Oral hearing: Inavolisib (Mammakarzinom, PIK3CA-mutiert, ER+, HER2-, lokal fortgeschritten oder metastasiert, Rezidiv < 12 Monate nach adjuvanter endokriner Therapie, Kombination mit Palbociclib und Fulvestrant)

Meine sehr verehrten Damen und Herren! Herzlich willkommen im Unterausschuss Arzneimittel des Gemeinsamen Bundesausschusses! Das sage ich jetzt zum neunten Mal am heutigen Tage. Ich wünsche Ihnen allen ein gutes und frohes neues Jahr. Auch das kann man heute noch sagen. Wir beschäftigen uns jetzt mit Inavolisib zur Behandlung von Patientinnen und Patienten mit Östrogenrezeptor-positivem, HER2negativem, lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs. Es geht um die Markteinführung eines neuen Wirkstoffes. Basis der heutigen Anhörung ist zum einen das Dossier des pharmazeutischen Unternehmers Roche Pharma und zum anderen die Dossierbewertung des IQWiG vom 13. November des vergangenen Jahres, zu der wir Stellungnahmen erhalten haben vom pharmazeutischen Unternehmer Roche Pharma, als Fachgesellschaft von der Deutschen Gesellschaft für Gynäkologie und Geburtshilfe in Zusammenarbeit mit der Arbeitsgruppe für Gynäkologische Onkologie und der Deutschen Gesellschaft für Senologie. Wir haben eine Stellungnahme vom vfa und weiteren pharmazeutischen Unternehmern, hier Lilly Deutschland und MSD Sharp & Dohme. Ich muss zunächst die Anwesenheit feststellen, da wir heute wieder ein Wortprotokoll führen. Für den pharmazeutischen Unternehmer Roche Pharma müssten anwesend sein Frau Dr. Sobel, Herr Dr. Eggebrecht, Herr Fecker und Herr Dr. Schwaderer, für die Deutsche Gesellschaft für Gynäkologie und Geburtshilfe Herr Professor Dr. Schmidt, für die Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie Frau Professor Dr. Lüftner und Herr Professor Dr. Wörmann – er ist immer noch nicht da –, für Lilly Deutschland Herr Dr. Menzler und Herr Auerbach, für MSD Sharp & Dohme Frau Gau – Fragezeichen – und Frau Dr. Gerstner sowie für den vfa Herr Bussilliat. Ist noch jemand in der Leitung, der nicht aufgerufen wurde? – Das ist erkennbar nicht der Fall. Ich gebe zunächst dem pU die Möglichkeit, einzuführen. Danach treten wir in die Frage-und-Antwort-Runde ein. Wer macht das für den pU? – Herr Dr. Eggebrecht, bitte.

Guten Abend! Sehr geehrter Herr Professor Hecken! Sehr geehrte Damen und Herren! Wir freuen uns sehr, eingangs unsere zentralen Punkte darlegen zu dürfen. Bevor ich damit beginne, möchte ich aber meinen Kolleginnen und Kollegen die Gelegenheit geben, sich kurz bei Ihnen vorzustellen.

Mein Name ist Katrin Sobel. Ich bin als HTA-Manager für die Erstellung des Dossiers Inavolisib verantwortlich.

Hallo. Mein Name ist Martin Schwaderer, und ich verantworte die medizinischen Aspekte des Dossiers.

Mein Name ist Julian Fecker. Ich bin Biostatistiker und für die methodischen Aspekte verantwortlich.

