Oral hearing: Avacopan (Neubewertung Orphan > 30 Mio: Granulomatose mit Polyangiitis oder mikroskopische Polyangiitis, Kombination mit Rituximab oder Cyclophosphamid)

Guten Morgen! Ich hoffe, ich bin für alle gut zu hören. Mein Name ist Petra Nies. Ich leite die Abteilung Arzneimittel hier in der Geschäftsstelle und vertrete heute Herrn Hecken und Herrn Niemann in dieser Anhörung. Es geht um Avacopan zur Behandlung der Granulomatose mit Polyangiitis - GPA - und mikroskopischer Polyangiitis - MPA. Grundlage der heutigen Anhörung ist die Nutzbewertung des IQWiG vom 10. Dezember 2025. Ich werde zunächst die Stellungnehmer benennen, die in diesem Verfahren Stellung genommen haben: Das ist zum einen der pharmazeutische Unternehmer Fresenius Medical Care Nephrologica Deutschland GmbH, dann Herr Professor Dr. Aßmann von der Universität in Minden, Frau Professor Haubitz vom Klinikum Fulda und Herr Professor Schreiber von der Charité. Zudem hat uns eine Stellungnahme des vfa erreicht. Da wir in dieser Anhörung ein Wortprotokoll führen, werde ich die Teilnehmenden aufrufen und bitten, sich kurz zu melden. Für den pharmazeutischen Unternehmer Fresenius Medical Care Nephrologica Deutschland müssten anwesend sein Herr Dr. Hardt, Herr Dr. Gladbach, Frau Rost und Frau Stoll

Frau Stoll hatte noch technische Probleme. Sie hoffe, sie wird gleich dazu stoßen.

– ich glaube, sie ist gerade dabei –, für die Medizinische Klinik III – Nephrologie des Klinikums Fulda am Campus Marburg Frau Professor Dr. Haubitz, für die Charité – Universitätsmedizin Berlin Herr Professor Dr. Schreiber, für das RUB-Universitätsklinikum Minden Herr Professor Dr. Aßmann sowie für den vfa Herr Herden. Ist noch jemand in der Leitung, der nicht aufgerufen wurde? – Das ist erkennbar nicht der Fall. Ich gebe zunächst dem pU die Möglichkeit, einzuführen. Danach treten wir in die Frage-und-Antwort-Runde ein. Wer macht das für den pU?

Das übernehme ich.

Dann haben Sie das Wort.

