Oral hearing: Bulevirtid (Neubewertung Orphan > 30 Mio: Hepatitis-Delta-Virus (HDV)-Infektion, HDV-RNA-positiv, ≥ 3 Jahre, ≥ 10 kg KG)

Meine sehr verehrten Damen und Herren! Herzlich willkommen im Unterausschuss Arzneimittel des Gemeinsamen Bundesausschusses! Zunächst einmal Entschuldigung für die Verzögerung um 20 Minuten. Die vorherigen Anhörungen haben sich etwas in die Länge gezogen. Ihnen noch ein gutes neues Jahr, das kann man, glaube ich, heute noch sagen. Wir beschäftigen uns jetzt mit Bulevirtid zur Behandlung der chronischen Hepatitis-Delta-Virus-Infektion bei Kindern und Erwachsenen. Basis der heutigen Anhörung sind die Dossierbewertung des IQWiG und selbstverständlich auch das Dossier des pharmazeutischen Unternehmers. Die Dossierbewertung des IQWiG datiert vom 27. November 2025. Wir haben schriftliche Stellungnahmen zum einen vom pharmazeutischen Unternehmer Gilead Sciences, von der Deutschen Gesellschaft für Gastroenterologie, Verdauungs- und Stoffwechselkrankheiten und von Herrn Dr. Pavel Khaykin, niedergelassener Facharzt für Innere Medizin und Infektiologie aus Frankfurt, sowie vom Verband Forschender Arzneimittelhersteller. Ich muss zunächst die Anwesenheit feststellen, da wir heute wieder ein Wortprotokoll führen. Für den pharmazeutischen Unternehmer Gilead Sciences müssten anwesend sein Frau Dr. Gündogdu, Frau Kiesel, Herr Dr. Schacht und Herr Dr. Welte, als Facharzt für Innere Medizin und Infektiologie mit HIV-Schwerpunkt (dagnä) Herr Dr. Khaykin, für die Deutsche Gesellschaft für Gastroenterologie, Verdauungs- und Stoffwechselkrankheiten Frau Dr. Sandmann und Herr Professor Dr. Wedemeyer sowie für den vfa Herr Dr. Rasch. Ist noch jemand in der Leitung, der nicht aufgerufen wurde? – Das ist erkennbar nicht der Fall. Ich gebe zunächst dem pU die Möglichkeit, einzuführen. Danach treten wir in die Frage-und-Antwort-Runde ein. Wer macht das für den pU? Ich nehme an, Sie machen das, Herr Dr. Welte.

Ja, absolut.

Bitte, Sie haben das Wort.

