Oral hearing: Lecanemab (frühe Alzheimer-Krankheit)

Meine sehr verehrten Damen und Herren! Ich begrüße Sie ganz herzlich im Unterausschuss Arzneimittel, wünsche Ihnen noch ein gutes neues Jahr, das kann man heute noch machen. Wir beginnen heute die erste Anhörung mit dem Wirkstoff Lecanemab zur Behandlung der frühen Alzheimer-Krankheit. Basis der heutigen Anhörung sind das Dossier des pharmazeutischen Unternehmers und die Dossierbewertung des IQWiG vom 27 November 2025. Wir haben Stellungnahmen dazu erhalten zum einen vom pharmazeutischen Unternehmer Eisai GmbH, von der Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft, der Deutschen Gesellschaft für Geriatrie, der Deutschen Gesellschaft für Neurologie, der Deutschen Gesellschaft für Nuklearmedizin, der Deutschen Gesellschaft für Psychiatrie, Psychotherapie, Psychosomatik und Nervenheilkunde, vom Deutschen Netzwerk Gedächtnisambulanzen und vom Deutschen Zentrum für Neurogenerative Erkrankungen, dann von klinischen Einzelsachverständigen, hier von Herrn Professor Dr. Thomas Duning, Klinikum Bremen Ost, und von Herrn Professor Timo Grimmer, Technische Universität München Uni-Klinikum, sowie von weiteren pharmazeutischen Unternehmern, namentlich von Biogen, von Böhringer Ingelheim Pharma, von Bristol-Myers Squibb, von GE HealthCare Buchler, von Life Molecular Imaging, von Lilly Deutschland, von MSD Sharp & Dohme, von Roche Pharma, von Sanofi-Aventis und von UCB Pharma. Verschiedene Verbände, bei denen entweder keine Stellungnahmeberechtigung besteht oder eine Stellungnahmeberechtigung noch in Prüfung ist, haben weitere Stellungnahmen abgegeben. Das sind der Berufsverband Deutscher Nuklearmediziner, der Berufsverband Deutscher Neurologen und der Berufsverband Deutscher Nervenärzte und der Berufsverband Deutscher Psychiater, dann PET e V. Des Weiteren haben der Verband Forschender Arzneimittelhersteller und der Verband der Elektro- und Digitalindustrie eine Stellungnahme abgegeben. Das waren sie, glaube ich. Ich muss zunächst die Einzelanwesenheit feststellen, da wir heute wieder ein Wortprotokoll führen. Ich sage an der Stelle, es sind heute sehr viele Beteiligte dabei, deshalb bitte ich um Wortmeldungen ausschließlich im Chat. Wir können hier auf dem Bildschirm nicht sehen, ob Sie Ihre Hand heben. Ich nehme nur Wortmeldungen im Chat an, also Handheben ist zwecklos, damit wir das einigermaßen geordnet über die Bühne bekommen. Für den pharmazeutischen Unternehmer Eisai müssten anwesend sein Frau Pfeiffer, Herr Mehlig, Herr Dr. Kockelmann und Herr Eheberg, für die Deutsche Gesellschaft für Nuklearmedizin Herr Professor Dr. Drzezga, für die Deutsche Gesellschaft für Psychiatrie und Psychotherapie, Psychosomatik und Nervenheilkunde Herr Professor Dr. Jessen, für die Deutsche Gesellschaft für Neurologie Herr Professor Dr. Dodel und Herr Professor Dr. Schulz – Fragezeichen –, für das Deutsche Netzwerk Gedächtnisambulanzen Herr Professor Dr. Frölich und Herr Professor Dr. Perneczky, für das Zentrum für Kognitive Störungen am Universitätsklinikum der TU München Herr Professor Dr. Grimmer, für die Deutsche Gesellschaft für Geriatrie Frau Dr. Köbcke und Frau Professor Dr. von Arnim, für die Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft Herr Professor Dr. Mühlbauer und Herr Professor Dr. Lempert, für die Klinik für Neurologie am Klinikum Bremen Ost Herr Professor Dr. Duning, für das Deutsche Zentrum für Neurodegenerative Erkrankungen Herr Professor Dr. Petzold, für UCB Pharma Herr Dr. Möllers und Herr Hummel, für Lilly Deutschland Herr Dr. Dichter und Herr Dr. Heisser, für Life Molecular Imaging Frau Schalabi und Frau Hemstedt, für MSD Sharp & Dohme Herr Dykukha und Frau Oehler, für GE HealthCare Frau Dr. Scharl und Herr Dr. Rode-Kluge, für Roche Pharma Frau Dr. Simon und Herr Martin, für Bristol-Myers Squibb Frau Dr. Kluth-Pepper und Frau Dr. Hoppe, für Boehringer Ingelheim Pharma Frau Dr. Libri und Herr Dr. Jumpertz – er fehlt –, für Sanofi-Aventis Deutschland Frau Scheumann und Frau Kretschmer, für Biogen Frau Patel und Frau Henning sowie für den vfa Herr Dr. Rasch. Ist noch jemand in der Leitung, der nicht aufgerufen wurde? – Das ist erkennbar nicht der Fall. Ich gebe zunächst dem pU die Möglichkeit, einzuführen. Danach treten wir in die Frage-und-Antwort-Runde ein. Wer macht das für den pU?

Das mache ich, Herr Prof. Hecken.

Bitte schön, Frau Pfeiffer.

