Oral hearing: Darolutamid (Neues Anwendungsgebiet: Prostatakarzinom, metastasiert, hormonsensitiv, Kombination mit Androgendeprivationstherapie)

Meine sehr verehrten Damen und Herren! Herzlich willkommen im Unterausschuss Arzneimittel des Gemeinsamen Bundesausschusses! Zunächst Entschuldigung dafür, dass Sie eine halbe Stunde warten mussten, aber das ist die siebte Anhörung, und es hat ein wenig Verzug im Vorfeld gegeben. Zunächst ein frohes neues Jahr für Sie alle. Das kann man heute noch sagen. Wir sind jetzt bei der Anhörung Darolutamid, neues Anwendungsgebiet, Indikation metastasiertes hormonsensitives Prostatakarzinom. Basis der heutigen Anhörung ist neben dem Dossier des pharmazeutischen Unternehmers die Dossierbewertung des IQWiG vom 13. November 2025, zu der Stellung genommen haben: zum einen der pharmazeutische Unternehmer Bayer Vital GmbH, als Fachgesellschaften die Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie und die Deutsche Gesellschaft für Urologie in einer gemeinsamen Stellungnahme, der vfa und als weitere pharmazeutische Unternehmen Astellas Pharma, Johnson & Johnson, MSD Sharp & Dohme und Pfizer Pharma. Ich muss zunächst die Anwesenheit feststellen, da wir heute wieder ein Wortprotokoll führen. Für den pharmazeutischen Unternehmer Bayer Vital müssten anwesend sein Herr Dr. Dr. Dintsios, Herr Dr. Strauss, Herr Holzer und Frau Lange, für die Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie Herr Professor Dr. Wörmann – er fehlt noch –, für die Deutsche Gesellschaft für Urologie Herr Professor Dr. Grimm und Herr Professor Dr. Hammerer, für MSD Sharp & Dohme Frau Dr. Griß – Fragezeichen – und Frau Dr. Gerstner, für Pfizer Pharma Frau Dr. Aichinger, für Astellas Pharma Herr Renninger und Frau Reichhart, für Johnson & Johnson Frau Heymann und Frau Wortmann sowie für den vfa Herr Bussilliat. Ist noch jemand in der Leitung, der nicht aufgerufen wurde? – Das ist erkennbar nicht der Fall. Ich gebe zunächst dem pU die Möglichkeit, sofern das gewünscht ist, einzuführen. Danach treten wir in die Frage-und-Antwort-Runde ein. Wer macht das für den pU?

Das übernehme ich.

Frau Lange, Sie haben das Wort, bitte schön.

Vielen lieben Dank. Sehr geehrter Herr Professor Hecken! Sehr geehrte Damen und Herren! Auch von uns noch ein frohes neues Jahr an Sie. Vielen Dank für die einleitenden Worte und die Gelegenheit, in der heutigen Anhörung mit Ihnen über Darolutamid zu sprechen. Bevor wir allerdings in die Inhalte einsteigen, würde ich gerne meinem Team die Gelegenheit geben, sich kurz vorzustellen, sofern das für Sie, lieber Herr Professor Hecken, in Ordnung ist.

Ja, bitte.

Mein Name ist Uwe Philipp Strauss. Ich arbeite als Arzt und Medical Advisor in der Abteilung Medizin/Onkologie bei der Firma Bayer Vital in Leverkusen und war zusammen mit meinen Kollegen für die Erstellung des Nutzendossiers verantwortlich.

Schönen guten Tag. Mein Name ist Michael Holzer. Ich bin Biostatistiker und HTA-Manager und im vorliegenden Nutzendossier für die Methodik und Statistik verantwortlich. Damit gebe ich weiter an meinen Kollegen, Herrn Dintsios.

Markos Dintsios. Ich leite bei Bayer den Bereich Strategy und Operations innerhalb von Market Access und gebe zurück an Frau Lange.