Sehr geehrte Frau Nies! Sehr geehrte Damen und Herren! Herzlichen Dank für Ihre freundliche Begrüßung und die Möglichkeit zu einführenden Worten. Zu Beginn möchte ich kurz unser Team vorstellen: Heute sind anwesend: Frau Stefanie Stoll, sie ist verantwortlich für das Dossier, Frau Monika Rost, sie wird statistische Fragen beantworten, sowie Herr Dr. Amadeus Gladbach, verantwortlich für die medizinischen Inhalte. Mein Name ist Dr. Thomas Hardt. Ich leite den Bereich Market Access. In der heutigen Anhörung geht es um den Wirkstoff Avacopan, zugelassen in Kombination mit einem Rituximab- oder Cyclophosphamid-Dosierungsschema zur Behandlung erwachsener Patientinnen und Patienten mit schwerer GPA oder MPA. GPA und MPA gehören zu den ANCA-assoziierten Vaskulitiden, schwere, chronisch verlaufende Erkrankungen, die zu Organschäden bis hin zum Organversorgung führen. Das Therapieziel sind primär das Erreichen und der Erhalt der Remission, also ein Stoppen der Krankheitsaktivität. Leitliniengerecht gliedert sich die Behandlung in zwei Phasen: Remissionsinduktion und anschließender Remissionserhalt. Die erstmalige Nutzenbewertung von Avacopan wurde im Jahr 2022 auf Grundlage der ADVOCATE-Studie durchgeführt. Der G-BA stellte damals einen Anhaltspunkt für einen geringen Zusatznutzen fest. Das nun vorliegende Verfahren macht jetzt eine Bewertung gegenüber der aktuell festgelegten zweckmäßigen Vergleichstherapie erforderlich. Damit ergeben sich einige relevante Unterschiede zum Erstverfahren. Die zweckmäßige Vergleichstherapie wurde kurz vor Dossiereinreichung angepasst. Diese Feststellung stellt uns nun vor Probleme. Während in der Erstbewertung die 52-Wochen-Daten und die Vorteile von Avacopan bei der anhaltenden Remission zur Ableitung eines Zusatznutzes herangezogen werden konnten, haben wir jetzt die Schwierigkeit, dass die zweckmäßige Vergleichstherapie zum 52-Wochen-Zeitpunkt als nicht umgesetzt gilt. Eine Erhaltungstherapie mit Rituximab, jetzt zwingender Teil der zVT, war zum Zeitpunkt der Studienplanung und Durchführung weder zugelassen noch empfohlen. Es ist uns also faktisch unmöglich, die Fragestellung des G-BA in Bezug auf die Erhaltungstherapie mit der von uns generierten Evidenz zu Avacopan zu beantworten. Sowohl das jetzige Dossier als auch die nachgereichten Analysen aus der schriftlichen Stellungnahme beziehen sich daher primär auf die Bewertung der Remissionsinduktion zu Woche 26. Ich bin davon überzeugt, dass wir damit die Schwierigkeiten der zVT-Änderung adressieren und mit den Nachreichungen weitere Fragen beantworten können. Hierzu möchte ich noch einmal die wichtigsten Punkte aufgreifen: Zur Relevanz der Remissionsinduktion und des Auswertungszeitpunktes: Die Remissionserreichung ist das primäre Therapieziel in der MPA und GPA. Die Phase der Induktion ist dabei von hoher Relevanz. Ohne Induktion keine Erhaltung. Da ist eine separate Betrachtung dieser Teilfragestellung relevant. Es liegt hier eine Auswertung der Gesamtpopulation zu Woche 26 vor, die im Dossier dargestellt wurde. Hier wurden signifikante Vorteile in der Morbidität, der Lebensqualität und bei der Sicherheit gezeigt. In der Nutzenbewertung hat das IQWiG festgestellt, dass für die Cyclophosphamid-Patienten im Vergleichsarm der Auswertungszeitpunkt zu Woche 26 möglicherweise nicht geeignet ist. Um dem Rechnung zu tragen, wurden in der schriftlichen Stellungnahme separate Analysen eingereicht, in denen nur Patienten mit Rituximab-Therapie-Regime analysiert wurden. Für diese Patienten ist der Auswertungszeitpunkt Woche 26 ohne Zweifel der richtige Zeitpunkt zur Bewertung der Remissionsinduktion. Die zVT wird hier fachinformations- und leitliniengerecht umgesetzt. Die vorliegende Evidenz aus Dossier und Stellungnahme erfüllt also alle formalen Anforderungen und ist zur Ableitung eines Zusatznutzens für die Remissionsinduktion geeignet. Zu den Wirksamkeits- und Sicherheitsergebnissen: Die gezeigten Ergebnisse zu Woche 26 zeigen ein sehr überzeugendes Gesamtprofil von Avacopan. Signifikante und relevante Vorteile wurden in der Morbidität, der Lebensqualität und der Sicherheit gezeigt, bei der Morbidität signifikante Vorteile beim Unterschreiten der Cushing-Schwelle sowie bei der Gesamtdauer unter der Cushing-Schwelle und der Zeit bis zum ersten Unterschreiten, signifikant weniger Glucocorticoid-bedingte Nebenwirkungen unter Avacopan, signifikant weniger Hospitalisierungen, bei der Lebensqualität signifikante Vorteile beim SF-36 in der Domäne MCS und bei den Nebenwirkungen statistisch signifikante Vorteile zugunsten von Avacopan bei zahlreichen spezifischen Nebenwirkungen. Die Effekte sind dabei konsistent, sowohl bei der gesamten Studienpopulation im Dossier, als auch bei der Rituximab-Subpopulation, die wir in der Stellungnahme dargestellt haben. Zusammenfassend lässt sich also festhalten: Die schwere GPA und MPA lassen sich in die Behandlungsphasen der Remissionsinduktion und der Remissionserhaltung unterteilen. Bei der Erhaltung kann aufgrund der Festlegungen der zVT kein Zusatznutzen abgeleitet werden, wenngleich die vorliegende Evidenz die bestmögliche Evidenz darstellt. Mit Remissionsraten von über 72 Prozent zu Woche 26 und 26 Prozent zur Woche 52 zeigen sich auch hier überzeugende Ergebnisse. Für die Teilfragestellung der Remissionsinduktion liegen im vorliegenden Dossier und der schriftlichen Stellungnahme geeignete Daten zur Ableitung eines geringen Zusatznutzens vor. Statistisch signifikante Vorteile wurden auf den Endpunktkategorien der Morbidität, Lebensqualität und Sicherheit gezeigt. Avacopan erfüllt damit also alle Therapieziele der Induktionstherapie. Jetzt freuen wir uns auf die Diskussion und stehen für Ihre Fragen zur Verfügung. – Vielen Dank.

Vielen Dank. Ich starte mit einer Frage in Bezug auf die Erhaltungstherapie, die sich insbesondere an die Kliniker richtet. Wann erfolgt die Einleitung der Erhaltungstherapie mit Rituximab, und in welchem Zeitraum können in der Regel die Glucocorticoide bei der Therapie komplett ausgeschlichen werden? Vielleicht kann sich dazu jemand äußern.