Danke schön. Sehr geehrter Herr Professor Hecken! Sehr geehrte Damen und Herren! Zunächst möchte ich Ihnen das Team vorstellen, das heute für Eisai Lecanemab, Handelsname LEQEMBI, mit Ihnen diskutieren wird: Dr. Edgar Kockelmann ist seitens Medical Affairs für Lecanemab verantwortlich. Herr Hilmar Mehlig leitet für den Bereich Market Access das Projekt. Herr Dirk Eheberg leitet bei IQVIA das zugehörige Dossierteam. Mein Name ist Dunja Pfeiffer. Ich verantworte den Bereich Value and Access für Eisai. Die Alzheimer-Krankheit ist eine sehr schwere, bisher unaufhaltsam fortschreitende neurodegenerative Erkrankung, die erhebliche Auswirkungen auf Patienten, Angehörige und das Gesundheitssystem hat. Sie führt zu einem dramatischen Verlust von kognitiven und Alltagsfähigkeiten, zu sozialer Isolation und schließlich zu völliger Abhängigkeit der Patienten von Betreuung und Pflege. Zudem ist die Alzheimer-Krankheit deutlich lebensverkürzend. Bereits vor dem physiologischen Lebensende sterben Patienten durch die Alzheimer-Krankheit den – in Anführungszeichen – „sozialen Tod“. Die bislang etablierten symptomatischen Behandlungsmethoden führen lediglich zu einer zeitlich befristeten Abschwächung der Symptome. Sie verlangsamen das Fortschreiten der zugrunde liegenden Erkrankung nicht. Zahlreiche Therapieansätze und Wirkstoffe scheiterten in den vergangenen Jahrzehnten in klinischen Studien daran, einen eindeutigen klinischen Effekt im Sinne einer Verlangsamung der Krankheitsprogression zu zeigen. Es bestand also ein hoher Bedarf, das Voranschreiten der Krankheit, wenn schon nicht aufzuhalten, so doch zumindest deutlich zu verzögern. Mit Lecanemab steht nun erstmals eine solche Therapieoption zur Verfügung. Lecanemab ist die einzig verfügbare kausale Therapie der frühen Alzheimer-Krankheit, die durch die duale Wirkung an mehreren Stellen der Amyloid-Beta-Aggregation eingreift. Lecanemab löst nicht nur die Amyloid-Plaques auf, sondern entfernt auch die toxischen Protofibrillen. Dieser einzigartige Wirkmechanismus, verbunden mit der geringen Immunogenität, führt zu einer kontinuierlichen Wirksamkeit und ermöglicht eine langfristige Behandlung. Das therapeutische Zeitfenster für Lecanemab ist die frühe Alzheimer-Krankheit. Die frühe Alzheimer-Krankheit stellt ein Kontinuum dar, das Patienten mit leichter kognitiver Störung, abgekürzt MCI, bis hin zu Patienten mit leichter Demenz aufgrund der Alzheimer-Krankheit umfasst. Da die Amyloid-Akkumulation und die damit verbundenen neurodegenerativen Prozesse zu irreversiblen neurologischen Schäden führen, muss eine krankheitsmodifizierende Therapie wie Lecanemab in diesem biologisch bedeutsamen therapeutischen Zeitfenster eingesetzt werden, bevor dieses durch die Progression der Erkrankung unwiederbringlich geschlossen wird. Für Lecanemab liegt die multinationale, randomisierte, kontrollierte, doppelt verblindete Phase-III-Studie CLARITY AD vor, in der knapp 1 800 Patienten über 18 Monate beobachtet wurden. Im Anschluss konnten die Patienten sowohl aus dem Lecanemab- als auch aus dem Placebo-Arm in einer offenen Verlängerungsphase mit Lecanemab behandelt werden. Aus dieser offenen Verlängerung liegen jetzt 48 Monatsdaten, also vier Jahre Beobachtung, vor, die Eisai in die schriftliche Stellungnahme für den G-BA eingebracht hat. In der kontrollierten Phase wurden sowohl der primäre Endpunkt, der Clinical Dementia Rating Sum of Boxes-, abgekürzt CDR-SB, -Score, als auch alle sekundären klinischen und Biomarker-Endpunkte in beeindruckender Weise erreicht. Die mit der Alzheimer-Krankheit unmittelbar einhergehenden kognitiven und funktionellen Beeinträchtigungen werden statistisch signifikant und klinisch relevant verlangsamt. Mit der Lecanemab-Therapie haben Patienten erstmals die Chance, durch die Verzögerung der Krankheitsprogression mehr Lebenszeit in einem Zustand besserer Kognition und Alltagskompetenz zu verbringen. In der offenen Verlängerungsphase nimmt der Wirksamkeitsvorteil mit steigender Behandlungsdauer im Vergleich zu unbehandelten Kontrollkohorten wie ADNI oder BioFinder weiter zu. Das Risiko für das Fortschreiten in das nächste Krankheitsstadium wird signifikant reduziert: 34 Prozent Risikoreduktion gegenüber der ADNI-Kohorte. Daraus folgt für den Vergleich gegenüber der ADNI-Kohorte eine Verzögerung der Progression um 10,7 Monate in einem Zeitraum von 48 Monaten. Beim Vergleich mit der BioFinder-Kohorte war es mit 14,2 Monaten sogar mehr als ein Jahr. Der Abstand zu den unbehandelten Patienten wird also bei einer kontinuierlichen Behandlung mit Lecanemab immer größer. Eisai hat sich für das Dossier entschieden, den Zusatznutzen gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie krankheitsverlaufsbegleitendes Vorgehen nach ärztlicher Maßgabe darzustellen und leitet basierend darauf einen beträchtlichen Zusatznutzen in den patientenrelevanten Endpunkten Verlangsamung der Progression, Erhalt der Alltagskompetenz und Erhalt der gesundheitsbezogenen Lebensqualität ab. Eine Aufteilung der Studienpopulation nach Krankheitsstadium oder Begleittherapien halten wir für nicht angemessen, da so patientenindividuelle Therapieziele ignoriert werden und dies nicht dem Verständnis der frühen Alzheimer-Krankheit als Kontinuum entspricht. Wir sind der Ansicht, dass das Heranziehen der Gesamtpopulation der Studie CLARITY AD das aktuelle Verständnis der Alzheimer-Krankheit, die deutsche Versorgungsrealität und den innovativen Therapieansatz