Oral hearing: Trastuzumab deruxtecan (Neue wissenschaftliche Erkenntnisse § 14: Adenokarzinom des Magens oder des gastroösophagealen Übergangs, HER2+, nach Trastuzumab-basierter Therapie)

Meine sehr verehrten Damen und Herren! Herzlich willkommen im Unterausschuss Arzneimittel des Gemeinsamen Bundesausschusses! Es ist wieder Anhörungsmontag, und wir beginnen mit Trastuzumab deruxtecan – den Wirkstoff kennen wir schon –, hier Indikation Adenokarzinom des Magens. Wir haben die Situation nach Trastuzumab-basierter Erstlinientherapie und haben es heute mit einer erneuten Bewertung auf der Basis neuer wissenschaftlicher Erkenntnisse zu tun. Basis der heutigen Anhörung ist die Dossierbewertung des IQWiG vom 29. Dezember des vergangenen Jahres. Wir haben Stellungnahmen dazu bekommen vom pharmazeutischen Unternehmer Daiichi Sankyo Deutschland GmbH, von der Arbeitsgemeinschaft Internistische Onkologie der Deutschen Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie und der Deutschen Gesellschaft für Gastroenterologie, Verdauungs- und Stoffwechselkrankheiten, als Verband vom Verband Forschender Arzneimittelhersteller und von weiteren pharmazeutischen Unternehmern, namentlich Servier Deutschland GmbH, MSD, Sharp & Dome GmbH, AbbVie Deutschland GmbH und Co. KG und AstraZeneca GmbH. Ich muss zunächst die Anwesenheit feststellen, da wir heute wieder ein Wortprotokoll führen. Für den pharmazeutischen Unternehmer Daiichi Sankyo Deutschland müssten anwesend sein Frau Fischer, Herr Dr. Allignol, Herr Dr. Wohlfahrt und Herr Dr. Schneider, für die Arbeitsgemeinschaft Internistische Onkologie Herr Professor Dr. Lordick, für die Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie Herr Professor Dr. Wörmann, für Servier Deutschland Herr Dr. Weidl und Frau Glaser, für MSD Sharp & Dohme Frau Dr. Abromeit und Frau Cvejic, für AbbVie Deutschland Frau Dr. Krömmelbein und Frau Zumkeller, für AstraZeneca Herr Schulze und Herr Couybes-Tilz sowie für den vfa Herr Herden. Ist noch jemand in der Leitung, der nicht aufgerufen wurde? – Das ist erkennbar nicht der Fall. Ich gebe zunächst dem pU die Möglichkeit, einzuführen. Danach treten wir in die Frage-und-Antwort-Runde ein. Wer macht das für den pU?

Das übernehme ich.

Frau Fischer, Sie haben das Wort, bitte.