Mein Name ist Denise Lange, und ich bin aus dem Market Access Bereich, wie von Herrn Dintsios gesagt, und zuständig für das vorliegende Dossier, womit ich jetzt starte. Gegenstand der heutigen Anhörung ist die nunmehr dritte Bewertung von Darolutamid und die zweite in der Behandlung des metastasierten hormonsensitiven Prostatakarzinoms, abgekürzt mHSPC genannt, dieses Mal in Kombination mit einer Androgendeprivationstherapie, kurz ADT. In den beiden vorausgegangenen Bewertungen im fortgeschrittenen Prostatakarzinom wurde jeweils ein beträchtlicher Zusatznutzen in den bereits zugelassenen Prostatakrebsindikationen festgestellt. Die Grundlage der Erweiterung im metastasierten hormonsensitiven Prostatakarzinom ist die ARANOTE-Studie, eine doppelblinde, randomisierte Studie mit 669 eingeschlossenen Patienten. Diese Studie wurde sorgfältig konzipiert, um die Wirksamkeit und Sicherheit von Darolutamid in Kombination mit ADT zu untersuchen. Die Ergebnisse bestätigen eindrucksvoll die positiven Eigenschaften der Therapie und liefern robuste Daten, die die Grundlage für den indirekten Vergleich mit der TITAN-Studie bilden, auf den ich gleich noch zu sprechen kommen werde. Doch was bedeutet metastasiertes hormonsensitives Prostatakarzinom überhaupt? Das mHSPC betrifft nicht nur die Gesundheit der Patienten, sondern greift tief in ihr Leben und das ihrer Familien ein. Die Diagnose mHSPC bedeutet, dass der Krebs bereits Metastasen gebildet hat und eine Heilung nicht mehr möglich ist. In dieser Phase sind die Verzögerung des Fortschreitens in das Endstadium der Erkrankung bei gleichzeitiger Erhaltung der gesundheitsbezogenen Lebensqualität und die Vermeidung von Komplikationen die zentralen Ziele der Therapie. Wir sind fest davon überzeugt, dass Darolutamid in Kombination mit einer Androgendeprivationstherapie genau diese Ziele erreicht. In einem indirekten Vergleich können zwei Studien unter der Annahme von Ähnlichkeit, Konsistenz und Homogenität über einen gleichen Komparator, auch Brückenkomparator genannt, miteinander verglichen werden. In dem von uns vorgelegten adjustierten indirekten Vergleich werden die strengen Qualitätskriterien und Anforderungen erfüllt. Dieser Vergleich verbindet die Studien ARANOTE auf der einen Seite und TITAN, die Apalutamid plus ADT in derselben Indikation untersuchte, auf der anderen Seite über den gemeinsamen Brückenkomparator Placebo plus ADT. Das IQWiG stimmt uns in seiner Bewertung in der Annahme zur hinreichenden Ähnlichkeit der Studien zu, was die Robustheit und Validität unserer Ergebnisse unterstreicht. In dem Vergleich haben wir uns die gesundheitsbezogene Lebensqualität als einen Endpunkt von entscheidendem Faktor für Patienten mit metastasiertem hormonsensitiven Prostatakarzinom angeschaut, da sie direkt beeinflusst, wie gut sie mit ihrer Erkrankung im Alltag zurechtkommen. Dazu wird häufig der FACT-P als validierter und anerkannter Fragebogen herangezogen. Mit den uns zur Verfügung stehenden Daten konnten wir einen statistisch signifikanten Vorteil bei der Zeit bis zur Verschlechterung der gesundheitsbezogenen Lebensqualität zeigen. Darüber hinaus zeigt Darolutamid plus ADT ein ausgezeichnetes Sicherheitsprofil, das auf seiner einzigartigen Molekülstruktur beruht. Die Rate unerwünschter Ereignisse, die zum Abbruch der Therapie führten, ist signifikant niedriger als bei der zweckmäßigen Vergleichstherapie. Dies bedeutet, dass mehr Patienten die Therapie länger fortsetzen können, was zu einer besseren Krankheitskontrolle und einer Erhaltung der Lebensqualität führt. Besonders hervorzuheben ist der statistisch signifikante Vorteil von Darolutamid plus ADT im Vergleich zu Apalutamid plus ADT bei unerwünschten Ereignissen wie Hautausschlägen, die für die Patienten von hoher Relevanz sind. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass Darolutamid in Kombination mit ADT nicht nur die Lebensqualität der Patienten verbessert, sondern auch die Möglichkeit bietet, die Therapie länger fortzuführen, was für die Patienten von entscheidender Bedeutung ist. Die Verzögerung des Fortschreitens der Krankheit und die hervorragende Verträglichkeit kumulieren in einer verbesserten Lebensqualität, ohne dass die Wirksamkeit der Behandlung beeinträchtigt wird. Wir sind überzeugt, dass Darolutamid einen wertvollen Beitrag zur Verbesserung der Behandlung von metastasierten hormonsensitiven Prostatakarzinom-Patienten leistet. Auf Grundlage der statistisch signifikanten positiven Effekte in den patientenrelevanten Endpunkten gesundheitsbezogene Lebensqualität sowie Sicherheit und Verträglichkeit bei gleich guter Wirksamkeit sehen wir einen Anhaltspunkt für einen beträchtlichen Zusatznutzen für Darolutamid plus ADT. – Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit. Wir freuen uns auf die Diskussion und Ihre Fragen.

