erstlinientherapie auswirkt, wenn man einen Patienten in die Erstlinie fürs Multiple Myelom bekommt, der schon mit Daratumumab vorbehandelt wurde und was das mit dem Einsatz der Anti-CD38-Antikörper hier in dieser Konstellation macht.

Entschuldigung, dass ich Sie nicht richtig verstanden habe. Sie reden konkret über das Smouldering Myelom? Das ist eine schwierige Diskussion, die zu führen ist, insbesondere für junge Patienten, bei denen durchaus auch während der Therapie mit Daratumumab Progress auftreten kann. Das ist eine Frage, die, glaube ich, heute nicht endgültig geklärt werden kann.

Danke schön, Herr Goldschmidt. – Herr Scheid, bitte.

Um das zu ergänzen: Ich glaube, das ist eine Sub-Subgruppen-Diskussion. Wir werden nicht flächendeckend alle Patienten mit Smouldering Myelom behandeln. Das ist eine Option, die wir in Einzelfällen einsetzen. Die meisten Patienten, die diese Behandlung bekommen, werden nach Ende der Therapie progredient werden. Das heißt, da sehe ich durchaus ausreichend Auswaschzeit, um erneut erfolgreich mit einem CD38-Antikörper behandeln zu können. Die Sorgenkinder sind berechtigt zu adressieren. Das sind die Patienten mit einer frühen Progression in der laufenden Therapie, die ich behandle. Das sind sicherlich Patienten mit einem wahrscheinlich biologischen Hochrisiko ohnehin. Aber das ist, glaube ich, eine sehr kleine Patientenzahl. Deshalb, glaube ich, werden wir damit nicht die Wirksamkeit der Quadrupeltherapie in der Firstline-Therapie in klassischer Weise kompromittieren.

Danke schön, Herr Scheid. – Herr Professor Knop, bitte.

Vielleicht noch eine kurze Zuspitzung, indem ich beiden Vorrednern zustimme: Die meisten Patientinnen und Patienten, die wir mit behandlungsbedürftiger Erkrankung in die Finger bekommen, erwischt man nicht zum Zeitpunkt der SMM-Diagnose, sondern die kommen dann, wenn sie einen klaren Behandlungsbedarf haben, nicht vorbehandelt und gehen dann direkt in die Vierfachkombination.

Danke schön, Herr Professor Knop. – Ich sehe heftiges Nicken bei den Vorrednern. Frau Schiller, haben Sie eine weitere Frage?