Ich würde die Frage gerne beantworten. Die aktuelle Praxis ist so, dass die Induktionstherapie entsprechend der Induktionsprotokolle überwiegend erfolgreich ist. Die Erhaltungstherapie erfolgt nach Erfolg der Induktionstherapie vier bis sechs Monate nach der letzten Infusion der Induktionstherapie, also Cyclophosphamid oder Rituximab zum Beispiel im Januar. Dann haben wir eine Postremissionstherapie, Erhaltungstherapie nach Zulassung ab April, Mai oder Juni. Das wäre der klinische Stand. Nach den alten Leitlinien ohne Avacopan war es erforderlich, dass auch Glucocorticoide als Erhaltungstherapie bis zur Woche 20 möglichst bei 5 bis 7,5 Milligramm Erhaltungstherapie erhalten blieben und dann aber in der kleinen Dosis auch im zweiten und dritten Jahr zur Anwendung kommen mussten. Da haben wir tatsächlich einen Quantensprung. Mit Avacopan haben wir ein Mittel, mit dem wir relativ rasch die Glucocorticoide nicht nur reduzieren, sondern innerhalb der ersten zwei bis drei Monate gar außerhalb der Studie beenden können. Ich überblicke, ich habe es letzte Woche noch durchgeschaut, 64 Patienten, die ich die letzten drei Monate mit Avacopan behandelt habe. Tatsächlich sind bis auf wenige Ausnahmen alle Patienten ab dem dritten Monat glucocorticoidfrei. Hier erfolgt dann die Rituximab-Erhaltungstherapie, vorwiegend Rituximab vor den Azathioprin- und MMF-Medikamenten, und dann bleiben die glucocorticoidfrei. Das ist gerade vor dem Hintergrund des Klinikers, dass wir eine Patientenpopulation haben, die nicht nur zwischen Woche 26 und 52 regelmäßig bisher Steroide hatte und jetzt in der klinischen Praxis praktisch keine mehr, sondern auch die Chance hat jenseits des ersten Jahres, was hier nicht zur Diskussion steht, aber wir überblicken mittlerweile drei Jahre Avacopan nach Zulassung im März 2022, ist es für mich ein riesiger Mehrwert. Lassen Sie mich bitte noch einen Satz dazu sagen: Für mich ist Glucocorticoid keine Standardtherapie. Glucocorticoid ist für den Rheumatologen eine Ersatztherapie, weil es kein spezifisches Medikament gibt. Wir haben pleiotrope Effekte. Glucocorticoide wirken auf jede Zelle des Körpers, also unspezifischer kann es nicht gehen. Nichtsdestotrotz ist es bei bestimmten Erkrankungen in den ersten Tagen und Wochen eine lebenswichtige Therapie. Aber wenn Sie mich explizit nach der Erhaltungstherapie fragen, haben wir in der Rheumatologie die letzten zehn Jahre tolle Vorteile gehabt, dass wir Glucocorticoide nicht mehr als Erhaltungstherapie brauchen, spezifisch Benlysta beim Lupus, Polymyalgia rheumatica jetzt mit Sarilumab, früher Glucocorticoide, Großgefäßvaskulitiden über Jahre behandelt, Glucocorticoide jetzt Tocilizumab. In dieser Reihe – ich möchte jetzt den Rahmen mit meinen Ausführungen nicht sprengen – sehe ich tatsächlich Avacopan.

Vielen Dank. – Frau Professor Haubitz hat sich gemeldet und dann Herr Professor Schreiber. Frau Haubitz. Sie müssten sich entstummen. Wir können Sie noch nicht hören. Wollen Sie erst antworten, Herr Schreiber?

Hört man mich?

Ja, ich kann Sie sehr gut hören.

Jetzt geht es.

Dann gebe ich noch einmal zurück.

Induktion und Remission: Wann beginnt was? Die Remission beginnt bei Rituximab nach Monat 6, klares Schema, 500 Milligramm, in guten Studien gezeigt, in Sechsmonatsabständen. Das haben wir ohne Avacopan immer mit Minidosen Steroid, aber mini ist das nicht, wenn Sie so wollen, 5 bis 7,5 Milligramm, Prednisolon durchgeführt. So war der Standard. Für das Cyclophosphamid hing es davon ab, wenn die Patienten in 4 Monaten schon in die Remission kamen, dann hat man früher aufgehört, sonst bis 6 Monate. Der 6-Monats-Faktor ist auch dafür wichtig: Wenn eine Therapie bis dahin keine Remission gezeigt hat, dann ist nach 6 Monaten der Zeitpunkt für eine Eskalation, ein Rescue-Schema, und da gibt es verschiedene Möglichkeiten, sodass 6 Monate wirklich für uns, auch in der Praxis, der wichtige Zeitpunkt sind.