Danke schön, Frau Lange, für diese Einführung. – Ich habe zwei Fragen. Die erste geht an die Kliniker. Sie schreiben in Ihrer Stellungnahme das, was Frau Lange gerade gesagt hat, dass wir hier ein etwas günstigeres Nebenwirkungsprofil bei dem in Rede stehenden Wirkstoff sehen, dass aber Daten zum direkten Vergleich mit Arzneimitteln derselben Substanzklasse nicht vorliegen. Deshalb die Frage an die Kliniker: Gibt es in der klinischen Praxis Kriterien zur Auswahl zwischen den einzelnen Androgenrezeptor-gerichteten Substanzen bzw. Abirateron? Das ist der erste Punkt. Der zweite Punkt: Frau Lange, Sie haben gerade von einem beträchtlichen Zusatznutzen gesprochen, den Sie für sich in Anspruch nehmen. Bei der Zulassung haben wir gesehen, dass es leicht divergente Voten im CHMP gab. Eine relevante Anzahl von Mitgliedern hat sich gegen die Zulassung auf der Basis der ARANOTE-Studie ausgesprochen, weil man der Auffassung war, dass eine alleinige ADT in der EU nicht mehr als akzeptabler Therapiestandard zum Zeitpunkt des Studienbeginns im Jahr 2020 angesehen werden konnte. Deshalb interessiert mich, wieso Sie sich damals dennoch für einen direkten Vergleich allein gegenüber ADT entschieden haben. Sie haben in Ihrer Einführung auf den indirekten Vergleich, den Sie noch zu bewerkstelligen versucht haben, hingewiesen. Aber das ist eine relevante Frage. Aber die erste geht an die Kliniker: Gibt es irgendwelche Kriterien, an denen man sich festmachen könnte? Die Frage geht an Herrn Professor Hammerer und Herrn Professor Grimm.

Lieber Herr Hecken, vielen Dank für diese Frage. Es gibt Unterschiede zwischen den einzelnen ARPI oder der Gabe von Abirateron. Diese Kombination ist der Standard; denn wir wissen, dass durch die kombinierte Behandlung der ADT und ARPI die Patienten in der Regel länger leben. Die unterschiedlichen Medikamente haben Nebenwirkungen. Enzalutamid zum Beispiel erhöht die Krampfschwelle und hat eine Fatigue, die die Patienten oft belastet. Das Apalutamid kann Hautveränderungen auslösen, die in der Tat für die Patienten belastend sind. Abirateron ist zum Beispiel kontraindiziert bei Patienten mit einer Leberfunktionsschädigung und wird üblicherweise auf nüchternen Magen genommen, hat Einfluss auf eine diabetogene Stoffwechsellage. Von daher haben diese bisher verfügbaren Medikamente alle potenzielle Nebenwirkungen, die wir auch im klinischen Alltag sehen. Anhand der Daten der vorliegenden ARANOTE-Studie wissen wir, dass die Nebenwirkungen von Darolutamid in der Tat deutlich geringer sind und im Grunde genommen dem Placebo-Level entsprechen.