von Lecanemab widerspiegeln. Die zVT-Bestimmung des G-BA von 2023 hingegen entspricht nur teilweise der deutschen Versorgungsrealität, in der Patienten mit MCI aufgrund einer zugrunde liegenden Alzheimer-Krankheit zum Teil Off-Label mit Acetylcholinesterase-Inhibitoren behandelt werden und bei weitem nicht alle Patienten mit leichter Demenz regelhaft diese erhalten. Die Studie CLARITY AD hingegen bildet die Realität einer individualisierten Therapie vollständig ab. Die Bewertung des Zusatznutzens sollte und kann auch deshalb auf der Basis der Gesamtpopulation der Studie erfolgen, da keine relevanten Interaktionen zwischen Subgruppen, zum Beispiel Stadium oder Begleittherapie und der Wirksamkeit von Lecanemab bestehen. Die Subgruppenanalysen zeigen durchgehend konsistente Ergebnisse. Die von Eisai aus Transparenzgründen bereits im Dossier eingereichten sowie die weiteren mit der Stellungnahme übermittelten Analysen zu verschiedenen Teilpopulationen bestätigen die Wirksamkeit von Lecanemab. Ebenfalls aus Transparenzgründen hat Eisai für die Stellungnahme den Einfluss des Ausschlusses der Patienten mit homozygotem ApoE ε4-Trägerstatus oder der Verwendung von Antikoagulanzien zu Baseline aus der Studienpopulation auf die Studienergebnisse untersucht und dementsprechend die vollständigen Ergebnisse für die EU-Gesamtpopulation und die EU-Teilpopulation gemäß G-BA-zVT im Rahmen der Stellungnahme angehängt. Insgesamt entsprechen die Ergebnisse der EU-Gesamtpopulation denen der Gesamtpopulation der Studie CLARITY AD. Es liegt folglich kein relevanter Einfluss durch den Ausschluss der Patienten mit homozygotem ApoE ε4-Trägerstatus oder der Verwendung von Antikoagulanzien zu Baseline aus der Studienpopulation vor. Eine Anregung des IQWiG aus dem Pressebriefing vom 1. Dezember aufgreifend, wurde für die Stellungnahme auch eine gepoolte Analyse durchgeführt. Sie enthielt Patienten aus der, wie das IQWiG es nennt, Zulassungspopulation, konkret Patienten mit leichter Demenz aufgrund der Alzheimer-Krankheit, die ApoE ε4-Nichtträger oder heterozygote ApoE ε4-Träger sind und keine Antikoagulanzien sowie kein Memantin erhalten haben. Die Patienten konnten begleitend Acetylcholinesterase-Inhibitoren erhalten oder auch nicht, so wie es der Versorgungsrealität entspricht. Auch diese gepoolte Analyse bestätigt erneut die Wirksamkeit und den medizinischen Zusatznutzen von Lecanemab. Den Detaillierungsgrad haben wir seitdem noch deutlich erhöht. Nun liegen neben der Auswertung der klinischen Endpunkte insbesondere auch die vom IQWiG angeregten Ereigniszeitanalysen für den CDR-Sum-of-Boxes und den Global Dementia Rating-Score vor, die wir gerne zur Verfügung stellen. Beide sind signifikant positiv für Lecanemab. Die Verlangsamung der Alzheimer-Krankheit gemessen am CDR-SB und dem Global Score des Clinical Dementia Rating ist signifikant und eindeutig klinisch relevant. Dies passt zur ebenfalls beobachteten höheren Lebensqualität der Patienten unter Lecanemab in dieser Post-hoc-Population. Lecanemab ist ein Medikament, das eine gut geplante Behandlung erfordert. Sie muss durch erfahrene Fachärzte erfolgen, damit nur geeignete Patienten sicher durch die Therapie geführt werden können. Dann erweist sich das Verträglichkeitsprofil als gut beherrschbar, und auch die neue Nebenwirkungsklasse der amyloidbedingten Bildgebungsanomalien ist dann zu großen Teilen mild bis moderat ausgeprägt und meist asymptomatisch. Durch ein kontrolliertes Zugangsprogramm, behördlich beauflagtes Schulungsmaterial und intensive weitere Trainingsangebote für verordnende Fachärzte und für Radiologen trägt Eisai zum sicheren Therapiemanagement bei. Lecanemab stellt einen Paradigmenwechsel in der Behandlung der frühen Alzheimer-Krankheit dar. Erstmalig haben Patienten mit der Lecanemab-Therapie die Chance auf eine deutliche Verzögerung der Krankheitsprogression und so mehr Lebenszeit in einem Status besserer Kognition und Alltagskompetenz. Das bedeutet unter anderem, länger gute Lebenszeit mit Angehörigen zu verbringen, Entscheidungen und Vorsorge für die Zukunft zu treffen, wie das Leben mit der Krankheit erträglicher gestaltet werden kann. Die vorliegenden Daten aus klinischen Studien und der Versorgungspraxis belegen einen beträchtlichen Zusatznutzen hinsichtlich Wirksamkeit und Lebensqualität unter Berücksichtigung der Sicherheit und Verträglichkeit. Die Nutzenbewertung sollte sich an der Gesamtpopulation der Studie CLARITY AD, der Versorgungsrealität in Deutschland und dem individualisierten Therapieansatz bei der Behandlung der frühen Alzheimer-Krankheit orientieren und die bestverfügbare Evidenz und die Versorgungsrealität sowie die aktuellen wissenschaftlichen Erkenntnisse berücksichtigen. Die mit der schriftlichen Stellungnahme eingereichten Daten für die Langzeittherapie und die EU-Population stützen diesen Anspruch. Die Aussicht, im höheren Lebensalter der Selbstständigkeit und Erinnerung eines an Ereignissen und Erfahrungen reichen Lebens beraubt zu werden und in der Endphase vollständig von Pflege und Betreuung abhängig zu sein, ist schwer zu ertragen. Mit der Lecanemab-Therapie die Chance auf Zeitgewinn in einer zuvor hoffnungslosen Situation zu haben, halten wir für einen wichtigen ersten Schritt in Richtung der Kontrolle dieser schrecklichen Krankheit. Daher bitten wir den G-BA, dies in seine Begutachtung einzubeziehen. Wir freuen uns nun auf den Austausch und die Diskussion mit Ihnen. – Vielen Dank.

