Oral hearing: Tislelizumab (Neues Anwendungsgebiet: rezidiviertes oder metastasiertes Nasopharynxkarzinom (NPC), Erstlinie, Kombination mit Gemcitabin and Cisplatin)

Meine sehr verehrten Damen und Herren! Herzlich willkommen im Unterausschuss Arzneimittel des Gemeinsamen Bundesausschusses! Es ist wieder Anhörungsmontag, und wir beschäftigen uns jetzt dreimal mit Tislelizumab. Wir haben eine Bündelung vorgenommen und beginnen mit der Indikation NPC. Basis der heutigen Anhörung ist neben dem Dossier des pharmazeutischen Unternehmers die Dossierbewertung des IQWiG vom 22. Dezember des vergangenen Jahres, zu der Stellung genommen haben: zum einen der pharmazeutische Unternehmer BeOne Medicines Germany GmbH, die Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie, die Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft, der Verband Forschender Arzneimittelhersteller und als weitere pharmazeutische Unternehmer LEO Pharma GmbH sowie MSD Sharp & Dohme GmbH. Ich muss zunächst die Anwesenheit feststellen, da wir heute wieder ein Wortprotokoll führen. Für den pharmazeutischen Unternehmer BeOne Medicines Germany müssten anwesend sein Herr Stolskij, Frau Dr. Reinart, Frau Bauer und Herr Dr. Pägelow, für die Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie Herr Professor Dr. Wörmann, Herr Dr. Pogorzelski – Fragezeichen – und Herr PD Dr. Klinghammer, für die Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft Herr PD Dr. Fetscher und Herr Dr. Spehn, für LEO Pharma Herr Pfeifer und Frau Dr. Link, für MSD Sharp & Dohme Frau Dr. Gimmy und Frau Hecker sowie für den vfa Herr Herden. Ist noch jemand in der Leitung, der nicht aufgerufen wurde? – Das ist erkennbar nicht der Fall. Ich gebe zunächst dem pU die Möglichkeit, zu der ersten Bewertung einzuführen. Danach treten wir in die Frage-und-Antwort-Runde ein. Wer macht das für den pU?

Das mache ich.

Bitte schön, Herr Stolskij, Sie haben das Wort.

Vielen Dank. Sehr geehrter Herr Vorsitzender! Sehr geehrte Damen und Herren! Bevor wir starten, bitte ich das Team, sich kurz vorzustellen.

Schönen guten Morgen! Mein Name ist Dennis Pägelow, ich bin aus der Abteilung Market Access und verantwortlich für die Dossiererstellung.

Einen schönen guten Morgen von meiner Seite! Nina Reinhardt ist mein Name, und ich bin für die medizinischen Fragestellungen verantwortlich.

Guten Morgen! Mein Name ist Anna-Lena Bauer. Ich bin ebenso aus der Abteilung Market Access und heute für die Dossierfragen verantwortlich.