Sehr geehrter Herr Professor Hecken! Sehr geehrte Damen und Herren! Vielen Dank für die einleitenden Worte und die Gelegenheit, hier Stellung zu nehmen. Gerne möchte ich Ihnen zu Beginn kurz unser Team vorstellen: Mit mir zusammen in einem Raum sind Dr. Dominik Schneider, der als Market Access Manager das Dossier verantwortet, weiterhin Dr. Thomas Wohlfahrt, der das Dossier aus der medizinischen Perspektive begleitet hat, und Dr. Arthur Alignol, verantwortlicher Statistiker für die im Dossier vorgelegten Analysen. Mein Name ist Tina Fischer. Ich leite den Bereich Health Technology Assessment Onkologie bei Daiichi Sankyo. Sie haben es anfangs bereits erwähnt, Herr Hecken, im heutigen Verfahren geht es um die erneute Nutzenbewertung aufgrund neuer wissenschaftlicher Erkenntnisse von Trastuzumab deruxtecan in der zweiten Linie der fortgeschrittenen HER2-positiven Adenokarzinome des Magens oder des gastroösophagealen Übergangs. Das fortgeschrittene Adenokarzinom des Magens oder des gastroösophagealen Übergangs ist eine unheilbare und tödlich verlaufende Erkrankung. Die Prognose der Erkrankung ist äußerst schlecht und lag bisher in der zweiten Linie im Median unter einem Jahr. Für das HER2-positive Magenkarzinom hat sich seit der Zulassung von T-DXd im Jahr 2022 die Prognose jedoch deutlich verbessert. T-DXd wurde Therapiestandard für das HER2-positive Magenkarzinom, und die Empfehlung findet sich mittlerweile ebenso in den aktuellen Leitlinien wieder. Insofern waren wir wenig überrascht, als die positiven Ergebnisse der Studie DESTINY-Gastric04, einer direkt vergleichenden Phase-III-Studie, die Daiichi Sankyo bereits während des Zulassungsprozesses der Indikation initiiert hatte, bekannt wurden. Aus unserer Sicht bestätigen die Ergebnisse der DESTINY-Gastric04 den klinischen Mehrwert, den T-DXd für diese Patientengruppe bietet, und belegen den beträchtlichen Zusatznutzen in der vorliegenden Indikation. Der beträchtliche Zusatznutzen begründet sich hierbei in Vorteilen von T-DXd gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie Ramucirumab in Kombination mit Paclitaxel in allen vier Nutzendimensionen. Besonders hervorzuheben ist in diesem Zusammenhang der statistisch signifikante Vorteil im Gesamtüberleben. Trastuzumab deruxtecan verlängert das mediane Gesamtüberleben um 3,3 Monate und damit um 30 Prozent gegenüber dem Therapiestandard Ramucirumab plus Paclitaxel. Damit erreichen die Patienten in der zweiten Linie nun zum ersten Mal ein medianes Gesamtüberleben von mehr als einem Jahr, das eine bedeutsame und patientenrelevante Verbesserung darstellt. Neben dem bemerkenswerten Vorteil im Gesamtüberleben sehen wir zudem signifikante Vorteile bei der Mobilität, in den Ergebnissen zum progressionsfreien Überleben, zum objektiven Ansprechen, zur Patient Global Impression of Change sowie bei der Lebensqualität im Fragebogen FACT G. Zudem zeigt sich, dass die Behandlung mit T-DXd das Risiko für schwere unerwünschte Ereignisse und unerwünschte Ereignisse, die zum Therapieabbruch führten, statistisch signifikant um 21 Prozent bzw. 39 Prozent im Vergleich mit Ramucirumab plus Paclitaxel verringert. Beim Auftreten spezifischer unerwünschter Ereignisse überwiegen die Vorteile von T-DXd gegenüber Ramucirumab plus Paclitaxel deutlich. In seiner Nutzenbewertung bestätigt das IQWiG den beträchtlichen Zusatznutzen von T-DXd gegenüber Ramucirumab plus Paclitaxel im vorliegenden Anwendungsgebiet. Gleichzeitig bewertet es die Aussagesicherheit des Zusatznutzens nur als einen Anhaltspunkt, was das Institut auf Unsicherheiten im Zusammenhang mit dem Gesamtüberleben zurückführt und berücksichtigt die positiven Ergebnisse der patientenberichteten Endpunkte bei der Bewertung des Zusatznutzens nicht. Die Unsicherheiten beim Gesamtüberleben führt das IQWiG hierbei vor allem auf zwei Aspekte zurück, zum einen auf Unterschiede zwischen den Behandlungsarmen bezogen auf den Anteil der Studienabbrecher sowie der Patienten ohne Therapie nach Randomisierung und zum anderen auf die aus seiner Sicht geringen Anteile von Tipiracil, Trifluridin bzw. T-DXd als Folgetherapien in der dritten Linie. Lassen Sie mich dazu Folgendes sagen: Erstens. Ein wesentlicher Anteil der Daten der Studienabbrecher auf eigenen Wunsch und der nach Randomisierung behandelten Patienten geht trotz des Abbruchs bzw. der Nichtbehandlung dennoch mit einem relevanten Beitrag in die Analyse des Gesamtüberlebens ein. Dadurch verringert sich der tatsächliche Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen deutlich und liegt letztendlich bei 3,2 Prozent. Damit liegen wir unter der Grenze des IQWiG von 5 Prozent, sodass dies keinem relevanten Unterschied entspricht. Zweitens. Hinsichtlich der Folgetherapien sind die Anteile von Tipiracil und Trifluridin und T-DXd anders, als vom IQWiG beschrieben, nicht als gering anzusehen, sondern entsprechen dem, was aufgrund der aktuellen Leitlinienempfehlung und der klinischen Praxis in dieser Therapiesituation zu erwarten ist. Insgesamt bilden die in DESTINY Gastric04 als Drittlinie eingesetzten Folgetherapien das breite Spektrum an empfohlenen Therapieoptionen und den deutschen Versorgungsstandard adäquat ab. Des Weiteren möchte ich gerne auf die Akzeptanz der patientenberichteten Endpunkte eingehen. Aus unserer Sicht sind die Ergebnisse der patientenberichteten Endpunkte vollständig interpretierbar und geeignet, einen Zusatznutzen abzuleiten. Die Rücklaufquoten der Fragebögen liegen bis auf zwei Erhebungszeitpunkte zu Beginn der Studie bei über 70 Prozent und sind zwischen den Behandlungsgruppen vergleichbar. Daher ist es nicht nachvollziehbar, dass die Ergebnisse dieser wichtigen Endpunktkategorie nicht berücksichtigt wurden, zumal die vom IQWiG beschriebene Verzerrung die Ergebnisse der PRO zudem zu Ungunsten von T-DXd beeinflussen würde. Ich darf zusammenfassen: Mit der Studie DESTINY Gastric04 haben wir für die erneute Nutzenbewertung von T-DXd eine Studie vorgelegt, die von einer hohen Aussagesicherheit geprägt ist und deren Ergebnisse Vorteile von T-DXd in allen vier Nutzendimensionen demonstrieren. In der Gesamtschau ergibt sich damit eine bisher nicht erreichte deutliche Verbesserung des therapierelevanten Nutzens für T-DXd im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie und damit einen Hinweis auf einen beträchtlichen Zusatznutzen. – Vielen Dank.