Herzlichen Dank, Frau Pfeiffer. Noch einmal der Hinweis: Bitte Wortmeldungen nur im Chat, weil Herr Professor Mühlbauer eben die Hand gehoben hat. Wir haben das aber jetzt übertragen. Sie hatten sich zuerst gemeldet, Herr Professor Mühlbauer. Ich habe keine Fragen.

Vielen Dank. Das hatte ich noch nicht verstanden. Ich dachte, das Handheben kommt auch im Chat an.

Nein.

Dann machen wir das mit dem Chat und dem X. Vielen Dank. – Ich möchte einleitend sagen, dass passend zu dieser ganz großen Runde von Experten und Kolleginnen und Kollegen, die ich herzlich grüße, wir mit Herrn Lempert aus der AkdÄ und meiner Wenigkeit zu zweit hier sitzen, aber ich kann Ihnen versichern, dass wir selten eine so große Beteiligung an der Formulierung unserer Stellungnahmen hatten. Es waren zwölf außerordentliche und ordentliche Mitglieder, und selten habe ich eine derartig homogene Übereinstimmung unserer Stellungnahmeformulierung erlebt. Das heißt also, ich drücke hier ganz klar eine große Anzahl von Experten aus der AkdÄ aus. Die Ausführungen von Frau Pfeiffer waren sehr interessant. Aber wenn ich das richtig verstehe, dann beziehen sich die meisten dieser Aussagen vor allem auf die Extensionsphase, also auf die einarmige Beobachtungsphase nach Abschluss der kontrollierten Zulassungsstudie. Ich möchte keinem hier in dieser Runde irgendwie einen Unterricht in klinischer Forschung oder klinischer Forschung, Methodologie leisten, aber das liefert keine Evidenz in dem Sinne von strenger Evidenz; denn Evidenz können wir nur aus kontrollierten klinischen Prüfungen erreichen, und das erreichen wir hier tatsächlich nicht. Deshalb müssen wir uns für die Bewertung des Zusatznutzens an die Zulassungsstudie halten, und die Zulassungsstudie zeigt in Tendenzen das, was Frau Pfeiffer gesagt hat, aber in weit geringerem Ausmaß, und das macht mir persönlich als Arzt wirklich Sorgen. Wir haben einen absoluten Effektunterschied von minus 4,5 Punkten in den 18 Monaten der kontrollierten Phase gesehen. Wenn ich richtig informiert bin, dann ist für MCI die klinische Relevanzschwelle bei einem Punkt und bei der leichten Alzheimer-Demenz bei zwei Punkten. Wir sind also weit weg davon, und wir haben ein wirklich ernsthaftes Nebenwirkungsrisiko zu berücksichtigen. Die Bezeichnung „ARIA“ ist vielleicht etwas beschönigend oder klingt beschönigend, weil sie sozusagen auf die Bildgebung abzielt. Aber wir reden davon, dass es bis zu Hirnblutungen mit schlaganfallähnlicher Symptomatik kommen kann, und das halte ich für tatsächlich bedenklich. Ich möchte meinen Kommentar kurzhalten. Ich habe noch einzelne methodische Kommentare dazu, aber ich empfinde das als eine ohne Zweifel plausible pathophysiologische Strategie, die aber noch einer weiteren systematischen Forschung bedarf. Ich denke, zum gegenwärtigen Zeitpunkt von einem Zusatznutzen zu sprechen, als sei es ein neuer therapeutischer Standard, das muss man ganz klar ablehnen, zumal der direkte Vergleich mit Acetylcholinesterase-Inhibitoren, auch wenn deren Effekt gering sein mag, aber er ist zumindest in kürzeren Phasen, wie wir in mehreren Reviews gesehen haben, sogar noch größer als der, den wir bei Lecanemab in der Zulassungsstudie gesehen haben. Dementsprechend halte ich die Einschätzung, dass wir hier einen beträchtlichen Zusatznutzen haben, für völlig fehl am Platze. Vielleicht mag das in einigen Jahren mit zusätzlicher Forschung so sein, aber im Moment ist der Status sicher nicht erreicht. – Vielen Dank, das war der Kommentar der AkdÄ.