Danke schön an das Team. Mein Name ist Alexander Stolskij, und ich leite bei BeOne Medicines den Bereich Market Access. – Wir haben im letzten Jahr bereits zu den ersten sechs Indikationen von Tislelizumab gesprochen. In dieser Anhörung geht es um das Nasopharynxkarzinom, kurz NPC, der kleinsten aller Tislelizumab-Indikationen. Beim NPC existiert ein hoher medizinischer Bedarf, da der bisherige Therapiestandard eine veraltete und vor allem nicht zugelassene Kombination aus Cisplatin und Gemcitabin ist. Gerade beim NPC sind wir stolz und froh, den Patientinnen und Patienten endlich die erste im Markt verfügbare Therapiealternative zur Verfügung stellen zu dürfen. Ich möchte daher im Folgenden auf die Erkrankung, den heutigen Therapiestandard und unsere vorgelegten Daten eingehen. Was ist das NPC? Kopf-Hals-Tumoren zeichnen sich insgesamt durch eine große Heterogenität aus und umfassen Tumoren in Mundhöhle und Rachen, Nasenhöhle, Nasennebenhöhle, Mittelohr sowie Kehlkopf. Bei Studien anderer PD-L1-Inhibitoren war das NPC als Sonderform immer ein Ausschlusskriterium. Der Grund dafür ist der Unterschied zwischen Kopf-Hals-Tumoren und dem NPC. Die beiden Tumorarten stellen klar voneinander abzugrenzende Entitäten dar, die sich sowohl in ihrer Ätiologie als auch in ihrer Pathogenese unterscheiden. Während Kopf-Hals-Tumoren häufig durch eine Infektion mit dem Humanen Papillomavirus verursacht werden, ist das NPC stark mit dem Epstein-Barr-Virus assoziiert. Diese viralen Unterschiede beeinflussen nicht nur die molekularen Mechanismen der Tumorentstehung, sondern auch die klinische Präsentation und die therapeutischen Ansätze. Warum erwähne ich das? Es gibt aktuell keine deutsche Leitlinie zum NPC, sondern nur zu Kopf-Hals-Tumoren. In der DGHO-Leitlinie wird das NPC explizit ausgeschlossen. Das NPC macht nur etwa 2,4 Prozent der Kopf-Hals-Tumoren aus und ist dementsprechend sehr selten. Für Patientinnen und Patienten, für die keine Operation oder erneute Strahlentherapie in Betracht kommt, wird entsprechend internationaler Leitlinien Gemcitabin und Cisplatin empfohlen, was das Gesamtüberleben verlängern kann. Die weiche Formulierung zeigt deutlich, in welcher Situation die Patientinnen und Patienten sind. Eine nicht zugelassene Therapieoption kann vielleicht helfen, und zugelassene Optionen bestanden bisher nicht. In diesem Stadium schreitet die Erkrankung schnell und aggressiv fort. Es besteht eine große Gefahr für eine schnelle und starke Metastasierung. Dementsprechend ist der Bedarf nach einer therapeutischen Alternative groß. Welche Daten haben wir vorgelegt? Wir haben die Studie RATIONALE 309 vorgelegt, eine randomisierte, kontrollierte Phase-III-Studie, in der wir Tislelizumab mit Cisplatin und Gemcitabin gegenüber Placebo, Cisplatin und Gemcitabin verglichen haben. Den Patientinnen und Patienten war es in unserer Studie erlaubt, vom Placebo-Arm in den Tislelizumab-Arm zu wechseln. Der Grund dafür liegt auf der Hand. Zum Zeitpunkt der Studie gab es keine zugelassene Alternative. Aufgrund der sehr ernsten therapeutischen Situation haben in unserer Studie mehr als 50 Prozent der Patientinnen und Patienten in den Tislelizumab-Arm gewechselt. Was haben wir gesehen? Wir sehen ein verlängertes Gesamtüberleben bei gleichbleibender Lebensqualität. Das ist in dieser therapeutischen Situation das Entscheidende. Wir sehen beim Endpunkt Gesamtüberleben einen klaren numerischen Vorteil. Insgesamt sehen wir im Median eine 13,5-monatige Verlängerung beim Gesamtüberleben, also mehr als 42 Prozent länger als im Vergleichsarm und das trotz des Therapiewechsels. Bei der Sensitivitätsanalyse, die den Effekt des Therapiewechsels ausgleichen soll, wird der Überlebensvorteil statistisch signifikant. Tislelizumab überzeugt auch bei den weiteren Endpunkten. So sehen wir ein signifikant besseres Gesamtansprechen, eine signifikante Verlängerung des progressionsfreien Überlebens und das bei gleichzeitiger Aufrechterhaltung der gesundheitsbezogenen Lebensqualität. All diese Endpunkte unterstreichen die Vorteile von Tislelizumab. Damit komme ich schon zum Ende und bekräftige zum Abschluss noch einmal das vorher Gesagte. Wir sind nach wie vor der Ansicht, dass hier ein nicht quantifizierbarer Zusatznutzen angemessen ist. Tislelizumab ist die erste zugelassene Therapieoption. Alle Ergebnisse überzeugen und zeigen in die gleiche Richtung. Daher sind wir absolut davon überzeugt, und die Daten zeigen es in unseren Augen auch, dass Tislelizumab die bessere Therapie für die Patientinnen und Patienten ist als die Off-Label-Kombination von Gemcitabin und Cisplatin allein. – Vielen Dank.

Danke schön, Herr Stolskij, für diese Einführung. – Meine erste Frage geht an die Kliniker. Wir haben gesehen, dass in der zulassungsrelevanten Studie ausschließlich im asiatischen Raum rekrutiert wurde, also in Ländern, in denen das hier zu besprechende Krankheitsbild epidemisch auftritt. Könnten Sie bitte erläutern, wie Sie die Übertragbarkeit der Studienergebnisse auf den deutschen Versorgungskontext beurteilen, insbesondere, und das ist das Wichtige, mit Blick auf die Histologie, die Altersverteilung und möglicherweise Vortherapien, die sich mit Blick auf das, was an anderer Stelle passiert, unterscheiden? – Herr PD Dr. Klinghammer, Sie haben sich als erster gemeldet. Herr Dr. Klinghammer, Sie haben das Wort.