Mein Name ist Julius Eggebrecht. Ich bin HTA und Value Strategy Lead. An diesem Nachmittag oder Abend möchten wir mit Ihnen über Inavolisib sprechen, mit dem erstmals eine zielgerichtete hocheffektive Therapie für Patienten mit hormonrezeptorpositivem, HER-2-negativem und PIK3CA-mutiertem, endokrinen resistenten Brustkrebs in der Erstlinie zur Verfügung steht. Diese Therapie hat eine große Bedeutung für die betroffenen Patienten. Warum ist diese Zulassung relevant? Die Etablierung der CDK4/6-Inhibitoren plus endokrine Therapie hat den Erstlinienstandard fundamental verbessert. Das ist unbestritten. Dennoch, und das ist hier sehr bedeutend, persistiert ein hoher ungedeckter medizinischer Bedarf für eine kleine, klar definierte und entscheidend durch Biomarker präzise identifizierbare Gruppe von Patienten. Diese klare Eingrenzung verhindert Übertherapie und erlaubt einen absolut individualisierten Ansatz. Schauen wir uns diese Gruppe etwas genauer an: Hier summieren sich zwei Risiken. Metaanalysen belegen, dass jeder Faktor für sich allein den Verlauf bereits massiv verschlechtert: Erstens, eine Mutation im PIK3CA-Gen, ein Treiber für aggressives Wachstum und somit per se mit einer schlechteren Prognose verknüpft. Zweitens, eine endokrine Resistenz, die sich durch ein sehr frühes Rezidiv zeigt. Das sind Patienten, die gerade ihre Diagnose Brustkrebs im frühen Stadium erhalten haben und dann bereits unter laufender Therapie oder kurz nach dem Abschluss der Behandlung im frühen Brustkrebs, also wirklich sehr schnell, erfahren müssen, der Krebs ist zurück. Er ist nicht mehr heilbar, und die Situation ist nun palliativ. Bisher erhielt dieses Hochrisikokollektiv denselben Standard wie Patienten ohne diese Risikofaktoren. Die Folge daraus? Unter Standardtherapie zeigt sich oft ein rasanter Progress. Das sehen wir eindrücklich im Vergleichsarm der Studie. 25 Prozent der Patienten, also ein Viertel, erfahren bereits drei Monate nach Therapiestart einen Progress unter der Standardtherapie. Solche Patienten erhalten im klinischen Alltag danach oft unmittelbar eine Chemotherapie oder bereits Best Supportive Care. Wie hoch der Bedarf ist, belegt auch das genehmigte Härtefallprogramm. Das ist in der Erstlinie außergewöhnlich, da es hier eigentlich eine Vielzahl an Therapien gibt und bestätigt auch offiziell: für diese Patienten gibt es aktuell keine zufriedenstellende Behandlung. Die Therapieziele für diese unheilbar erkrankten Patienten sind daher klar: Verlängerung des Gesamtüberlebens, Hinauszögern der initialen Progression und für Patienten direkt erlebbar eine deutliche Verzögerung der Chemotherapie. Genau da greift jetzt Inavolisib an. Inavolisib führt bei diesem Hochrisikokollektiv zu einem deutlichen, klinisch relevanten und statistisch signifikanten Gesamtüberlebensvorteil, von über sieben Monaten bei einer Risikoreduktion zu versterben um mehr als ein Drittel. Inavolisib verhindert die rasche Progression und verdoppelt das progressionsfreie Überleben signifikant auf 17,2 Monate. Inavolisib führt zu einer signifikanten, klinisch bedeutsamen Verzögerung einer zytotoxischen Chemotherapie. Im Median erhielten Patienten im Kontrollarm bereits etwa nach einem