Danke schön, Herr Professor Mühlbauer. – Jetzt Frau Preukschat vom IQWiG, danach Herr Professor Jessen und Frau Pfeiffer vom pU. Frau Preukschat, bitte.

Da der Hersteller in seinem Eingangsstatement gerade in großem Umfang auf die mit der Stellungnahme nachgereichten Daten verwiesen hat, möchte ich diesbezüglich einmal alle abholen, damit wir auf dem gleichen Stand sind. Was hat der Hersteller nun mit seiner Stellungnahme nachgereicht und was nicht? Positiv ist anzumerken, dass wir nun für diese beiden relevanten Teilpopulationen gemäß G-BA, deren Bildung umfangreich kritisiert wird, das haben wir wahrgenommen, aber wir haben für diese beiden Teilpopulationen, die die Basis unserer Bewertung waren, nun entscheidende Ergebnisse zu den Patientencharakteristika, zu den Rücklaufquoten, zu den symptomatischen ARIAs nachgereicht bekommen, sodass wir dann für ein mögliches Addendum unserer Bewertung in Bezug auf die Ergebnisse eine vollständige Datenlage haben. Der Hersteller hat auch in seinem Eingangsstatement angemerkt, dass er jetzt die von uns angeregte Ereigniszeitanalyse zur Zeit bis zur Verschlechterung für den CDR-SB nachgereicht hat. Das ist richtig, nur an dieser Stelle möchte ich anmerken, dass diese Analyse in dieser Form so für die Nutzenbewertung nicht herangezogen werden kann, da in diese Analyse nur Patienten mit einer bestätigten Verschlechterung eingehen und Patienten mit einer Verschlechterung, die erst zum Monat 18 stattfindet, das heißt am Ende der Beobachtungsdauer, nicht als Patienten mit Ereignis in die Analyse eingehen. Das ist der Grund eins. Der zweite Grund ist, dass wir auch über die Zeit differenzielle Rückläufe haben zwischen Lecanemab und dem Kontrollarm in dem Fragebogen und dass deshalb die Tatsache, dass auch Patienten, die im Verlauf eine Verschlechterung hatten und dann einen fehlenden Wert, nicht als Patienten mit Ereignis in diese Analyse eingehen, insgesamt zu einer verzerrten Analyse führt, die ohne weitere Sensitivitätsanalysen nicht so nicht interpretiert werden kann. Der Hersteller hat auch erwähnt, dass er eine gepoolte Analyse zu diesen Patienten mit leichter Alzheimer-Demenz vorgelegt hat, die unbehandelt waren. Das ist richtig, dass auch aus unserem Bericht hervorgeht und ich auch in diesem Pressbriefing gesagt habe, dass ich finde, darüber sollte man noch einmal nachdenken, ist das auch eine für den G-BA relevante Fragestellung, die Patienten, die aus gutem Grund mit leichter Alzheimer-Demenz keine Acetylcholinesterase-Inhibitoren bekommen, weil sie diese nicht wollen, nicht vertragen oder warum auch immer. Darüber sollte man nachdenken. Nichtsdestotrotz sind die Daten aus der Studie zu diesen Patienten nicht für die Nutzenbewertung verwertbar, weil wir nicht wissen, ob die Patienten in der Studie aus gutem Grund keine Acetylcholinesterase-Inhibitoren bekamen oder nur, weil diese beispielsweise nicht verfügbar waren oder die Therapie zu Studienbeginn nicht adäquat optimiert wurde. Als letztes möchte ich noch etwas zu den Langzeitdaten sagen. Herr Mühlbauer hat das schon ausgeführt. Natürlich würden wir uns grundsätzlich diese auch nicht randomisierten Daten in der Dossierbewertung anschauen. Das wäre nicht ausgeschlossen. Aber die Datenbasis zu diesen Analysen, wie sie sich jetzt nach der Stellungnahme darstellt, ist viel zu dünn für eine Bewertung durch uns und ist auch nicht gemäß Dossiervorlage. Ich meine, wir wissen alle, welche Fallstricke mit nicht randomisierten Vergleichen einhergehen. Wir brauchen hier Angaben zu Patientencharakteristika, zu fehlenden Werten, zu den Begleittherapien der Patienten. Wie wurden diese Patienten überhaupt