Sehr geehrter Herr Vorsitzender! Sehr geehrte Damen und Herren! Wir wünschen Ihnen ebenfalls ein glückliches und frohes Neues Jahr. Wir möchten uns ganz herzlich bei Ihnen dafür bedanken, eine Einleitung geben zu dürfen. Zunächst werde ich das Team von Gilead Sciences vorstellen: Frau Dr. Mehtap Gündogdu, Leitung Medizin für den Bereich Lebererkrankungen, Frau Lisa Kiesel, zuständig für Fragen zum Dossier, und Herr Dr. Alexander Schacht aus der Biostatistik. Mein Name ist Robert Welte, ich leite den Bereich Market Access bei Gilead Sciences. Im Folgenden darf ich auf vier Punkte eingehen: das Krankheitsbild, das Arzneimittel Bulevirtid und seine Wirkweise, seine Bedeutung für die Versorgung der Erkrankten und die Nutzenbewertung. Zum Krankheitsbild: Die chronische Infektion mit dem Hepatitis-Delta-Virus, kurz HDV, ist eine seltene Erkrankung. Sie kommt nur gleichzeitig mit einer Hepatitis-B-Infektion vor. Sie stellt die schwerwiegendste Form der viralen Hepatitis dar. Die chronische HDV-Infektion betrifft vor allem besonders vulnerable Patientengruppen. Das einzige zugelassene Arzneimittel gegen diese Infektion ist Bulevirtid. Ohne Behandlung kann die Infektion bei circa drei Viertel der Patienten innerhalb von fünf bis zehn Jahren zu Leberzirrhose und in der Folge zum hepatozellulären Karzinom und zum Tod führen. Zu Bulevirtid: Bulevirtid wurde an der Universität Heidelberg entwickelt. Bulevirtid ist ein Eintrittsinhibitor. Damit wird der Eintritt der Hepatitis-Delta-Viren in gesunde Hepatozyten blockiert und somit die Infektion effektiv verhindert. Nach und nach wird so die Viruslast vermindert. Aufgrund des großen medizinischen Bedarfs war Bulevirtid Teil des EMA-PRIME-Schemas für priorisierte Arzneimittel. Bulevirtid erhielt als Orphan Drug die bedingte Erstzulassung 2020 von der EMA. Auf der Basis der randomisierten kontrollierten Phase-III-Studie MYR301 hat die EMA 2023 die bedingte Zulassung von Bulevirtid in eine reguläre Zulassung umgewandelt. Bulevirtid wird angewendet zur Behandlung einer chronischen HDV-Infektion bei erwachsenen und pädiatrischen Patienten ab einem Alter von drei Jahren und mit einem Körpergewicht von mindestens 10 kg mit kompensierter Lebererkrankung, die im Plasma oder Serum positiv auf HDV-RNA getestet wurden. Zur Versorgungsrelevanz: Bulevirtid ist im medizinischen Versorgungsalltag eine zentrale Behandlungsoption für die chronische HDV-Infektion geworden. Dies wird auch in den aktuellen deutschen Leitlinien gewürdigt. In Deutschland werden derzeit circa 750 Patienten damit behandelt. Zur Nutzenbewertung: Aufgrund der Überschreitung der 30 Millionen Euro-Umsatzgrenze durchläuft Bulevirtid nun eine vollständige Nutzenbewertung. Best-Supportive-Care ist dabei die zweckmäßige Vergleichstherapie. Für das Aufzeigen des Zusatznutzens ist die bereits aufgeführte Studie MYR301 entscheidend. In dieser Studie wurden Patienten für 48 Wochen vergleichend untersucht. Nach 48 Wochen bekamen alle Patienten Bulevirtid bis zur Woche 144, daran schloss sich eine Nachbeobachtungsphase bis Woche 240 an. Aufgrund der Aggressivität der Erkrankung wäre eine vergleichende Studiendauer über mehrere Jahre nicht vertretbar gewesen. Primärer Endpunkt war virologisches und biochemisches Ansprechen – also ein kombiniertes Ansprechen. In der vergleichenden Studienphase konnten folgende statistisch signifikante Vorteile von Bulevirtid gegenüber Best Supportive Care gezeigt werden: Erstens. Drastisch verbessertes virologisches Ansprechen. Das virologische Ansprechen, das heißt, der Abfall der HDV-RNA Viruslast, betrug im Vergleichsarm der Studie knapp 4 Prozent, im Bulevirtid-Arm dagegen über 73 Prozent. Somit ist die Wahrscheinlichkeit des virologischen Ansprechens unter Bulevirtid 18,7-fach höher als unter Best Supportive Care. Das virologische Ansprechen ist ein international anerkannter Surrogatparameter. Er ist in der aktuellen deutschen Leitlinie empfohlen. Eine Senkung der Viruslast ist bedeutsam. Sie hat einen positiven Einfluss auf die Krankheitsprogression und verringert das Risiko für die Entwicklung leberbedingter Komplikationen. Deshalb sollte das virologische Ansprechen bei einer chronischen HDV-Infektion als patientenrelevant anerkannt werden. Im Bereich der HIV-Infektion ist dies bereits der Fall. Zweitens. Substanziell besseres biochemisches Ansprechen: Die Normalisierung der Alanin-Aminotransferase ist bedeutsam, da erhöhte Werte mit Leberschäden sowie mit einer gesteigerten Nekroinflammation assoziiert sind. Drittens. Das substanziell bessere biochemische und das drastisch bessere virologische Ansprechen resultieren in einem drastisch verbesserten kombinierten Ansprechen. Viertens. Verbesserung der gesundheitsbezogenen Lebensqualität bei Patienten, die keine Zirrhose zu Studienbeginn hatten. Die positiven Effekte in zwei Domänen des SF36, dem psychischen Summenscore und der körperlichen Rollenfunktion, sind medizinisch nachvollziehbar und erwartbar. Eine signifikante Verbesserung der Leberwerte und damit eine substanzielle Reduktion des Risikos einer Leberschädigung sind vor allem für Patienten relevant, deren Leber noch nicht massiv geschädigt ist. Bei zirrhotischen Patienten treten Verbesserungen verzögert auf, da sie weniger funktionstüchtige Leberzellen haben. Zudem zeigen die Studiendaten die gute Verträglichkeit und Sicherheit von Bulevirtid. Die Ergebnisse der Nachbeobachtungsphase unterstreichen, dass die in der Behandlungsphase erzielten positiven Effekte hinsichtlich Morbidität und Lebensqualität auf die Bulevirtid-Therapie zurückzuführen sind. Auch aktuelle Ergebnisse aus der Versorgungsforschung unterstützen die Verbesserung der Lebensqualität durch Bulevirtid. In der Gesamtschau: Bulevirtid ist das einzige zugelassene Arzneimittel für Patienten mit chronischer HDV-Infektion, und es ist essenziell für die Versorgung der chronischen HDV-Patienten. Bulevirtid zeigt eine bisher nicht erreichte deutliche Verbesserung des therapierelevanten Nutzens. Deshalb leiten wir einen Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen für Bulevirtid ab. – Wir freuen uns nun auf die Diskussion und stehen Ihnen sehr gerne Rede und Antwort. Vielen Dank.