Jahr eine Chemotherapie, unter Inavolisib erst nach ungefähr drei Jahren. Der Einsatz von Chemotherapien zeigt häufig eine für den Patienten kritische Therapiesituation an und ist mit starken Nebenwirkungen, großen Einschränkungen in den täglichen Aktivitäten und der Lebensqualität verbunden. Die hier gezeigte Verzögerung ist für Patienten erlebbar und somit ein unschätzbarer Gewinn an Zeit ohne die Belastungen einer Chemotherapie. All dies wird bei einer Aufrechterhaltung des subjektiven Gesundheitszustandes sowie der Lebensqualität trotz einer Add-on-Therapie erreicht. Die deutliche Verbesserung beruht auf dem einzigen mechanistischen Ansatz bei PIK3CAmutierten Tumoren, einer gezielten Hemmung der PI3K-Signalkaskade. Inavolisib schaltet einen zentralen Treiber des unkontrollierten Tumorwachstums aus. Die hohe Spezifität erklärt zugleich die Nebenwirkungen als kausal nachvollziehbare, auf wenige Organsysteme begrenzte Klasseneffekte. Dies ist für die Einordnung der Nebenwirkungen entscheidend. Nebenwirkungen bestehen bei dieser Dreifachkombination, dies ist zu erwarten. Allerdings sollten diese dringend medizinisch eingeordnet werden. Die unter Inavolisib beobachteten Nebenwirkungen entsprechen dem bekannten Profil, sind zeitlich vorhersehbar und wie Studiendaten und klinische Erfahrungen zeigen, für Behandlungsteam und Patienten gut handhabbar. Dies zeigt sich insbesondere in ihrer hohen Reversibilität. Zum Teil können sie auch durch eine wirksame Prophylaxe bereits im Vorfeld verhindert werden und treten dann gar nicht erst auf. Entscheidend für die weitere Einordnung ist, dass es keine Unterschiede in der Zeit bis zum Auftreten der schweren und schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse zwischen beiden Armen gibt. Die Wirkung von Inavolisib wird durch die Nebenwirkungen nicht beeinträchtigt oder gar infrage gestellt. Die Therapie mit Inavolisib hat enorme Bedeutung für alle Patienten und dies unabhängig vom Alter. Die klinische Relevanz dieser Daten ist so evident, dass Inavolisib bereits jetzt in allen relevanten Leitlinien S3, ESMO und AGO fest verankert ist. Damit definiert die Fachwelt Inavolisib als den neuen Therapiestandard für dieses bislang unterversorgte Patientenkollektiv. Lassen Sie mich zum Ende die drei wichtigsten Punkte zusammenfassen: Die Therapie bietet einen dreifachen klinischen Nutzen: Verdopplung des PFS, signifikante Verzögerung der Chemotherapie von einem auf drei Jahre und als höchsten Anspruch einen signifikanten Überlebensvorteil von plus sieben Monaten. Dieser Nutzen wird bei einem bekannten und klinisch gut beherrschbaren Verträglichkeitsprofil erreicht. Inavolisib wird in der deutschen S3-Leitlinie als der neue Therapiestandard definiert und schließt damit eine kritische Versorgungslücke. Für Krebspatienten in dieser palliativen Situation bedeutet das den entscheidenden Schritt weg von einer unzureichenden Therapie hin zu einer hochwirksamen Option, die erstmals eine signifikante Verlängerung der Lebenszeit ermöglicht. Wir sehen in den Daten einen Hinweis für einen erheblichen Zusatznutzen für alle Patienten begründet. – Vielen Dank für die Aufmerksamkeit, und wir freuen uns auf die Diskussion.

