Oral hearing: Tisotumab vedotin (Zervixkarzinom, vorbehandelt)

Meine sehr verehrten Damen und Herren! Herzlich willkommen im Unterausschuss Arzneimittel des Gemeinsamen Bundesausschusses! Zunächst Entschuldigung dafür, dass Sie so lange warten mussten, aber es ist jetzt die achte von neun Anhörungen, und im Verlauf des heutigen Tages hat sich ein gewisser Rückstau gebildet. Ich begrüße Sie herzlich, wünsche Ihnen ein gutes neues Jahr. Das kann man, glaube ich, heute noch sagen. Wir beschäftigen uns jetzt mit Tisotumab vedotin im Indikationsgebiet rezidiviertes oder metastasiertes Zervixkarzinoms nach Vortherapie. Wir haben es mit einer Markteinführung zu tun. Basis der heutigen Anhörung ist die Dossierbewertung des IQWiG vom 26. November des vergangenen Jahres. Wir haben Stellungnahmen bekommen vom pharmazeutischen Unternehmer Genmab Germany, von Fachgesellschaften, namentlich der AkdÄ, der Deutschen Gesellschaft für Gynäkologie und Geburtshilfe, der Deutschen Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie und der Nord-Ostdeutschen Gesellschaft für Gynäkologische Onkologie als gemeinsame Stellungnahme, eine Stellungnahme vom vfa und weiteren pharmazeutischen Unternehmern, namentlich von Regeneron und MSD Sharp & Dohme. Ich muss zunächst die Anwesenheit feststellen, da wir heute wieder ein Wortprotokoll führen. Für den pharmazeutischen Unternehmer Genmab Germany müssten anwesend sein Frau Dr. Rancea, Frau Bulyha, Frau Harder und Frau Dr. Dehning, für die Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie Frau Professor Dr. Lüftner und Herr Professor Dr. Wörmann – er fehlt nach wie vor –, für die Deutsche Gesellschaft für Gynäkologie und Geburtshilfe Herr PD Dr. Stübs, für die Nord-Ostdeutsche Gesellschaft für Gynäkologische Onkologie Herr PD Dr. Grabowski, für die Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft Herr Professor Dr. Krause und Herr PD Dr. Fetscher, für Regeneron Herr Hirsch und Frau Heitzig, für MSD Sharp & Dohme Frau Dr. Matheiowetz und Frau Neugebauer – Fragezeichen – sowie für den vfa Herr Bussilliat. Ist noch jemand in der Leitung, der nicht aufgerufen wurde? – Das ist erkennbar nicht der Fall. Ich gebe zunächst dem pU die Möglichkeit, einzuführen. Danach treten wir in die Frage-und-Antwort-Runde ein. Wer macht das für den pU?

Das mache ich.

Bitte schön, Frau Rancea, Sie haben das Wort.