therapiert? Zu dem Umgang mit Confoundern. Wenn ich allein schon auf die Patientencharakteristika zum CDR-SB schaue, sehe ich, dass dort im Mittelwert Patienten verglichen werden, Mittelwert 3,2 in der CLARITY-Studie, in der ADNI-Kohorte 2,6, in der BioFinder-Kohorte, die nur MCI-Patienten enthält, 1,4. Also da stellen sich bei mir schon sehr viele Fragen. Zusätzlich ist der große Umfang an fehlenden Werten in der ADNI-Kohorte schon im EPAR erwähnt. Hier bräuchten wir für eine adäquate Bewertung dieser Daten eine adäquate Aufbereitung gemäß Dossiervorlage. Dann würden wir uns auch mit diesen Daten auseinandersetzen. Angesichts dessen, dass diese Daten in der öffentlichen Diskussion und so eine große Rolle spielen, finde ich es sehr schade, dass wir die hier nicht transparent und differenziert bewerten und diskutieren können. Ich fände es auch sehr unglücklich, wenn diese Daten im weiteren Verlauf des Verfahrens der Preisfindung bei einem möglichen Schiedsstellenverfahren noch irgendeine Rolle spielen. Denn der Hersteller hat verhindert, dass diese Daten durch uns bewertet werden, weil er keine transparente Aufarbeitung dieser Daten für das Verfahren zur Verfügung gestellt hat. Ich denke, er hat das aus gutem Grund getan, weil sie unseren Qualitätsanforderungen nicht genügen würden. Ganz zuletzt würde ich noch das unterstreichen wollen, was Herr Mühlbauer gesagt hat und auf die Effekte in der Gesamt- und in der Zulassungspopulation – der pU nennt diese Population EU-Gesamtpopulation – Bezug nehmen; denn diese ganze Diskussion über die geringe Populationsgröße unserer Teilpopulation und einen möglichen Powerverlust in diesen Populationen ist eigentlich hinfällig, weil wir schon in den größeren Populationen weder bei der Morbidität noch bei der Lebensqualität Endpunkte oder Auswertungen haben, die die Ableitung eines Zusatznutzens begründen können. Die stetigen Auswertungen wurden schon erwähnt. Es wird in keiner dieser Auswertungen die Grenze der standardisierten Mittelwertdifferenz für einen relevanten Unterschied gerissen. Auch im EPAR ist übrigens beschrieben, dass die Studie von vornherein auf einen Unterschied gepowert war. Das waren diese 0,337 im CDR-SB, dessen klinische Relevanz nicht gegeben ist. Wir wissen alle, dass man mit einer ausreichend großen Fallzahl gerade bei einem sehr kleinen Effekt leicht eine Signifikanz erreichen kann. Natürlich kann es sein, dass sich über die Jahre dieser Unterschied zu einem relevanten Ausmaß aufaddiert, ja, und das würden wir uns, glaube ich, alle wünschen. Aber genau dazu bräuchte man vergleichende Langzeitdaten, die wir, wie ich gerade beschrieben habe, nicht haben. Auch in den Responderanalysen, die relativen Risiken, die wir heranziehen, sehen wir auch nicht in der Gesamtpopulation oder der Zulassungspopulation einen Effekt, auf dessen Basis wir einen Zusatznutzen aussprechen würden. Dagegen muss ich tatsächlich in einem Punkt der Stellungnahme der DGPPN recht geben, die sagt, wir haben in diesen kleinen Teilpopulationen ein Problem mit den Nebenwirkungsendpunkten, und wir übersehen in diesen kleinen Populationen die Nachteile, die Lecanemab hat. Es ist tatsächlich so, dass in den größeren Populationen da Nachteile sichtbar werden bei Abbruch wegen UE, bei den symptomatischen ARIAs, die wir in dieser Form in unseren kleinen Populationen nicht sehen. Da gebe ich der DGPPN vollkommen recht. Da sollten wir auch in Zukunft ein Vorgehen entwickeln, das es uns erlaubt, unter bestimmten Voraussetzungen gerade bei den Nebenwirkungen die Daten der größeren Populationen unterstützend heranzuziehen. So weit von meiner Seite. – Vielen Dank.