Herzlichen Dank für diese Einführung, Herr Dr. Eggebrecht. Sie haben einen Punkt adressiert, den auch die Kliniker adressiert haben. Deshalb geht auch meine erste Frage in diese Richtung. Herr Schmidt und Frau Lüftner, Sie führen in Ihrer Stellungnahme aus, dass man hier das Ausmaß des Zusatznutzens, also den Vorteil im Gesamtüberleben, nicht durch eine Saldierung mit den Nebenwirkungen kaputtmachen sollte, dass hier also keine Relativierung erfolgen sollte. Das war auch das, was Herr Dr. Eggebrecht sagte, als er von einem Klasseneffekt gesprochen hat, der medizinisch insgesamt eingeordnet werden müsse. Können Sie uns das etwas näher erläutern? Für mich ist die Frage, wie Sie die zusätzlichen Nebenwirkungen von Inavolisib in Kombi mit Palbo und Fulvestrant insgesamt einschätzen und medizinisch einordnen. Herr Schmidt, Sie haben sich gemeldet.

Vielen Dank. Auch von meiner Seite frohes neues Jahr. – Letztendlich ist dieser Effekt mit immerhin sieben Monaten Verlängerung des Gesamtüberlebens sehr deutlich. Natürlich hat auch diese Therapie ein gewisses Maß an Nebenwirkungen, auch an Grad-III-Nebenwirkungen in der Region von 5 bis 6 Prozent. Nichtsdestotrotz muss man sagen, dass das alles Nebenwirkungen sind, sowohl die Diarrhoe als auch die Hyperglykämie als auch die Stomatitis, mit denen wir notgedrungen seit vielen Jahren umgehen müssen und bei denen wir – ich verweise nur auf die S3-Leitlinie Palliativmedizin – viele effektive Verfahren haben, um das zu verbessern. Der Punkt ist, der Kollege vorher hat das ausgeführt: Das ist ein wirkliches Hochrisikokollektiv. Hier haben wir einen sehr deutlichen Vorteil fürs Gesamtüberleben, zugegeben um den Preis von letztlich beherrschbaren Nebenwirkungen. Natürlich ist es immer besser, wirksame Medikamente ohne Nebenwirkungen zu haben, aber die werde ich persönlich nie in diesen G-BA-Sitzungen besprechen dürfen.

Danke schön, Herr Professor Schmidt. – Frau Lüftner, auch bei Ihnen Haken dran?

Ja, ich würde sagen, es ist alles gesagt. Wir haben diese Substanzgruppen in den letzten Jahren viel bearbeitet. Wir haben das Therapiemanagement gelernt. Deshalb möchte ich sagen: Das haben wir drauf, das können wir. Wir bringen unsere Patientinnen gut durch; denn der entscheidende Punkt ist, was vorhin schon ausgeführt wurde, dieser Initial Drop der Kontrollarmkurve. Wir verlieren auf dem Weg Patientinnen, wenn wir nicht sofort die Erkrankung kontrollieren. Das ist etwas, was wir bislang wirklich nicht hatten.

Danke schön, Frau Professor Lüftner. – Ich schaue in die Runde der Bänke, Patientenvertretung, IQWiG. Wer hat Fragen? – Herr Jantschak von der Kassenärztlichen Bundesvereinigung, danach Herr Schmidt von der KBV und dann das IQWiG. Bitte schön, Herr Jantschak.

Ich habe eine Frage an den pharmazeutischen Unternehmer. Im Dossier wurden Ergebnisse zum Endpunkt skeletale Ereignisse vorgebracht. Die Operationalisierung des Endpunktes bzw. die Auswertung wurde vom IQWiG kritisiert. In der Stellungnahme sind Sie auf die Kritik des IQWiG nicht eingegangen. Deshalb konkret die Frage: Können Sie Angaben zum Auftreten der einzelnen Teilkomponenten des Endpunktes machen, bzw. bildet der Endpunkt in der vorliegenden Operationalisierung alle symptomatischen skeletalen Ereignisse ab?

Frau Dr. Sobel von Roche hat sich gemeldet. Bitte schön.

Insgesamt sind in diesem Endpunkt nur neun Events in jedem Arm aufgetreten, sodass es sehr wenige Ereignisse überhaupt gibt. Deshalb haben wir keine weiteren Bewertungen für unsere Stellungnahme durchgeführt. Wir sehen auch keine Unterschiede zwischen den beiden Studienarmen und haben das in dem Dossier bereits thematisiert. Aber aufgrund der niedrigen Zahl haben wir hier nicht weiter analysiert.

Danke schön. – Herr Jantschak.

Danke.

Jetzt habe ich Herrn Schmidt vom GKV-SV, danach Frau Libermann vom IQWiG. Herr Schmidt, bitte.

Ich habe eine Frage an die Kliniker zur Versorgungssituation in der neoadjuvanten Therapiesituation. Vielleicht könnten Sie noch etwas zum Stellenwert der Substanzen sagen, die da gegeben werden.

Danke schön, Herr Schmidt. – Als erstes hat sich Herr Professor Schmidt gemeldet, um die Frage von Herrn Schmidt zu beantworten.

Der Punkt ist: PIK3CA-Inhibitoren werden gerade unter Studienbedingungen neoadjuvant getestet. Aber Sie meinen wahrscheinlich die klassischen Therapien. Das ist bei den Hormonrezeptor-positiven Patienten, HER-2 negativen, um dieses Kollektiv geht es, letzten Endes eine dosisdichte Anthrazyklin- und Taxan-haltige Chemotherapie, die bei Patienten mit einem hormonrezeptor-positiven Mammakarzinom neoadjuvant eingesetzt wird.