Vielen Dank, Herr Professor Hecken. – Sehr geehrter Herr Professor Hecken! Sehr geehrte Damen und Herren! Vielen Dank für die Gelegenheit, heute zur Nutzenbewertung von Tisotumab vedotin Stellung zu nehmen. Mein Name ist Dr. Michaela Rancea, ich bin Director Market Access bei Genmab. Mit an der heutigen Anhörung nehmen zudem Frau Dr. Katharina Bulyha aus dem Bereich Medizin teil, sowie Frau Anneke Harder und Frau Dr. Teresa Dehning, die uns bei der Erstellung der Nutzenbewertung und des Dossiers unterstützt haben. Gegenstand der heutigen Anhörung ist Tisotumab vedotin im zugelassenen Anwendungsgebiet Monotherapie für die Behandlung von erwachsenen Patientinnen mit rezidiviertem oder metastasiertem Zervixkarzinom und Krankheitsprogression unter oder nach einer systemischen Therapie. Diese Patientinnen befinden sich ausnahmslos in einer palliativen Behandlungssituation, da kurative Therapieoptionen nicht zur Verfügung stehen. Dabei ist die Prognose äußerst ungünstig. Das relative Fünfjahresgesamtüberleben liegt lediglich bei 18 bis 21 Prozent. Hinzu kommt, dass das Zervixkarzinom im Vergleich zu anderen gynäkologischen Tumorerkrankungen häufig jüngere Frauen betrifft. So liegt das mediane Alter bei Diagnosestellung bei 53 Jahren. Viele der betroffenen Frauen befinden sich somit in einer Lebensphase, die durch Familie und Beruf geprägt ist. In der Zulassungsstudie von Tisotumab vedotin betrug das mediane Alter sogar nur 51 Jahre. Die jüngste eingeschlossene Patientin war erst 26 Jahre alt. Zum Zeitpunkt der Studienplanung und Studiendurchführung standen für diese Therapiesituationen nur sehr eingeschränkte Behandlungsoptionen zur Verfügung. Die Versorgung war geprägt durch im Anwendungsgebiet nicht zugelassene Mono-Chemotherapien ohne belegten Überlebensvorteil und ohne evidenzbasierte Alternativen. In den letzten Jahren hat sich die Therapie des rezidivierten oder metastasierten Zervixkarzinoms für ausgewählte Patientinnen durch die Einführung von Immuntherapien und zielgerichteten Substanzen weiterentwickelt. Mit der Zulassung von Pembrolizumab und später Cemiplimab wurden die Erst- und Zweitlinientherapie erweitert. In der Zweitlinientherapie konnte Cemiplimab nach platinbasierter Chemotherapie erstmals einen Überlebensvorteil gegenüber Chemotherapie zeigen. Der G-BA stellte hierfür einen Zusatznutzen fest. Mit Tisotumab vedotin steht nun ein neuer therapeutischer Ansatz mit einem Antikörper-Wirkstoff-Konjugat für dieses Anwendungsgebiet zur Verfügung. Tisotumab vedotin adressiert eine bislang bestehende Versorgungslücke für die Patientinnen, die nach vorangegangenen Therapien keine adäquate Behandlungsoption mehr hatten und ist unabhängig des Biomarkerstatus und der Vortherapie. Die Wirksamkeit und Sicherheit von Tisotumab vedotin im vorliegenden Anwendungsgebiet wurde in einer randomisierten internationalen Phase-III-Studie, der innovaTV 301, untersucht und resultierte in der Zulassung des Produktes durch die EMA. In dieser Studie zeigte Tisotumab vedotin im Vergleich zu einer Chemotherapie nach Wahl des Prüfarztes sowohl statistisch signifikante als auch klinisch relevante Vorteile. Für das Gesamtüberleben ergab sich eine signifikante Reduktion des Sterberisikos um 30 Prozent. Für die folgende Nutzenbewertung und die Studienplanung haben zwei Beratungen beim G-BA stattgefunden. Das erste Beratungsgespräch im Jahr 2019 stellte die Grundlage für die Konzipierung der Studie dar. Der Vergleichsarm mit Chemotherapie nach Wahl des Prüfarztes entsprach der damaligen Versorgungssituation. Im zweiten Beratungsgespräch aus dem Jahr 2024 erfolgte eine Unterteilung der Studienpopulation in drei Subpopulationen. Für die folgende Nutzenbewertung liegen für Population A mit der zVT Cemiplimab keine vergleichenden Daten vor. Cemiplimab wurde aber erst zum Studienende von Tisotumab vedotin zugelassen. Für Population b wurden Einschränkungen unter anderem in der Festlegung der Vortherapien, die weit über den PD-L1-Status der Vortherapie hinausgehen und auch die Auswahl der Chemotherapie betreffen, bestimmt und führen dazu, dass lediglich etwa 10 Prozent der Studienteilnehmerinnen der innovaTV 301-Studie diesen Kriterien zugeordnet werden können. Eine valide statistische Auswertung mit ausreichender Aussagekraft ist für diese stark selektierte Subgruppe methodisch leider nicht durchführbar. Zudem besteht ein erhebliches Verzerrungspotenzial. Für diese Population b haben wir die zulassungsbegründende Studie dargestellt, da sie auf die deutsche Versorgungssituation übertragbar ist. Bezüglich der vom G-BA definierten Patientenpopulation c, für die keine weitere antineoplastische Therapie infrage kommt, möchten wir darauf hinweisen, dass diese Population aus unserer Sicht für Tisotumab vedotin nicht relevant ist, da es sich bei Tisotumab vedotin selbst um eine antineoplastische Therapie handelt. Daher ist aus unserer Sicht die Population c für das vorliegende Verfahren nicht relevant. Die aktuell gültige deutsche S3-Leitlinie zum Zervixkarzinom bildet die jüngsten Entwicklungen in dieser Therapielandschaft noch nicht ab und befindet sich derzeit in Überarbeitung. Dadurch ergibt sich eine Diskrepanz zwischen Leitlinienempfehlungen und klinischer Praxis des Zervixkarzinoms. In der klinischen Praxis zeigt sich zunehmend eine Abkehr von unspezifischen Chemotherapien hin zu zielgerichteten Therapien mit nachgewiesenem Nutzen. In unserer Stellungnahme haben wir daher exemplarisch Therapieleitpfade aus deutschen Kliniken eingereicht, um die aktuelle Versorgungssituation darzustellen. Dort wird Tisotumab vedotin ab zweiter Linie empfohlen. Auch in internationalen Leitlinien, wie zum Beispiel des NCCN, wird Tisotumab vedotin unter anderem in zweiter Therapielinie als bevorzugte Therapieoption empfohlen. Zusammenfassend lässt sich festhalten, die Therapie mit Tisotumab vedotin bildet einen nachgewiesenen Überlebensvorteil gegenüber Chemotherapie für eine vergleichsweise junge Patientenpopulation. Dadurch adressiert die Substanz eine relevante Versorgungslücke in einer palliativen Therapiesituation mit hoher Krankheitslast. Die rasche Aufnahme in internationale Leitlinien und klinische Therapieleitpfade unterstreicht den Stellenwert von Tisotumab vedotin in der Versorgung. Vor dem Hintergrund des randomisierten Studiendesigns und der Ergebnisse sehen wir für Tisotumab vedotin gegenüber der Chemotherapie nach Maßgabe des Arztes einen geringen Zusatznutzen für Patientenpopulation b im vorliegenden Anwendungsgebiet. – Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit.