Herzlichen Dank, Frau Fischer, für diese Einführung. – Bevor wir zu der Problematik der Aussagesicherheit kommen, zunächst eine Frage zum Nutzen oder zum Nutzen-Schaden-Verhältnis an die Kliniker: Herr Professor Wörmann, Herr Professor Lordick, wie schätzen Sie insgesamt das Nebenwirkungsprofil von Trastuzumab deruxtecan gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie, die genannt worden ist, Ramucirumab in Kombination mit Paclitaxel ein? Wir haben gesehen, dass wir da in einer Domäne Nachteile hatten, die vom IQWiG als beträchtlich angesehen wurden. Wie sehen Sie das aus der klinischen Praxis?

Ich kann schon einmal anfangen: Trastuzumab deruxtecan ist, wie Sie eingangs sagten, eine Substanz, die wir mittlerweile sehr gut kennen, Punkt eins, weil sie im Bereich des Magenkarzinoms schon länger zur Verfügung steht, auch schon auf der Basis von Phase-II-Studiendaten in Europa zugelassen und auch in Deutschland zugänglich ist, Punkt zwei, weil wir noch mehr Patientinnen mit dieser Substanz auch im Bereich des Mammakarzinoms behandeln. Insofern ist das eine Substanz, von der ich sagen würde, die Lernkurve ist durchschritten. Sehr viele Therapeuten haben ausreichend Erfahrung damit gesammelt. Das bedeutet, bei Trastuzumab deruxtecan insbesondere Übelkeit und Erbrechen. Es gibt klare Kriterien, wie man Patientinnen und Patienten davor prophylaktisch schützt. Das sind hämatologische Nebenwirkungen, bei denen man sagen muss, mit denen können wir in Deutschland ohnehin relativ gut umgehen, weil wir die Patienten eng monitoren, weil die Anfahrtswege zu Versorgungsstrukturen normalerweise eng sind und die Patienten nicht unbeobachtet irgendwo zwei oder drei Wochen die Zeit verbringen. Eine sehr relevante Nebenwirkung ist die Pneumonitis, also die Entzündung der Lunge auf der Basis einer immunologischen oder einer nicht infektiösen Reaktion. Auch da spielt die Lernkurve der Therapeuten eine sehr große Rolle. Wir haben gelernt, diese Frühsymptome zu erkennen, die Therapie dann sehr schnell zu unterbrechen und die entsprechenden Maßnahmen abzuleiten. Es ist sehr interessant, dass in der Studie, die gerade vorgestellt wurde, deshalb auch die Ereignisse von sehr schwerwiegender Pneumonitis oder womöglich sogar Todesfall an Pneumonitis nicht höher waren als im Kontrollarm. Insofern, muss ich sagen, überwiegt für uns wirklich die höhere Effizienz, und die Nebenwirkungen sind beherrschbar. Damit können wir umgehen, und in diesem doch insgesamt noch relativ kleinen Segment der HER2-positiven Magenkarzinome hat sich diese Substanz in der zweiten Linie absolut bewährt.

Danke schön, Herr Lordick. – Herr Professor Wörmann, bitte.