Wir adaptieren die Daten, die aus dem asiatischen Raum kommen, generell für die Behandlung des Nasopharynxkarzinoms in Deutschland, unabhängig von der Anhörung hier für Tislelizumab, sondern generell, weil diese Erkrankung im deutschen und im europäischen Raum so selten ist, wie im Dossier dargestellt. Wir sehen, dass wir zwar nicht ein identisches Patientenkollektiv von insbesondere jungen asiatischen Männern in Deutschland haben, wir sehen aber einen hohen Anteil von Patienten mit Migrationshintergrund. Dazu ist anzuführen, dass wir in der Übertragung der Wirksamkeit eines Checkpoint-Inhibitors keinerlei Unterschiede in der kaukasischen gegenüber der asiatischen Bevölkerung unabhängig von der Indikation sehen.

Danke schön, Herr Dr. Klinghammer, für diese Aussage. – Gibt es von den anderen Experten Ergänzungen? – Herr Dr. Spehn, bitte.

Wir haben uns in der Gruppe der AkdÄ sehr lange über die Übertragbarkeit auf europäische Patienten unterhalten. Die histologischen Typen 1 und 2 sind in Europa relativ häufig, immer noch ein Stück weniger, zum Teil manchmal gleich, manchmal auch weniger als in China. Aber sie sind bei uns in Europa so unterschiedlich, um die 8 bis 10 bis 15 Prozent, in China in der Regel niedriger. Wenn wir für die deutsche Versorgungsrealität nur eine chinesische Population heranziehen, dann lässt das eine Lücke. Uns fehlt eine Durchführung von Subgruppenanalysen für das Gesamtüberleben und für die PROs nach den histologischen Gruppen. Es könnte trotz der geringen Patientenzahl sein, dass man einen gewissen Unterschied zwischen chinesischen und mitteleuropäischen Patienten finden könnte. Dabei geht es vor allem um die Typen 1 und 2, dann Subgruppe, wie ist das Outcome vom OS zu prüfen, wäre unserer Meinung nach vielleicht weiterführend. Das ist der erste Kommentar dazu.

Danke schön, Herr Spehn. – Ich sehe, Herr Dr. Klinghammer hat noch einmal die Hand gehoben. Ist das eine neue oder noch die alte Meldung?

Das stimmt, ich habe noch einmal die Hand gehoben. Ich stimme Herrn Spehn zu, dass wir nicht sicher sind, was die Verteilung der Subgruppen in den verschiedenen histologischen Subtypen angeht. Aber wir haben in Deutschland oder generell für Europa keinerlei Daten, wie viele metastasierte, rekurrente Patienten, und das ist die Indikation hier, mit einem jeweiligen Subtyp zur Behandlung kommt. Diese Daten der Aufteilung der histologischen Subtypen gibt es schlicht und ergreifend aufgrund der Seltenheit der Erkrankung für die kaukasische Population nicht.

Danke schön, Herr Klinghammer. – Herr Professor Wörmann, bitte.

Ich habe eine kurze Ergänzung: Wir hatten dieselbe Diskussion, die die AkdÄ auch geführt hat. Das Problem ist, dass es bei uns eine seltene Erkrankung ist. Sie haben in der Stellungnahme gesehen, dass wir das Robert-Koch-Institut befragt haben. Die haben uns eine Statistik gemacht und gezeigt, wie viele pro Jahr erkranken. Wir sehen, dass es doppelt so viele Männer sind. Was wir nicht bekommen konnten, ist diese ethnische Zuordnung. Das heißt, wir können daraus nicht sehen, was in den letzten Jahren die Patienten aus kaukasischem oder asiatischem Hintergrund sind. Deshalb haben wir, glaube ich, eine etwas großzügigere Haltung gesehen, dass es für uns nicht vorstellbar wäre, eine solche Studie zurzeit in Deutschland zu machen. Die Patientengruppe ist zu klein. Deshalb haben wir diese Übertragbarkeit für grundsätzlich erst einmal angenommen.

Danke schön, Herr Wörmann. – Gibt es weitere Fragen oder Anmerkungen? – Herr Spehn, bitte,

Die Frage ist, ob es nicht relativ einfach möglich wäre, diese Subgruppenanalyse einmal an den Ergebnissen der vorgelegten Studie durchzuführen, wenn man da einen Unterschied zwischen den Typen 1 und 2 sähe, die in Europa ein Stück weit häufiger sind, und dem Typ 3, der in Asien absolut führend ist. Es kann doch nicht so schwierig sein, einmal mit einer Subgruppenanalyse zu versuchen, ob die mit den günstigeren Histologien eventuell besser oder vielleicht auch schlechter ansprechen, das ist sehr gut möglich, als die vornehmlich chinesische Gruppe mit Histologie Typ 3. Warum geht das nicht?

Danke schön, Herr Spehn. – Das geht jetzt an den pU. Herr Pägelow, bitte.

Wir können das gerne intern prüfen und würden uns zeitnah zurückmelden.