Danke schön, Frau Preukschat. Als Nächstes Herr Professor Jessen, dann Frau Pfeiffer, Herr Professor Grimmer, Frau Bickel, Herr Professor Lempert und Herr Dr. Carl. Herr Professor Jessen, bitte.

Ich möchte zunächst zum Verständnis noch etwas zu dem CDR-Sum of Boxes sagen. Was misst dieses Instrument? Es ist ein klinisches Instrument, das in einem größeren Interview den Patienten und den Angehörigen bezüglich der Symptome befragt. Es misst quasi die Kernsymptome der Demenz im Sinne von Kognition und Alltagsfunktion, ist also per se genommen als Skala sehr relevant. Die Skala hat eine Spannbreite von 0 bis 18 Punkte. 0 ist jemand, der vollständig gesund ist. 18 ist jemand, der schwerst demenzkrank ist, also fernab von der Population, über die wir sprechen. Der mittlere Wert, das sieht man auch hier, die Baseline-Stichprobe von CLARITY AD ist, wie wir eben gehört haben, 3,2 Punkte, und wir sehen in der Placebogruppe eine Verschlechterung von 1,6 Punkten über 18 Monate, in der Verumgruppe von 1,2 Punkten. Das ist also ungefähr diese 30-prozentige Reduktion des Fortschreitens. Was klinisch relevant auf der CDR ist, ist völlig umstritten. Es gibt zwei Publikationen, die unterschiedliche Werte zeigen. Es ist also in keinem Fall so, dass es einen robusten Konsens gibt, was eine klinisch relevante Veränderung auf der CDR-Sum of Boxes ist. Die Literatur sagt für MCI andere Werte, als wir eben gehört haben, auch zum Beispiel 0,5 oder 1,0 bei Demenz. Aber wenn man sich die Studien anschaut, worauf dies basiert, dann sind das relativ alte Befragungsstudien von Ärzten, was die denken, was klinisch relevant ist. Es ist hier also wirklich kein stark abgesichertes Relevanzkriterium. Wie man die CDR-Sum of Boxes auch sehen kann, ist als Global-Score, der 0,5 oder 1 sein kann, oder auch 0 sein kann, ganz gesund 0,5, MCI 1 leichte Demenz, 2 mittelschwere Demenz, 3 schwere Demenz. Das sind also höchst klinisch relevante Schritte im Verlauf der Erkrankung. Der Unterschied zwischen MCI und leichter Demenz ist: Ein MCI-Patient kann grundsätzlich selbstständig leben, hat kognitive Störungen. Ein Patient mit einer leichten Demenz kann nicht mehr selbstständig leben, und ein Patient mit einer mittelschweren Demenz braucht weitgehende Alltagsunterstützung. Wenn man diese Übergänge innerhalb von 18 Monaten anschaut, dann sieht man durch die Behandlung mit Lecanemab eine Reduktion des Risikos, in ein nächst schweres Krankheitsstadium überzugehen, von ungefähr 30 Prozent. Wenn man das noch in anderen Maßen sehen will, nämlich gewonnene Zeit, sage ich einmal, wann ist ein Patient, der mit Lecanemab behandelt wird, auf dem gleichen Niveau wie ein Placebopatient innerhalb von den 18 Monaten von CLARITY AD, dann liegt das bei ungefähr sechs Monaten, also auch hier ein Drittel Zeitgewinn. Das heißt, dieser Ein-Drittel-Zeitgewinn zieht sich durch die gesamte Datenanalyse und ist insbesondere, wenn man den Übergang in nächst schwere Krankheitsstadien sieht, die extrem relevant sind, auf jeden Fall signifikant und meiner Meinung nach auch klinisch bedeutsam. Bei der IQWiG-Analyse wurde jetzt für die Responderanalyse eine Mindestveränderung des CDR-Sum of Boxes von drei Punkten gefordert, um quasi ein Responsekriterium auszulösen. Nun ist die mittlere Veränderungsrate innerhalb der CLARITY AD-Studie, wie eben gesagt, bei Verum 1,2 und bei Placebo 1,6 Punkte. Das heißt, in dieser Responderanalyse wird ausschließlich die kleine Gruppe der sehr schnell fortschreitenden Patienten betrachtet, sodass man hier tatsächlich von einer Subgruppe der Fast-Decline, wenn man das so sprechen möchte, ausgehen muss, die quasi der Responderanalyse vom IQWiG zugrunde liegen. Meiner Meinung nach wird das der Gesamtveränderung zwischen Placebo und Verum dieser beiden Gruppen in der Studie in keiner Weise gerecht. Noch ein Wort zu den Nebenwirkungen: Die ARIA gibt es. Die in CLARITY AD, insbesondere nach Ausschluss der ApoE4-Homozygoten und der Patienten mit Antikoagulanzien, beträgt die Wahrscheinlichkeit, eine ARIA zu bekommen, unter 10 Prozent, und die Wahrscheinlichkeit, eine symptomatische ARIA zu bekommen, also überhaupt etwas von der ARIA zu merken, liegt bei ungefähr 2 Prozent. Das heißt, von 100 Patienten werden 2 Prozent eine merkbare ARIA bekommen, die transient ist und wieder weggeht. Es findet sich unter der Berücksichtigung der EU-Ausschlusskriterien kein Hinweis für Todesfälle. Alle tragischen größeren Hirnblutungen, die in CLARITY AD aufgetreten sind, sind Fälle von Patienten, die unter den aktuellen Zulassungsbedingungen ausgeschlossen wären. Man sieht also tatsächlich bei aller Betrachtung, wenn man CLARITY AD anschaut, kein besonders hohes Patientenrisiko. Interessanterweise ist das das, was wir aus den Real-World-Erfahrungen aus den USA und aus anderen Ländern genauso sehen. Die echten Behandlungserfahrungen weltweit zeigen, dass es keine erhöhte Nebenwirkungsrate im Vergleich zu den klinischen Studien gibt. Mein allerletzter Punkt zur Standard-Vergleichstherapie: Ich persönlich sehe die Acetylcholinesterase-Hemmer nicht als Standardvergleichstherapie. Es ist eine komplementäre Therapie, eine Zusatztherapie, weil sie auch in der Versorgungspraxis kombiniert gegeben werden würde. Lecanemab verzögert den Krankheitsverlauf, hat also einen Effekt auf die Krankheitsprogression. Cholinesterase-Hemmer sind symptomatisch breit einsetzbar bei Menschen mit Demenzen verschiedener Ursachen, auch ohne Hintergrundwissen über die zugrunde liegende Pathologie. Ich vergleiche das gerne mit einem Schmerzmedikament und einem Chemotherapeutikum. Das Chemotherapeutikum greift den Krebs an, und die Schmerztherapie sorgt dafür, dass die Schmerzen weniger sind. So kann man das auch vergleichen. Ich halte den ganzen Ansatz der Standard-Vergleichstherapie der Acetylcholinesterase-Hemmer hier nicht für zielführend und nicht für inhaltlich korrekt.

Herzlichen Dank, Herr Professor Jessen. – Dann habe ich jetzt Frau Pfeiffer vom pU.

Herr Mühlbauer und Frau Preukschat haben eine ganze Reihe von Themen aufgemacht. Ich versuche einmal, das für Eisai etwas abzuschichten. Da war einmal die Thematik zur Open-Label-Extension, dann die Effekte aus der RCT, die wir, glaube ich, nicht wiederholen müssen. Das hat Herr Jessen eben ausgeführt, auch die Vergleichsthematik zu Acetylcholinesterase-Inhibitoren, dann die Thematik der aus Sicht des IQWiG intransparenten Datenlieferungen und noch einmal die Populationsgrößen. Wenn ich darf, Herr Professor Hecken, würde ich das gerne im Hinblick auf die Antworten im Team verteilen. Herr Kockelmann würde gerne zum Thema Open-Label-Extension ausführen, dann würde Herr Mehlig etwas zu dem Thema der Datenlieferung sagen, eventuell ergänzt durch Herrn Eheberg.

