Oral hearing: Resmetirom (metabolische Dysfunktion-assoziierte Steatohepatitis (MASH), nicht-zirrhotisch)

Guten Morgen, es ist 11 Uhr, und wir starten mit der Anhörung. Mein Name ist Petra Nies, ich leite die Abteilung Arzneimittel hier in der Geschäftsstelle und vertrete heute Herrn Hecken und Herrn Niemann in dieser Anhörung. Wir befassen uns jetzt mit Resmetirom in Kombination mit Ernährung und Bewegung zur Behandlung von nicht zirrhotischer, nicht alkoholischer Steatohepatitis, MASH, mit mäßiger bis fortgeschrittener Leberfibrose in den Stadien F2 bis F3. Grundlage ist die IQWiG-Nutzen-Bewertung vom 11. Dezember 2025. Im Rahmen des schriftlichen Stellungnahmeverfahrens sind Stellungnahmen eingegangen zum einen vom pharmazeutischen Unternehmer Madrigal Pharmaceuticals Limited, von der Deutschen Gesellschaft für Gastroenterologie, Verdauungs- und Stoffwechselkrankheiten und der Deutschen Diabetesgesellschaft, von der Deutschen Leberstiftung, von Herrn Professor Schattenberg vom Universitätsklinikum des Saarlandes, von den Firmen GSK, Rosch, Lilly, Takeda, Böhringer Ingelheim, MSD Sharp & Dohme, Dr. Falk Pharma sowie vom vfa und vom Bundesverband der Pharmazeutischen Industrie. Da wir heute ein Wortprotokoll führen, muss ich die Teilnehmerliste durchgehen und bitte Sie, sich kurz zu melden, dass Sie anwesend sind. Für den pharmazeutischen Unternehmer Madrigal Pharmaceuticals müssten anwesend sein Herr Löchle, Herr Dr. Bögl, Herr Dr. Simang und Frau Dr. Sauer, für die Deutsche Gesellschaft für Gastroenterologie, Verdauungs- und Stoffwechselkrankheiten Herr Professor Dr. Tacke, für die Deutsche Diabetes Gesellschaft Herr Professor Dr. Gallwitz, für die Klinik für Innere Medizin II am Universitätsklinikum des Saarlandes Herr Professor Dr. Schattenberg – er ist auch noch nicht da –, für die Deutsche Leberstiftung Herr Professor Dr. Hofmann, für GlaxoSmithKline Herr Hohenester und Frau Weber, für Roche Pharma Frau Dr. Simon und Frau Dr. Luig, für Lilly Deutschland Frau Scherbinek und Frau Baudisch, für Takeda Pharma Frau Dr. Schmerbach und Herr Dr. Kudernatsch, für Boehringer Ingelheim Pharma Frau Lenhard und Frau Dr. Kisseleff, für MSD Sharp & Dohme Herr Dykukha und Frau Nill, für Dr. Falk Pharma Frau Dertmann und Herr Erschig, für den Bundesverband der Pharmazeutischen Industrie Herr Dr. Wilken und Herr Miller sowie für den vfa Herr Herden. Ist noch jemand in der Leitung, der nicht aufgerufen wurde? – Das ist erkennbar nicht der Fall. Ich gebe zunächst dem pharmazeutischen Unternehmer die Möglichkeit, einzuführen. Danach treten wir in die Frage-und-Antwort-Runde ein. Wer macht das für den pharmazeutischen Unternehmer?