Vielen Dank, Herr Schreiber.

Ich glaube, das meiste ist gesagt. Ich kann den beiden Vorrednern nur zustimmen. Dass zum einen, was die Redosierung des Rituximab im Rahmen der Erhaltungstherapie betrifft, das ist so festgelegt, 4 bis 6 Monate. In der Praxis wird das eigentlich so, wie es auch in den großen Studien durchgeführt wird, alle 6 Monate strikt und konsequent durchgeführt. Das hat zum einen basierend auf den Studiendaten, zum anderen der Zulassung, die das ermöglicht, und zum dritten praktikable Gründe, weil die Patienten zumeist quartalsweise kommen und nach 3 und nach 6 Monaten und dann diese Dosierungsintervalle strikt durchgeführt werden und damit diese Erhaltungstherapie durchgeführt wird. Zum Steroid-Schema kann ich mich den Vorrednern auch nur anschließen. Ehemals war das ein Teil der Erhaltungstherapie, Freund und Feind des Behandlers, weil wir um der Komplikation dieser Steroide gut wissen und in Studien versuchen, die Steroide loszuwerden. Aktuell wird es mit der Nutzung des Avacopan in verschiedenen Zentren sehr früh möglich, das Steroid komplett herauszunehmen. Unser Schema ist mittlerweile, dass sie nach vier Wochen komplett steroidfrei sind, wir das aber nur unter der Zusatzeinnahme des Avacopan erreichen können und das ein absoluter Mehrwert für den Patienten und für den Behandler ist. Ich hoffe, damit habe ich die zwei Fragen, die gestellt wurden, adressiert.

Vielen Dank. Ich hätte noch eine Frage zum Schweregrad der GPA und MPA, aber die kann ich gerne am Ende stellen, wenn es jetzt noch Fragen in Richtung des Behandlungsschemas gibt. Ich schaue einmal in die Runde. Frau Preukschat und dann Frau Bickel.

Vielen Dank für die informativen Ausführungen so weit. Wie bereits beschrieben, haben wir hier eine Fragestellung, die grundsätzlich die Erhaltungstherapie umfasst. Wie der pharmazeutische Unternehmer richtig beschrieben hat, sind deshalb leider die Auswertungen zu Woche 52 nicht für die Nutzenbewertung geeignet, da hier in beiden Strata, sowohl in dem Cyclophosphamid-Induktionsstratum als auch in dem Rituximab-Induktionsstratum keine Rituximab-Erhaltungstherapie erfolgte, wie es jetzt in der zVT vorgegeben ist. Wenn man sich, das muss letztlich der G-BA hier in Folge entscheiden, die Induktionsphase separat anschauen möchte, stellt sich die Frage, inwieweit dort die Patienten adäquat therapiert wären. Ich habe jetzt herausgehört, dass der frühestmögliche Beginn einer Rituximab-Erhaltungstherapie, wenn ich das jetzt noch einmal ausrechne, vier bis sechs Monate nach der letzten Infusion der Induktionstherapie erfolgt. Diese letzte Infusion der Induktionstherapie ist in Woche drei. Das heißt, dass man so um Woche 20 herum dann frühestmöglich mit der Rituximab-Erhaltungstherapie beginnen würde – gerne Einspruch, wenn ich das falsch verstanden habe –, und das sind dann zwei Dosen erst einmal im Abstand von zwei Wochen. Das hieße, dass auch bis Woche 26 potenziell ein relevanter Anteil an Patienten diese Rituximab-Erhaltungstherapie insbesondere im Kontrollarm nicht erhalten hat. Vielleicht könnten Sie noch einmal bestätigen, ob ich diesen frühestmöglichen Beginn der Rituximab-Erhaltungstherapie jetzt mit etwa Woche 20 richtig beschrieben habe, und einschätzen, welche Auswirkungen das vielleicht auf die Effekte zu Woche 26 haben könnte.

Vielen Dank. – Herr Professor Schreiber, Sie haben die Hand gehoben.

Ich würde dem widersprechen, weil in der Routine und in der klinischen Anwendung Rituximab eigentlich ziemlich fix exakt nach sechs Monaten oder etwas später gegeben wird. Also dieser Monat 4, sprich: Woche 20, entspricht überhaupt nicht der Realität. Das steht vielleicht so im Zulassungstext, wird aber so nicht gelebt. Es sind wirklich die Sechsmonatsintervalle, die dann fix alle sechs Monate wieder gegeben werden, und das entspricht diesen 26 Wochen. – Aber ich glaube, Frau Haubitz hat dazu auch noch einen Kommentar.