Danke schön, Herr Welte, für diese Einführung. – Die erste Frage geht an die Kliniker oder es sind genau gesagt zwei Fragen. Zum einen: Wir haben den Wirkstoff als Orphan und jetzt regulär zugelassen seit 2020 auf dem Markt. Können Sie uns vielleicht sagen, welche Erfahrungen Sie mit dieser Therapie gemacht haben? Wir haben gehört, dass wir davor keine zugelassene Therapieoption in diesem Bereich hatten. Wichtig ist auch der Punkt, den Herr Welte angesprochen hat. Vielleicht können Sie uns etwas zur Relevanz des Endpunktes virologisches Ansprechen für diese Indikationen in der klinischen Versorgung sagen, weil das mit den Laborwerten immer etwas ist, was diskutiert wird, wo es dann um die Frage geht, ist es jetzt ein Surrogat oder ist es tatsächlich ein für die Nutzenbewertung relevanter Parameter? Herr Welte hat schon auf den Bereich der HIV verwiesen. Das wäre für uns etwas, was spannend wäre. Wer von den Klinikern kann oder möchte zu diesen beiden Punkten etwas sagen?

Ich kann gerne anfangen, wenn ich darf.

Ja, Frau Dr. Sandmann, bitte.

Vielleicht kurz zu meiner Person: Mein Name ist Lisa Sandmann. Ich bin oberärztlich hier in Hannover in der Klinik für Gastroenterologie, Hepatologie, Infektiologie und Endokrinologie an der Medizinischen Hochschule in Hannover tätig und beschäftige mich klinisch und wissenschaftlich schwerpunktmäßig mit den Krankheitsbildern der Virushepatitis und da in erster Linie mit Patienten, die eine HBV-Infektion oder eine HDV-Infektion haben. Ich durfte bei der Erstellung der deutschen Leitlinie mitarbeiten und auch die Hepatitis-D-Leitlinie in Deutschland koordinieren. Sie haben schon sehr wichtige Punkte angesprochen. Was uns in erster Linie besonders wichtig ist, einmal zu betonen: Da geht es um die Verbindung zwischen den in der Studie eingesetzten Endpunkten, also dem virologischen, biochemischen und kombinierten Ansprechen und der klinischen Relevanz. Da ist für uns wichtig gewesen zu betonen, dass es seit der Erstellung des Gutachtens doch noch relevante Publikationen zu diesem Thema gab. Das betrifft in erster Linie die Verbindung dieser Endpunkte zum Themenkomplex der portalen Hypertension. Dazu muss man wissen, dass bei Patientinnen und Patienten mit chronischen Lebererkrankungen die portale Hypertension für das Auftreten von klinischen Endpunkten relevant ist. Das ist der treibende Mechanismus, der hinter der klinischen Verschlechterung von Patientinnen und Patienten liegt. Das ist etabliert für alle Ursachen, die zu einer chronischen Lebererkrankung führen und auch für die chronische Hepatitis-D-Virus-Infektion. Was wir gemacht haben, ist, dass wir bei Patienten, die eine HDV-Infektion haben und Bulevirtid bekommen, geschaut haben, ob sich die portale Hypertension unter der Therapie verändert. Es konnte gezeigt werden, dass Patientinnen und Patienten, die die Endpunkte der Studie erreichen, also das virologische, biochemische, und kombinierte Ansprechen, auch eine signifikante Verbesserung der portalen Hypertension erreichen. Das ist für den weiteren klinischen Verlauf dieser Patientinnen und Patienten hochrelevant, und das ist ein sehr gut etablierter Surrogatparameter, der mit klinischem Outcome assoziiert ist. Das ist etabliert für chronische Lebererkrankungen wie die HBV-Infektion oder die HCV-Infektion, sodass man sagen kann, dass das Erreichen dieser Endpunkte mit einem klinischen Langzeitnutzen verbunden sein wird.