Das mache ich. Guten Morgen alle zusammen! – Sehr geehrte Frau Vorsitzende! Sehr geehrte Damen und Herren! Vielen Dank für die Möglichkeit, heute im Rahmen der frühen Nutzenbewertung von Resmetirom Stellung zu nehmen. Bevor wir Ihnen unsere Sicht auf die Nutzenbewertung erläutern, stelle ich Ihnen kurz meine anwesenden Kollegen vor: Ich sitze hier mit zwei Kollegen. Das sind Herr Michael Simang, Leiter von Market Access bei Madrigal, und Herr Karl Bögl, Leiter der medizinischen Abteilung bei Madrigal International. Zudem hat sich Frau Ann-Kathrin Sauer eingewählt, die maßgeblich die Dossiererstellung verantwortet hat. Mein Name ist Thorsten Löchle. Ich bin Geschäftsführer der Madrigal in Deutschland. Folgende Punkte sind uns heute wichtig anzusprechen: den Stellenwert von Resmetirom zur Behandlung der MASH, die Umsetzung der zweckmäßigen Vergleichstherapie in unserer Studie MAESTRO-NASH sowie die Patientenrelevanz der primären Endpunkte MASH Resolution Response und Fibrose Response. Zunächst zum Stellenwert: Wir sprechen heute über das Anwendungsgebiet der MASH, also über die Behandlung einer nicht zirrhotischen und nicht alkoholischen Steatohepatitis bei Patienten mit mäßiger bis fortgeschrittener Fibrose F2 und F3. Die MASH ist eine schwerwiegende Erkrankung, bei der die Risiken für die Patienten in der zunehmenden Beschädigung der Leberzellen liegen, bis diese ihre Funktionstüchtigkeit verlieren. Diese Beschädigung erfolgt durch Fettablagerungen, anschließend Entzündungen und der Narbenbildung, die wissenschaftlich als Fibrose bezeichnet wird. In der weiteren Folge besteht für die Patienten ein hohes Risiko ernsthafter Folgeerkrankungen wie den Leberkrebs, die Notwendigkeit einer Lebertransplantation und eine erhöhte leberbedingte Sterblichkeit. Bislang gab es keine medikamentöse Therapieoption für diese Patienten. Sie wurden regelhaft zu Lebensstiländerungen, gesünderer Ernährung und körperlicher Bewegung angehalten, um das Voranschreiten hin zu ernsthaften Gesundheitsrisiken zu verzögern. Jedoch sind die Lebensstiländerungen alleine bei den meisten Patienten unzureichend, sodass der zusätzliche Einsatz von Resmetirom als erstes und einziges lebergerichtet wirksames Arzneimittel eine bedeutsame Innovation für die Patienten darstellt. Resmetirom verbessert den intrahepatischen Schilddrüsenhormonhaushalt maßgeblich und revitalisiert damit den hepatischen Fettstoffwechsel. Als Folge dieses Wirkprinzips kommt es zu einer Verbesserung der Entzündung, der Verfettung und der Vernarbung in der Leber. Somit konnten wir bei den Patienten eine Umkehr der Leberschäden bzw. ein Aufhalten der Krankheitsentwicklung durch eine Resmetirom-Behandlung klinisch nachweisen. Dies hat dazu geführt, dass die EMA Resmetirom als wichtigen Beitrag zur öffentlichen Gesundheit benannt hat und in der aktuellen Leitlinie der DGVS bereits die Behandlung mit Resmetirom empfohlen wird. Nun zur Umsetzung der zVT: Der GBA definierte eine optimierte Standardtherapie zur Behandlung der Komorbiditäten als zVT. Mit unserer Zulassungsstudie MAESTRO-NASH wurde diese optimierte Therapie für alle Studienteilnehmer adäquat umgesetzt. Schon das Studienprotokoll rückte die Versorgung und das Wohlbefinden der Patienten explizit in den Vordergrund. Zudem wurden häufig Therapieanpassungen vorgenommen und eine große Bandbreite an Arzneimitteln zur Behandlung der Komorbiditäten eingesetzt. Darüber hinaus untermauert der Vergleich unserer Studienpatienten mit deutschen Registerdaten, dass die Versorgung unserer Patienten dem deutschen Versorgungskontext entspricht. Aus Sicht von Madrigal erfüllt die Studie MAESTRO-NASH somit die Anforderungen der zweckmäßigen Vergleichstherapie und bietet eine solide Grundlage für die Begründung eines Zusatznutzens. Anschließend eine Bemerkung zu den Endpunkten: Wir sind den Vorschlägen der IQWiG-Nutzenbewerbung gefolgt und haben die Dossieranalysen mit gepoolten Resmetirom-Daten noch einmal wiederholt und mit der schriftlichen Stellungnahme eingereicht. Diese neuen Ergebnisse bestätigen jene im Dossier gezeigten Ergebnisse und beschreiben eine sehr gute Wirksamkeit von Resmetirom gegenüber der zVT. Zur Patientenrelevanz bleibt festzuhalten, dass das Aufhalten des Fortschreitens der Fibrose und die Reduzierung des Risikos der Patienten für schwerwiegende Folgekomplikationen im Zentrum der therapeutischen Zielsetzung in der Indikation MASH stehen. Hierbei wurde der Zusammenhang einer fortschreitenden Vernarbung mit einer höheren Wahrscheinlichkeit der leberbedingten Sterblichkeit schon mehrfach wissenschaftlich belegt und metaanalytisch zusammengefasst. Zudem profitieren sie nachweislich von einer Verbesserung der Fibrose und einer Rückbildung krankheitsbedingter Veränderungen der Leber, wie wir sie mit Resmetirom in der Studie gezeigt haben. Insgesamt sind daher aus Sicht von Madrigal die primären Endpunkte MASH Resolution Response und Fibrose Response grundsätzlich als patientenrelevant einzustufen und für die Ableitung eines Zusatznutzens heranzuziehen. Insgesamt zeigen die Ergebnisse eine sehr deutliche Verbesserung des Lebergewebes durch die Behandlung mit Resmetirom bei gleichzeitig sehr gutem Verträglichkeitsprofil gegenüber Placebo. Infolgedessen halten wir einen beträchtlichen Zusatznutzen für Resmetirom für gerechtfertigt. – Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit. Wir freuen uns auf die Diskussion und beantworten sehr gerne Ihre Fragen.