Nur kurz zur Ergänzung: Die Hauptlernkurve haben wir initial beim Mammakarzinom gemacht. Das haben wir initial auch hier besprochen. Wir hatten damals in der Diskussion sehr kritisch aufgenommen, dass wir das Problem der interstitiellen Lungenerkrankung für absolut limitierend halten, und das gibt es nicht mehr. Das passt auch dazu. Das passt in der Studie. Das passt aus der Versorgung. Wir sehen diese Rückmeldung nicht mehr. Wir sehen aber, dass in den Praxen sehr frühzeitig bildgebend mit dem CT diagnostiziert wird, und wenn auch nur der Verdacht besteht, dann wird limitiert, Dosis reduziert oder der Abstand größer gemacht. Das ist über die letzten fünf, sechs Jahre, glaube ich, auch mit dem, was Sie hier mit den Nutzenbewertungen diskutiert haben, deutlich zurückgegangen. Wenn Sie die Daten für die Therapieabbruchraten in dieser Studie sehen, sind die nicht mehr unterschiedlich zwischen dem Kontrollarm und dem Deruxtecan-Arm. Auch das wäre früher unvorstellbar gewesen. Die interstitielle Lungenerkrankung ILD ist keine wirkliche therapielimitierende Komplikation mehr. Dadurch sehen die Daten insgesamt für uns in der Versorgung deutlich positiver aus, und dieses unglückliche Nutzen-Risiko-Verhältnis hat sich verschoben. Die anderen Dinge hat Herr Lordick gesagt, Thrombozytopenie Grad 3, ist ein Laborphänomen; denn die Patienten bluten nicht, die haben keine Blutungszeichen. Das müssen wir registrieren, da müssen wir aufpassen, weil es Topoisomerase-Hemmer sind. Aber das begrenzt uns nicht. Deshalb stimmen wir dieser positiven Bewertung zu. Sie haben wahrscheinlich gesehen, dass die ESMO eine 4 gegeben hat. Das ist eine sehr positive Bewertung, und das entspricht auch unserer Einschätzung.

Danke schön, Herr Wörmann. – Herr Sievers vom GKV-SV hat sich gemeldet. Bitte schön, Herr Sievers.

Vielen Dank für die Ausführungen. Zu diesem Themenkomplex hätten wir eine Frage. Sie haben darauf verwiesen, dass schon eine gewisse Erfahrung mit diesem Wirkstoff existiert. Trotzdem sind uns in diesem Zuge in der Nutzenbewertung die Therapieabbruchraten aufgefallen. Bei den Patientinnen und Patienten unter 65 Jahren haben wir eine Abbruchrate von 6,5 Prozent, während die Abbruchrate bei ≥ 65 Jahren bei 25 Prozent liegt. Wie lässt sich das erklären, wenn man sagt, dass in der Praxis schon eine gute Erfahrung mit diesem Wirkstoff existiert? Muss man da von einer schlechteren Verträglichkeit bei über 65-Jährigen ausgehen? Vielleicht können Sie das einordnen.

Danke schön, Herr Sievers. – Herr Lordick, bitte.

Ganz so einfach sind solche Subgruppenbeobachtungen nicht einzuordnen, muss man ehrlicherweise sagen. Wir wissen, dass Patienten mit Magenkarzinom insgesamt durch die Erkrankung ganz erheblich belastet sind. Eine zweite Therapielinie entspricht einer Behandlungsdauer, wo davor schon über sechs, acht, zehn Monate Therapien gegeben wurden, die neben dem Karzinom, das sich weiterentwickelt hat, auch den Organismus belastet haben, sodass es leider nicht überraschend ist, dass Patienten dann eine zweite oder gar dritte Linie nicht mehr so lange und nicht mehr so gut vertragen. Ältere Menschen sind insgesamt vulnerabler, haben mehr hämatologische Nebenwirkungen. Ich finde es aus klinischer Perspektive nicht überraschend, kann Ihnen aber keinen einzelnen wissenschaftlich fundierten Fakt nennen, wo ich sage, genau deshalb kommt diese Beobachtung zustande.

Danke schön, Herr Lordick. – Herr Professor Wörmann, bitte.