Danke schön, Frau Sandmann. – Herr Wedemeyer, möchten Sie ergänzen?

Ich darf die Klinik hier in Hannover leiten und kann sagen, dass ich mich mit diesem Systemkomplex der Hepatitis D seit 15 Jahren beschäftige. Wir haben vor 15 Jahren schon aus dem Kompetenznetz Hepatitis heraus die erste weltweite Studie zur Interferontherapie bei Hepatitis D hier als Investigator Initiated Trial publiziert. Ich bin auch Erstautor der 301-Studie hier und dass ich mir das Studiendesign vor langer Zeit ausgedacht habe. Das ist ein anderes Thema. Also, erster Punkt, Herr Hecken: Wir behandeln hier in Hannover 50, 60 Patienten mit Bulevirtid. Die Patienten sind wirklich sehr adhärent. Sie sind sehr dankbar für die Therapie. Wir haben viele Patienten gesehen, die wirklich eine Verbesserung von diversen klinischen Parametern gezeigt haben, biochemisch, virologisch, aber auch erstaunlicherweise, oder nicht erstaunlicherweise, wie Frau Sandmann gesagt hat, Reduzierung der portalen Hypertension. Das hat in meiner Erfahrung hier dazu geführt, dass wir immer weniger Patienten mit Hepatitis D lebertransplantieren müssen, also ein ähnlicher Effekt, wie wir bei Hepatitis B und Hepatitis C auch sehen konnten. Jetzt zu dem virologischen Abfall und klinischen Endpunkten: Diese 2-Log-Decline und kombinierten Endpunkte. Sie können sich vorstellen, in den letzten Jahren wurden wir immer wieder gechallenged von Kollegen, wie relevant das wirklich ist. Die Assoziation von Virusreduktion und niedriger Viruslast mit einem besseren klinischen Verlauf ist mittlerweile in sehr vielen Kohortenstudien bestätigt worden. Das haben wir nach Interferontherapie gesehen. Wir haben das im natürlichen Verlauf gesehen. Gerade letzte Woche wurde beim Europäischen Leberkongress ein Abstrakt aus der Mongolei eingereicht. Das sind auch neue Daten, zweieinhalbtausend Patienten, die in Abhängigkeit von der Viruslast klinische Endpunkte im Langzeitverlauf untersucht haben. Das Gleiche haben wir in einem Verbundprojekt mit sechs europäischen Zentren in Osteuropa gezeigt, und die Assoziation ist eindeutig. Was ich als Letztes noch betonen möchte, ist: Die Studie, die Frau Sandmann eben gezeigt hat, die wir auch in unserer Stellungnahme eingestellt haben, ist nicht nur, was die portale Drucksenkung angeht, aus meiner Sicht spektakulär, sondern auch alle anderen pathophysiologischen Marker – Makrophagenaktivierung, Zytokine, Inflammation – alles geht in die gleiche Richtung. Lange Rede, kurzer Sinn: Dieser kombinierte Endpunkt Normalisierung Transaminasen plus 2-Log-HDV-RNA ist für mich klinisch hochrelevant und mit einer langfristigen Verbesserung des Outcomes der Hepatitis-Delta-Patienten eindeutig assoziiert. Ein Allerletztes, auch das haben wir geschrieben: Wir reden von einer Infektionserkrankung der Leber. Wir haben bei der Hepatitis B und C vor 15 Jahren, Herr Hecken, die Diskussion geführt, ob Ausheilung der Hepatitis C ein patientenrelevanter Endpunkt ist. Das haben wir da geführt. Es hat sich jetzt in Deutschland langfristig wirklich gezeigt, wir transplantieren keine Menschen mehr mit Hepatitis C. Wir haben bei der Hepatitis B eine dramatische Risikoreduktion. Es gibt überhaupt keinen pathophysiologischen Grund, dass das nicht auch für die Hepatitis D gelten sollte. Deshalb aus unserer Sicht: Die Therapie der Hepatitis D mit Bulevirtid war für uns wirklich ein Meilenstein, und wir würden das gerne fortsetzen.