Danke schön, Herr Professor Hammerer. – Herr Professor Grimm, bitte.

Grundsätzlich stimme ich den Ausführungen von Herrn Hammerer zu. Das sind die charakteristischen Nebenwirkungen der einzelnen Substanzen, an die wir zumindest denken. Einen direkten Vergleich zwischen den Substanzen gibt es nicht. Ich glaube trotzdem, dass man aus den Daten ableiten kann, dass das Apalutamid etwas mehr Hautveränderungen als die anderen beiden Substanzen macht. Das mit der Krampfschwelle wird so kolportiert. Es geht in der älteren Population immer um die Frage, ob die Patienten häufiger stürzen oder nicht, was in der betroffenen Altersgruppe durchaus relevant ist. Wie wir in der Stellungnahme ausgeführt haben, gibt es keinen direkten Vergleich zwischen den Substanzen. Wenn ich auf die Unterlagen schaue, bestärkt mich zumindest darin – – Es ist darauf hingewiesen worden, dass sich die Substanz chemisch unterscheidet. Der indirekte Vergleich unterstützt mich zumindest in der Wahrnehmung, um das ganz vorsichtig zu formulieren, dass die Substanzen ähnlich effektiv sind. Dann würde man in erster Linie anhand des Nebenwirkungsprofils auswählen.

Danke schön, Herr Grimm. – Jetzt haben wir, ich nehme an, zum zweiten Teil der Frage, Herrn Dr. Strauss vom pU.

Bei der Planung der Studie im Jahr 2019 war es in der Tat so, dass Leitlinien auf internationaler Ebene, aber auch auf nationaler Ebene eine Doublet-Therapie, also einen Androgenrezeptor-Pathway-Inhibitor plus ADT als Standardtherapie vorsahen. Nichtsdestotrotz sahen wir uns vor die Wahl gestellt, auch den Aspekt der Versorgungsrealität in den Ländern mit ins Kalkül zu ziehen. Hier muss man konstatieren, dass seinerzeit, also 2019, 2020 auf 2021, als die Studie mit der Rekrutierung begann, noch ein erheblicher Teil der Patienten mit einer ADT-Monotherapie behandelt wurde. Auch heutzutage und auch hier in Deutschland wird noch ein signifikanter Anteil der Patienten mit einer ADT-Monotherapie behandelt. Diese Abwägung galt es zu treffen. Die Firma hat entschieden, die ADT-Monotherapie als Vergleichsarm für die Phase-III-Zulassungsstudie in der Doublet-Therapie zu nehmen.

Danke schön, Herr Strauss. Ich nehme das zur Kenntnis. – Gibt es Fragen seitens der Bänke? – Herr Schmidt vom GKV-SV, bitte.