Danke schön, Frau Dr. Rancea. – Inhaltlich habe ich keine Frage, sondern nur eine formale. Wir waren ein wenig verwirrt. Sie schreiben in Ihrer Stellungnahme, dass die prädefinierte und präspezifizierte Interimsanalyse des Gesamtüberlebens, also erster Datenschnitt vom Juli 2023, bereits vom Unabhängigen Komitee zur Datenüberwachung als finale Analyse und primärer Datenschnitt der Studie angesehen und entsprechend im CSR dargestellt worden ist. Damit sei der zweite prädefinierte Datenschnitt, der ursprünglich als finale Analyse geplant war, nicht mehr erfolgt und nicht mehr existent. Des Weiteren führen Sie aus, dass ein weiterer Datenschnitt für den Endpunkt Gesamtüberleben mit Datenschnitt vom 16. Januar 2024 im Zulassungsprozess ohne Aufforderung durch die EMA zur Verfügung gestellt worden sei. Wie kann man das hintereinander bringen, oder können Sie uns vielleicht noch einmal erklären, was für eine Ratio dahinter liegt?

Ich beantworte Ihnen die Frage sehr gerne, um den Studienverlauf bzw. das Studienprotokoll und den Statistischen Analyseplan zu erklären: Es wurden im Protokoll und im Statistischen Analyseplan zwei Datenschnitte geplant, einmal dieser Interimsdatenschnitt, geplant nach 262 Ereignissen, und dann sollte ein finaler Datenschnitt nach 336 Überlebensereignissen sein. Dann ist aber bei diesem Interimsdatenschnitt, bei dem ersten Datenschnitt, das war dann bei 263 Ereignissen, das Gesamtüberleben schon statistisch signifikant verbessert gewesen. Dadurch hat dieses internationale Komitee gesagt, okay, das ist jetzt der finale Datenschnitt. Wir brauchen keinen Datenschnitt mehr und damit ist die Studie final ausgelesen. Bei der Zulassungsbehörde, bei der EMA, war es so – wir gehen davon aus, wir wissen es nicht genau –, dass interpretiert wurde, im Protokoll wurde ein zweiter Datenschnitt geplant, und deshalb haben sie gesagt, wenn wir den vorliegen haben, könnten wir den noch einmal einreichen. Wir hatten das OS vorliegen, haben es berechnet und eingereicht. Es wurde unkommentiert übernommen, und das hat das OS noch einmal bestätigt. Nichtsdestotrotz war dieser Datenschnitt rein deskriptiv. Es ist kein statistisch valider Datenschnitt mehr, weil der erste bereits statistisch signifikant und der finale ist.

Okay, alles klar. – Frau Nink dazu, bitte.