Dann sollen sie es tun.

Dann würde Herr Mehlig beginnen.

Herr Mehlig, bitte. – Man hört nichts, und Zeit ist knapp.

Geht es jetzt?

Ja.

Das ist gut. Entschuldigung. – Dunja Pfeiffer hat es eben gesagt, das war eine ganze Reihe von Themen und Einlassungen. Ich würde gerne noch einmal auf die Schwellenwerte zurückkommen, die Herr Professor Mühlbauer angeführt hat. Ich bin für die Erwähnung des Themas dankbar, denn das erlaubt mir, vielleicht ein Missverständnis dazu aufzuklären. Immer wieder zitiert in dem Zusammenhang mit Minimally Clinically Important Differences, zum Beispiel für den CDR-SB, aber auch andere, wird eine Arbeit von Claire Lansdall und eine Publikation von 2023 im „Journal of the Prevention of Alzheimer's Disease“. Die Zielsetzung darin war das Objective to estimate within-patient change thresholds for the CDR-SB und andere Instrumente wie den ADAS und den MMST. Diese Schätzung von withinpatient changes war nicht gedacht und nicht konzipiert, um als Schwellenwerte zur klinischen Relevanz von gruppenunterschiedenen RCT-Studien hinsichtlich der mittleren Veränderung gegenüber dem Ausgangswert herangezogen zu werden, und genau das wird immer wieder – erlauben Sie mir, dass ich das sage – fälschlicherweise, missverständlicherweise gemacht. Frau Lansdall und andere haben das kürzlich erneut betont und herausgestellt. Ich darf das zitieren: “Meaningful within-person change thresholds are not intended to inform the required magnitude of between group differences in mean change from baseline.” Das sind also nicht die gesuchten minimally important clinical differences, die in den Arbeiten angesprochen werden. Vielmehr sollen diese Schwellenwerte einen Anhaltspunkt geben, wann eine Änderung des klinischen Managements für einen individuellen Patienten vorzunehmen ist. Der Vergleich mit Cholinesterase-Hemmern, der maximal ein deskriptiver, interessanter Eindruck sein kann, der angeführt wird, ist – Sie erlauben mir, das zu sagen – aus meiner Sicht nicht statthaft. Es werden Werte aus Studien über einen 6-Monats-Zeitraum für ein – Herr Professor Jessen hat das ausgeführt – symptomatisches Therapeutikum angeführt und das mit Lecanemab-Daten verglichen, die über 18 Monate in einem Doppelblindvergleich mit einem anderen Therapieziel und einem anderen Wirkmechanismus entstanden sind. Die Werte vergleichen zu wollen, ist sehr schwierig. Ich gebe wegen der Langzeitdaten gleich an Dr. Kockelmann weiter, wenn ich darf, weil wir doch eine deutlich andere Ansicht zu der Bedeutung dieser Daten haben als Frau Dr. Preukschat, die – erlauben Sie mir, dass ich das sage, Frau Dr. Preukschat - leider nicht gesagt hat, dass die Responderanalysen, die wir für die Gesamtpopulation in dem Nutzendossier aufgeführt haben, statistisch signifikant und klinisch relevant sind. Deshalb haben wir sehr wohl in dem Nutzendossier für die Gesamtpopulation unter der angesetzten zVT – – Die Begründung hat Frau Pfeiffer in ihrem Eingangsstatement dann auch einmal wiederholt sehr wohl nachgewiesen. Ich würde aber zunächst an Herrn Dr. Kockelmann wegen der insbesondere Open-Label-Extension übergeben wollen, vielleicht abschließend mit dem Satz: Wir haben sowohl im Nutzendossier sehr umfangreiche Analysen eingebracht, auch in 4G, was Ihnen die Möglichkeit gegeben hat, eine ganze Reihe von Analysen, wie Sie es für sinnvoll erachten, durchzuführen. Wir haben auch in der Stellungnahme, um das aufgegriffen zu haben, die, wie Sie es nennen, zulassungskonforme Population, die EU-Population, vollständig ausgewertet, einschließlich einer Auswertung der zulassungskonformen Population gemäß zVT des G-BA, wie Sie es nennen, und wir haben die gepoolte Analyse Ihrer Anregung bei dem Pressbriefing am 1. Dezember folgend vorgelegt. All diese Daten zeigen etwas, was wir, glaube ich, nicht unterschätzen dürfen, dass wir eine sehr hohe Datenkonsistenz haben, egal wie der Zuschnitt dieser Daten, dieses wundervollen Datenschatzes erfolgt. Wir sehen immer Konsistenz, und immer wieder sehen wir, dass die Wirksamkeit von Lecanemab bestätigt wird und wir zum ersten Mal nach sehr vielen Dutzend Fehlschlägen in sehr vielen randomisiert kontrollierten Studien einen Datensatz zeigen können, der die Wirksamkeit von Lecanemab bestätigt. Das ist in der Doppelblindphase so, und die Open-Label-Extension gibt uns weitere Zuversicht, dass das, was Lecanemab leisten kann, nämlich erstmalig die Krankheit zu verzögern und den Patienten Zeit zu geben, bestätigt wird. Jetzt würde ich gerne weitergeben.