Danke schön, Herr Professor Wedemeyer. – Ich schaue einmal in Ihre Richtung, Herr Dr. Khaykin. Ergänzungen? – Ja. Bitte schön.

Nur ganz kurz, das haben schon Frau Dr. Sandmann und Herr Professor Wedemeyer gesagt, ich möchte jetzt nicht auf irgendwelche Studienlagen eingehen. Wir sind ganz normale niedergelassene Ärzte und in einer Praxis infektiologisch tätig. Wir haben keine sehr große Evidenz, weil es um relativ wenige Patienten geht. Die Patienten, die wir hier behandeln, sind Menschen mit einer schweren Lebererkrankung, Menschen mit einer Leberzirrhose, die davon profitieren. Ich kann nur aus eigener Erfahrung sagen, dass sich diese Patienten zum einen nie für eine Interferon-Behandlung qualifizieren würden, und zweitens die Patienten, die wir hier behandeln, profitieren auch klinisch davon. Das wäre mit Best-Supportive-Care oder anderen Möglichkeiten grundsätzlich nicht möglich. Die wenigen Patienten, die wir hier haben, sind auf dieses Medikament angewiesen. Das nur jetzt als Praktiker, ohne auf die Evidenz zu kommen.

Danke schön, Herr Dr. Khaykin. – Jetzt habe ich Frau Teupen, Frau Bickel, Frau Hager und Frau Runge auf der Rednerliste. Frau Teupen, bitte.

Zur Viruslast und virologischen Ansprechen ist schon einiges gesagt worden. Wir nehmen das mit. Wir hätten eine Frage an die Kliniker, aber auch an den pharmazeutischen Unternehmer. Wir haben hier den interessanten Effekt, dass wir bei dem psychischen Summenscore HQLQ-SF36 eine Effektmodifikation haben, und bei Patienten ohne Zirrhose kommt das IQWiG zu einem Anhaltspunkt für einen beträchtlichen oder erheblichen – ich habe das gerade nicht –, jedenfalls sehr hohen Anhaltspunkt, sagt dann aber in der Gesamtschau, da es bei dem HQLQ zu spezifischen Hepatitis-Fragen keine Signifikanz gibt, dass das nicht ausreichen würde. Uns würde interessieren, wie Sie das als pU sehen. Kann man vielleicht auch in der Versorgung irgendetwas daraus ziehen? Das sind schon relevante Ergebnisse. Vielleicht können Sie etwas dazu sagen oder auch, ob das ohne und mit Zirrhose dann eventuell auch logisch ist.