Ich habe eine kurze Frage dazu. Sie haben das beschrieben. Es ist aber so, die EMA hat nach Daten nachgefragt, und dann haben Sie der EMA diesen Datenschnitt vorgelegt, der zu einem Zeitpunkt gemacht wurde, zu dem die ursprünglich final geplante Analyse stattgefunden hätte. Von der Ereigniszahl her, das waren 350 Ereignisse, entspricht das der ursprünglich geplanten finalen Analyse. Deshalb hat uns das erstaunt, dass Sie diese Daten mit dem Dossier nicht vorgelegt haben. Ich habe die Frage, ob Sie die Daten publiziert haben. Insgesamt wird das Ergebnis zum OS dort etwas schlechter als in dem Datenschnitt zuvor.

Frau Rancea, bitte.

Die Daten sind nicht publiziert, weil es kein offizieller Datenschnitt ist. Es ist so, wie ich es zuvor gesagt habe, der erste Interimsdatenschnitt ist der finale Datenschnitt und es gibt keine weiteren. Es war keine Aufforderung von der EMA. Es war, glaube ich, eine Klarstellung, und es gibt auch nur die OS-Ergebnisse. Die finden Sie im EPAR, also die sehen Sie da, die sind frei verfügbar und bestätigen Ihnen das OS.

Danke schön, Frau Rancea. – Frau Nink.

Ja, genau. Die sind im EPAR. Ansonsten sind die meiner Kenntnis nach nicht publiziert. Es ist für mich nicht so richtig nachvollziehbar, warum man Daten auswertet, um sie dann nicht öffentlich zu machen. Insbesondere, weil es die ursprünglich geplante Analyse war, ist das in dem Sinne von der Ereigniszahl, zu der Sie den Datenschnitt gemacht haben, jetzt auch nicht – – Es ist durchaus einmal so geplant gewesen. Das wollte ich dazu nur anmerken.

Ja, das war die Entscheidung des Komitees. Es wurde festgelegt, dass die Studie abgeschlossen ist.

Ja klar, aber Sie haben die Daten ausgewertet.

Wir nehmen zur Kenntnis, sie sind nicht veröffentlicht worden. Wir sehen sie im EPAR, und dann müssen wir über die Beweggründe spekulieren. Weitere Fragen, Frau Nink oder der Bänke oder Patientenvertretung? – Frau Nink noch einmal und Herr Broicher.

Ich habe eine Frage zu der Studie und den Auswertungen von innovaTV 301. In die Studie wurden – – Ich habe leider das Eingangsstatement zum Teil verpasst, weil wir hier einen Feueralarm hatten.

Den zweiten für heute.

Den zweiten für heute, genau. Ich sitze hier noch relativ durchgefroren. In der Studie innovaTV 301 wurden überwiegend Patientinnen eingeschlossen, die noch keinen Immuncheckpoint-Inhibitor bekommen haben. Die wären eigentlich der Fragestellung 1 zuzuordnen, weil hier der Vergleich gegenüber Cemiplimab der relevante Vergleich war. Der pharmazeutische Unternehmer hat in seiner Stellungnahme beschrieben, dass es diese zwei Studien gegenüber Chemotherapien gibt, einmal die Cemiplimab-Studie und hier die Studie für Tisotumab vedotin. Das Cemiplimab ist schon früher bewertet worden, bereits 2023. In der Cemiplimab-Studie EMPOWER-Cervical 1 sind im Vergleichsarm die gleichen Wirkstoffe als Monotherapie eingesetzt worden, wie wir sie auch hier in der Tisotumab-Studie sehen. Unsere Frage hierzu wäre: Haben Sie darüber nachgedacht, einen adjustierten indirekten Vergleich zu machen, weil das interessant gewesen wäre, um den Vergleich von Tisotumab vedotin gegenüber Cemiplimab zu ermöglichen?

Danke schön, Frau Nink. – Frau Harder, bitte.

Ja, wir haben das durchaus geprüft. Wir haben uns auch die beiden Studien im Detail angesehen, und die sind leider nicht ausreichend vergleichbar gewesen, um den Anforderungen hier im Rahmen des AMNOG gerecht zu werden. Wir hatten zum einen Unterschiede in den Patientencharakteristika, und wir haben auch Unterschiede in den eingesetzten Chemotherapeutika bzw. in den entsprechenden Dosierungen dahinter. Die Wirkstofflisten an sich sind zwar gleich gewesen, aber es ergaben sich Unterschiede in den Dosierungen.