Vielen Dank, Herr Löchle, für die Einführung. – Ich möchte die Fragerunde mit einer Frage zur Behandlung der Komorbiditäten eröffnen. Welche Therapien werden zur Behandlung der Komorbiditäten von MASH vorrangig eingesetzt, und welchen Stellenwert nehmen dabei insbesondere die GLP-1-Agonisten und die Statine ein? Gerne auch die Kliniker dazu. – Herr Tacke und dann Herr Gallwitz.

Mein Name ist Frank Tacke. Ich melde mich aus der Charité, bin da der Direktor für Hepatologie und Gastroenterologie und war an der Leitlinienerstellung beteiligt. Sie bringen einen wichtigen Punkt auf, dass wir bei einigen Komorbiditäten Medikamente zur Verfügung haben, die sich auch positiv auf die Lebergesundheit auswirken. Daher ist es aus unserer Sicht enorm wichtig, dass man dies erlaubt und berücksichtigt und auch im Management der Patientinnen und Patienten macht. Dazu gehören zum Beispiel die Statine, die nicht nur die Blutfette gut einstellen, sondern vermutlich die Progression gerade in fortgeschrittenen Lebererkrankungen insgesamt ein wenig abmildern können. Zumindest gibt es dazu Beobachtungsdaten aus Bevölkerungsstudien. Das andere sind die GLP-1-Rezeptor-Agonisten, die einen sehr positiven Gewichtseffekt haben. Bei der Studie von Madrigal, muss man sagen, mussten die Patientinnen und Patienten auf den Medikamenten vorher stabil eingestellt sein. Das ist, glaube ich, total nachvollziehbar. Ich fand es sehr positiv, dass GLP-1-Rezeptor-Analoga erlaubt waren, genauso SGLT2-Hemmer, die in der Diabetestherapie und Herzinsuffizienztherapie enorm wichtig sind und einen positiven Gewichtseffekt haben. Ich glaube, um die 15, 20 Prozent der Betroffenen waren mit GLP-1-Rezeptor-Agonisten eingestellt. Das ist sicherlich mehr als zu der Zeit in Deutschland damit behandelt wurden, weil vor allen Dingen in den USA, glaube ich, Patientinnen und Patienten eingeschlossen wurden. Insofern denke ich, dass die Vergleichstherapie gut gewählt und erfüllt wurde, insbesondere, dass es erlaubt war. Viele der MASH-Studien haben diese Medikamente, die auch einen positiven Einfluss auf die MASH haben können, von vornherein ausgeschlossen. In der Madrigal-Studie war es so, dass die stabil eingestellt sein mussten, was, glaube ich, wichtig ist. Wenn ich die Ausführungen richtig verstanden habe, ist es trotzdem bei einem erheblichen Teil der Betroffenen zu einer Anpassung von Medikamenten der Co-Begleiterkrankungen gekommen, was, glaube ich, auch der klinischen Praxis entspricht, dass man das ab und zu einmal anpasst, aber eine stabile Medikation nicht irgendwie bei jedem Besuch beim Internisten umgeschmissen wird. Aus meiner Sicht ist es positiv zu bewerten, dass GLP-1-Rezeptoranaloga und Statine bei einer großen Zahl der Betroffenen eingesetzt wurden.

Vielen Dank für die Einschätzung, Herr Professor Dr. Tacke. – Herr Professor Dr. Gallwitz, bitte.

Ich schließe mich vollumfänglich den Aussagen von Herrn Tacke an und ergänze sie darum, dass auch die Dosierung der GLP-1-Rezeptor-Agonisten eigentlich den Standarddosierungen bei Typ-2-Diabetes entsprochen hat, sodass man sagen kann, dass die Komorbiditäten hier mit dieser Substanzgruppe adäquat behandelt wurden. Ich möchte auch darauf hinweisen, dass der Wirkmechanismus von Resmetirom auf Leberfibrose ein anderer Wirkmechanismus ist, als der, den GLP-1-Rezeptor-Agonisten auf den Leberstoffwechsel und auf die Fibrose-Entwicklung der Leber haben. Hier gibt es vor allem Daten zu Semaglutid, die eine gewisse Verbesserung der Leberfibrose zeigen. Aber aus Grundlagen wissenschaftlicher und klinischer Sicht sind die Effekte der GLP-1-Rezeptor-Agonisten und von Resmetirom hier über unterschiedliche Wirkmechanismen erklärt.