Danke für die einleitenden Fragen, Herr Hecken. Wir haben auch Fragen. Vielleicht erst ein Kommentar von meiner Seite: Ich war auch ein bisschen überrascht, hier den alleinigen Vergleich gegen die ADT zu sehen, weil ich mir angeschaut habe, welche Nutzenbewertungsverfahren wir hier vorher schon gemacht haben. Die Studie ist 2021 gestartet. Da hatten wir bereits drei Nutzenbewertungsverfahren im Rahmen der frühen Nutzenbewertung durchgeführt. Eines davon hatte einen beträchtlichen Zusatznutzen. Danach kam jeweils kein direkter Vergleich mehr nach, aber immerhin indirekte Vergleiche. Man muss jetzt feststellen, gerade wenn man sich Enzalutamid und Apalutamid mit Blick auf die Wirksamkeit anschaut – – Damals lag ein statistisch signifikanter Vorteil beim Gesamtüberleben vor. Ich glaube, das ist aktuell nicht der Fall, wenn ich das richtig in den Unterlagen gesehen habe. Deshalb wird wahrscheinlich relativ viel über Nebenwirkungen gesprochen. Aber wir haben uns gefragt, wie die Zulassung dieser neuen Doublet-Kombination im Anwendungsgebiet hinsichtlich der klinischen Entscheidungen einzuschätzen ist, vor allem aber mit Blick auf die Chemotherapie. Welche Kriterien würde man hier im Anwendungsgebiet ansetzen, um zu differenzieren, dass Patienten nicht die Doublet-Therapie mit Darolutamid und Apalutamid erhalten, sondern davon abzugrenzen vielleicht auch die Dreifachkombination mit Docetaxel. Die ist mit einer guten Wirksamkeit hier mit einer Studie aufgetaucht. Sie hatten damals, Herr Professor Hammerer, ich habe mir das noch einmal in der mündlichen Anhörung angesehen, vor allem zur Wirksamkeit, zu Subgruppenanalysen im Vergleich mit der Chemotherapie-Dublette ausgeführt. Wie ist das hier im Anwendungsgebiet? Welchen Patienten würde man eine Chemotherapie statt der Doublet-Therapie geben? Das war auch eine Kritik der EMA, dass die Patienten, die für eine Chemotherapie geeignet sind, hier nicht ausgeschlossen worden sind. Dagegen hatte sich der Unternehmer positioniert. Welche Kriterien sind das? Könnten Sie für uns auch eine Schätzung vornehmen, wie viele Patienten in dieser Therapiesituation nicht für eine Chemotherapie geeignet sind?

Danke schön, Herr Schmidt. – Als erstes hat sich Herr Professor Grimm gemeldet. Danach gebe ich das Wort an Herrn Professor Hammerer, weil er direkt angesprochen wurde. Herr Grimm, bitte.

Die Frage ist nicht, ob die Patienten für eine Chemotherapie geeignet sind. Viele Patienten sind für die Durchführung der Chemotherapie geeignet. Aber wir würden das unter Nutzen-Risiko-Gesichtspunkten eher nicht durchführen. Ich glaube, im klinischen Alltag gibt es eine relativ einhellige Meinung, dass Patienten, die High Volume-, High Risk- und de-novo-metastasiert sind, also diejenigen Patienten, die eine hohe Metastasenlast haben, die andere Kriterien wie eine viszerale Metastasierung, zum Beispiel Lebermetastasen oder Lungenmetastasen und einen entdifferenzierten Tumor haben – – Wenn mehrere Risikofaktoren zusammenkommen, und so steht es in der Leitlinie, dass die Patienten entsprechend klassifiziert werden sollen, das sind meistens die, denen wir eine Chemotherapie eher nahelegen. Aber es gibt keine ganz harten Kriterien, um zu sagen, Chemotherapie ja oder nein. Wenn Sie einen jüngeren Patienten haben, der Hochrisikokriterien erfüllt, dann wissen Sie, der bekommt die Chemotherapie früh oder er bekommt sie irgendwann später, weil er mit einer höheren Wahrscheinlichkeit zu irgendeinem Zeitpunkt in den Progress gehen will (sic!). Aber es gibt keine ganz harten Kriterien. Was wir heute nicht mehr geben, ist die Chemohormontherapie ohne Darolutamid. Das ist aus den Empfehlungen heraus. Das heißt, am Ende geht es immer um die Frage Triplette oder Dublette. Chemotherapie hat keinen besonders guten Ruf, obwohl es in der Regel für eine überschaubare Zeit ist, nämlich für sechs Zyklen, also 18 Wochen. Wie gesagt, das sind in der Regel Patienten, die mehrere negative Kriterien haben. Aber da gehen die Meinungen auseinander. Wer keine heute Chemotherapie bekommt, und ich glaube, das ist die relativ einhellige Meinung, sind die Patienten, die keine Risikofaktoren haben. Low-Volume, niedriges Metastasenvolumen, Low-Risk und metachron metastasiert, also wo die Metastasen nach einer kurativ intendierten Therapie verzögert auftreten.

Danke schön, Herr Grimm. – Herr Professor Hammerer, bitte.