Nur noch als Ergänzung: Auch ich habe keine bessere Erklärung. Ich finde die Subgruppen auch schwierig. Wir würden grundsätzlich davon ausgehen, wir haben es bei den Immuncheckpoint-Inhibitoren mit Ihnen diskutiert, dass bei Älteren die Abbruchrate deutlich höher ist. Wenn Sie in die Details zu den häufigen Nebenwirkungen gehen, dann stehen dort Diarrhoe und Fatigue sehr weit oben. Das ist etwas, was ältere Patienten potenziell mehr belastet und im Zweifelsfall auch eher dazu bringen würde, eine Therapie nicht weiterzuführen. Das ist aber eine Interpretation aus den Daten und nicht besser belichtet, speziell durch weitere Subgruppenuntersuchungen.

Herzlichen Dank, Herr Wörmann. – Herr Sievers, Nachfrage?

Nein, vielen Dank.

Danke schön. – Frau Nink vom IQWiG, bitte.

Ich habe auch eine Frage zu dem Themenkomplex unerwünschte Ereignisse, die ich gerne hier stellen würde. Wir haben an den Auswertungen, die zu den unerwünschten Ereignissen vorgelegt worden waren, Kritik geübt. Hintergrund war, dass gemäß Studienprotokoll nicht vorgesehen war, dass Progression der Grunderkrankung bei den unerwünschten Ereignissen dokumentiert werden soll. Wir haben aber dennoch in den Auswertungen zu den Gesamtraten UE, SUE, schwere UE gesehen, dass auch Progress der Grunderkrankung als Ereignis dokumentiert war, acht Fälle im Interventionsarm, 18 im Vergleichsarm, und die waren auch in den Gesamtraten enthalten. Gemäß Modulvorlagen sollen diese Ereignisse in den Gesamtraten nicht enthalten sein, sondern entsprechende Auswertungen erstellt werden. Mit der Stellungnahme haben Sie diese Analysen vorgelegt, sodass wir jetzt entsprechend der Modulvorlagen Analysen haben, wo Progress der Grunderkrankung herausgerechnet ist. Wir hätten aber noch eine Verständnisfrage dazu, weil Sie in Ihrer Stellungnahme beschrieben haben, dass gemäß Studienprotokoll bestimmte Ereignisse dokumentiert wurden, bestimmte Progressionsereignisse, wenn ein Patient an einer Progression der Erkrankung verstarb. Das ist jetzt eine Übersetzung aus dem Studienprotokoll: Er verstarb, ohne dass andere direkte Ursachen erkennbar sind. Die sollten als SUE erfasst werden. Uns ist, ehrlich gesagt, unklar, was das für Ereignisse sind. Er verstarb am Progress der Grunderkrankung, ohne, dass andere direkte Ursachen erkennbar sind. Könnten Sie das erklären? Das hat uns etwas umgetrieben, weil wir diese Formulierung nicht wirklich verstanden haben.

Danke, Frau Nink. – Wer macht das für den pU? – Herr Dr. Schneider, bitte.

Zunächst einmal finde ich es an der Stelle wirklich wichtig zu betonen, Frau Nink, Sie haben es im Prinzip selbst gesagt, dass diese Ereignisse in der Studie dokumentiert wurden, war durchaus vorgeplant. Es ist richtig und selbst bei den UE hätten Progressionsereignisse nicht erfasst werden sollen, außer mit dieser einen Ausnahme, wenn Patienten infolge einer Progression verstorben sind und kein anderer offensichtlicher Grund vorlag, dann sollte das als Progression der Grunderkrankung dokumentiert werden. Viel mehr können wir dazu nicht sagen, mehr Informationen gibt es an der Stelle nicht. Es ist gerade diese Unschärfe an der Stelle, wir haben einen Progress, der Patient verstirbt, und es gibt keine andere Ursache, und nur in diesen Fällen sollte es dokumentiert werden. Aber da wird es mit Sicherheit jetzt keine detaillierteren Gründe geben, das macht auch, glaube ich, keinen Sinn. Unabhängig davon – das ist vielleicht auch wichtig: Die Sensitivitätsanalyse haben wir beigelegt, und die Sensitivitätsanalyse zeigt, dass der Einfluss dieses PT verschwindend gering ist. Ganz wichtig ist, die Effektrichtung dreht sich bei den beiden Gesamtraten bei den schwerwiegenden und den schweren UE nicht um, und auch Effektschätzer und Konfidenzintervall verändern sich eigentlich nur geringfügig gegenüber der Hauptanalyse, also nur um wenige Punkte in der zweiten Nachkommastelle. Deshalb sehen wir die Gesamtraten dieser beiden Ereignisgruppen schwere UE, SUE als vollständig interpretierbar an, und sie stützen aus unserer Sicht auch den beträchtlichen Zusatznutzen von T-DXd.