Vielen Dank, Herr Professor Dr. Gallwitz. – Herr Professor Wedemeyer, bitte.

Ich möchte kurz ergänzen, dass wir als Ärztinnen und Ärzte, wenn wir neue Medikamente einsetzen, den ganzen Patienten sehen und eine optimale Therapie aller Komorbiditäten durchführen müssen. Aber umgekehrt kann man nicht sagen, dass alle Patienten, die im Label eine Indikation oder im Label für Resmetirom wären, 100 Prozent mit GLP-1-Agonisten behandelt werden müssen. Da muss man die Real World sehen. Wir haben in unserer Stellungnahme darauf hingewiesen, dass wir im deutschen SLD-Register mit Cut-off Sommer 2025 eine GLP-1-Rezeptor-Agonisten-Therapie von 25 oder 28 Prozent in der Größenordnung hatten, und nicht 60 oder 70 Prozent. Damit ist man von den Daten, die in den Zulassungsstudien sind, gar nicht mehr so weit entfernt oder im gleichen Range, dass es praktisch Real World ist. Die anderen Punkte haben Herr Tacke und Herr Gallwitz gesagt, die ich unterstütze.

Vielen Dank, Herr Wedemeyer. – Ich gebe die nächste Frage an Frau Hager ab.

Vielen Dank für diese Ausführungen. Das waren Punkte, die auch uns interessiert haben. Ich habe noch zwei ergänzende Fragen, einmal zu den Statinen. Sie sind noch nicht darauf eingegangen, dass im Vergleichsarm genauso wie im Interventionsarm die Eskalation der Statine nicht erlaubt war. Im Interventionsarm waren Statine aufgrund der Pharmakokinetik von Resmetirom nicht maximal eskalierbar, die einen Einfluss auf die Statine hat. Der pU führt aus, dass er davon ausgeht, dass die Behandlung von Dyslipidämien im Interventionsarm trotzdem sichergestellt war. Im Vergleichsarm war es aber auch nicht erlaubt, die Statine, wie es in den Leitlinien empfohlen wird, bei Bedarf bis zur maximal tolerierten Dosis zu eskalieren. Dazu würde uns die klinische Einschätzung interessieren. Dann wollte ich gerne noch einmal nachhaken: Herr Professor Wedemeyer, Sie haben gerade erwähnt, dass GLP-1-Rezeptoragonisten, wenn ich Sie richtig verstanden habe, in der Versorgung hier im Anwendungsgebiet bei Personen, bei denen es indiziert ist, im Anteil von 25 bis 28 Prozent eingesetzt werden. Da würde uns interessieren, ob das auf Ihre Klinik zutrifft oder ob die anderen das auch bestätigen können. Uns würde auch der Anteil der Personen im Anwendungsgebiet interessieren, die SGLT-2-Inhibitoren erhalten.

Herr Wedemeyer, auch wenn die Meinung der anderen Experten gefragt war, dürfen Sie als erster antworten. Bitte.

Erstens. Das Register, von dem ich besprochen habe, ist ein Register, das 30 Zentren in Deutschland betrifft. Es sind primär Patienten, die sich entweder an Universitätskliniken, aber insbesondere auch in Schwerpunktpraxen vorstellen, die sich mit Leber beschäftigen. Da kann Herr Hofmann vielleicht den Hintergrund erklären. Das ist jetzt nicht nur MASH und da hochselektiv. Das ist der eine Punkt. Der zweite Punkt, die Kollegen können dann zu den Statinen ergänzen, was die Dosis angeht: Wir wissen, und empfehlen in unseren HCC-Leitlinien zum Beispiel, dass Statine einen positiven Effekt auf die Lebergesundheit haben können. Aber der Dosiseffekt ist in diesen ganzen Studien, in den retrospektiven Studien, nie so genau aufgeführt worden. Dann müsste man sogar noch weiter ins Detail schauen, Lipophile versus Hydrophile, Statine, etc. Statine empfehlen wir, Komorbidität, aber im Real-World-Setting, um die kardiovaskulären Risikofaktoren zu senken. Das primäre Ziel der Statine ist nicht, eine Lebergesundheit sicherzustellen. Umgekehrt sagen die Leitlinien auch ganz klar, ohne eine existierende Virushepatitis oder Fettleberhepatitis gibt es keine Indikation, Statine nur dafür einzusetzen, ohne ein entsprechendes Risikoprofil, was die Lipoproteine angeht.