Danke schön. – Herr Schacht, bitte.

Wir haben sowohl in dem körperlichen Summenscore als auch in der körperlichen Funktion einen Unterschied für die Patienten gesehen, die noch keine Leberzirrhose gehabt haben. Diesen Unterschied sieht man, wenn man sich die Unterschiede in Bezug auf die kontinuierlichen Endpunkte anschaut. Diese Unterschiede sieht man nicht, wenn man noch einmal eine Dichotomisierung durchführt. Nichtsdestotrotz empfinden wir diese Unterschiede als relevant, und wie die Kliniker vorher schon gesagt haben, ist es gerade bei den Patienten, die noch keine Leberzirrhose haben, sinnvoll, dass diese früher Lebensqualitätsverbesserungen haben als die, die noch keine haben.

Danke schön, Herr Schacht. – Jetzt haben sich Frau Runge von der Deutschen Leberhilfe, Frau Dr. Sandmann und dann Herr Kranz vom IQWiG gemeldet. Frau Runge, bitte.

Es wurden bereits von Herrn Dr. Welte und den Klinikern die meisten Punkte gesagt, die ich auch hinzuzufügen hätte. Ein Kollege von mir aus der Leberhilfe, der Hepatologe, hat mich sogar aus eigener Initiative angesprochen und gefragt, ob es bald ein Thema zu Bulevirtid gibt, da es, wie bereits erwähnt, die einzige überhaupt verfügbare Therapie ist, die aktuell zugelassen ist. Er meinte dann zu mir, es droht jetzt eine Neubewertung bezüglich des Zusatznutzens, was aus seiner Sicht auf keinen Fall passieren darf, da in Deutschland ungefähr 400 Patienten das Medikament dringend benötigen. 400 hört sich erst einmal nicht viel an, aber erst einmal geht es um die Replikation des Hepatitis-D-Virus, dass es kontinuierlich gehemmt wird und damit der Progress der Erkrankung verlangsamt werden kann. Also, wie gesagt, letztendlich kann ich mich dem anschließen, was bereits gesagt wurde, dass genau diese Patienten dieses Medikament unbedingt benötigen, auch wenn es eine seltene Erkrankung ist.

Danke schön, Frau Runge. – Frau Sandmann, bitte.

Ich gehe noch einmal kurz auf die Frage von Frau Teupen bezüglich der Lebensqualität und den unterschiedlichen Effekten bei den verschiedenen Patientengruppen ein. Eine Ursache ist sicherlich die generell bestehende höhere Krankheitslast bei Patientinnen und Patienten mit bereits bestehender Leberzirrhose, sodass ich mir vorstellen kann, dass sich die Effekte dort wahrscheinlich nicht so stark abzeichnen wie bei Patienten ohne Leberzirrhose. Generell kann man aus klinischer Sicht aber sagen, bei allen Patienten, die wir hier behandeln, und wir sind das größte Zentrum in Deutschland mit über 50 Patientinnen und Patienten, die Bulevirtid bei uns bekommen, gab es in dieser ganzen Kohorte keine einzige Patientin oder keinen einzigen Patienten, der aufgrund von Nebenwirkungen oder Verschlechterung des Befindens mit der Therapie aufhören musste, sondern durch die Bank weg berichten die Patientinnen und Patienten, dass sie froh sind, diese Therapie zu erhalten. Die sind hochmotiviert und führen diese Therapie bereits seit mehreren Jahren durch, also machen täglich diese subkutanen Injektionen. Das war bisher nie ein Thema, aufgrund dessen die Therapie abbrechen zu müssen.