Danke schön, Herr Wedemeyer. – Herr Professor Hofmann, bitte.

Mein Name ist Hofmann. Ich bin niedergelassener Gastroenterologe und Geschäftsführer der Leberstiftung GmbH und Mitinitiator des Deutschen Fettleberregisters, das wir seit ungefähr acht Jahren in anderer Form und seit ungefähr fünf bis sechs Jahren in der laufenden Form betreiben. Die Frage nach der Durchdringung von den GLP-1-Agonisten in Deutschland ist es extrem interessant für uns gewesen, dass wir vor acht Jahren noch eine Durchdringung hatten, die ungefähr 15, 16 Prozent war. In unserem Register haben ungefähr 60 Prozent der Teilnehmer mit einer MASH gleichzeitig einen Diabetes, was ziemlich genau die Fragen oder die Zahlen abbildet, die wir international aus westlichen Ländern kennen. Wir sehen, wenn wir Datenzüge machen, die eher in die Jetztzeit kommen, wie Professor Wedemeyer sagte, der letzte Datenzug Mitte letzten Jahres, dass die Durchdringung von GLP-1- und SGLT2-Inhibitoren steigt, aber mitnichten so ist, wie wir uns das alle wünschen würden. Das heißt, wir sind gewachsen von einem Bereich von ungefähr 15, 16 Prozent in einen Bereich, der kurz unter 30 Prozent liegt. Natürlich ist das ein Moving Field, aber wenn wir das mit den MAESTRO-Daten der Kontrollgruppe vergleichen, würde man sagen, dass sich das mit unseren Analysen ziemlich gut deckt.

Danke schön, Herr Hofmann. – Herr Professor Tacke, bitte.

Ich wollte zu Professor Wedemeyer kurz ergänzend klarstellen, die Statine selbst haben keinen Effekt auf Steatose oder Fibrose. Da gibt es wirklich viele Untersuchungen. Das ist auch sehr naheliegend, weil wir diese Substanzen schon seit vielen Jahren haben. Wir empfehlen es nur zur Kontrolle der kardiometabolischen Risikofaktoren, zur Verbesserung der kardiovaskulären Morbidität, Mortalität. Es gibt die positiven Langzeitdaten, dass das Leberkrebsrisiko und vielleicht die Zirrhoseprogression im Sinne einer portalen Hypertension in einer Gruppe von Menschen, die Statine einnimmt, niedriger sind versus die, die keine einnimmt. Aber ein Dosiseffekt ist tatsächlich nicht gezeigt. Wir wissen, dass auch Statine selbst zur Behandlung der Leberzirrhose – – Zum Verhindern von Komplikationen gibt es eine negative Studie. Wenn man das randomisiert, kontrolliert überprüft, dann haben die Statine unselektiv eingesetzt keinen Effekt, sodass wir sagen, wichtig zur Behandlung der Komorbidität, wahrscheinlich auch besser, als keine Statine einzunehmen. Aber die Gruppe, die sozusagen nicht hochdosiert wurde, hat aus meiner Sicht keinen erkennbaren Nachteil, zumal nicht über dieses eine Jahr, in dem die Studie gelaufen ist.

Vielen Dank, Herr Tacke. – Herr Bögl, Sie haben sich auch gemeldet. Bitte schön.

Ja. Ich wollte ergänzend hinzufügen, die Tatsache für die niedrige Dosierung der Statine liegt darin begründet, dass die Verstoffwechslung der Statine und von Resmetirom über den selben Cytochrom-Metabolismus abläuft. Deshalb empfehlen wir auch laut Fachinformation eine Dosisreduktion von Statinen, falls nötig. Das wurde im Studienprotokoll so vorgesehen und auch für Placebopatienten aufgrund der Verblindung letztlich so durchgeführt. Wir haben allerdings im Verlauf keine negativen Effekte gesehen, auch in der Placebogruppe mit dieser angepassten Dosierung.

Vielen Dank. – Frau Hager, ist Ihre Frage beantwortet?

Ich würde gerne noch einmal zu den SGLT2-Inhibitoren nachhaken. Haben Sie dazu in der Studie eventuell auch Zahlen? Es wurden, glaube ich, um die 11 bis 17 Prozent der Teilnehmenden mit SGLT2-Inhibitoren behandelt. Wie sieht es dort in Deutschland aktuell aus?