Oral hearing: Mirdametinib (Plexiforme Neurofibrome (PN), Neurofibromatose Typ 1 (NF1); ≥ 2 Jahre)

Meine sehr verehrten Damen und Herren! Herzlich willkommen im Unterausschuss Arzneimittel des Gemeinsamen Bundesausschusses! Wir fahren nach der Mittagspause mit den Anhörungen fort, die wir heute Morgen begonnen haben. Wir beschäftigen uns jetzt mit Mirdametinib, ein Orphan, das markteingeführt wird. Es wird im Indikationsgebiet Monotherapie symptomatischer, inoperabler plexiformer Neurofibromen bei Neurofibromatose Typ 1 im Alter ab zwei Jahren eingesetzt. Basis der heutigen Anhörung ist die Dossierbewertung der Fachberatung Medizin des G-BA vom 2. Januar dieses Jahres. Dazu haben wir Stellungnahmen erhalten zum einen vom pharmazeutischen Unternehmer SpringWorks Therapeutics Ireland Limited, von Fachgesellschaften, namentlich Herrn Professor Dr. Rosenbaum, Chefarzt der Klinik für Kinder- und Jugendmedizin am Sana Kliniken Duisburg, Herrn PD Dr. Farschtschi, Ärztlicher Leiter Sektion Phakomatosen, Neurofibromatose Ambulanz und Tagesklinik am Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf, vom weiteren pharmazeutischen Unternehmer Alexion Pharma Germany sowie vom Verband Forschender Arzneimittelhersteller. Ich muss zunächst die Anwesenheit feststellen, da wir heute wieder ein Wortprotokoll führen. Für den pharmazeutischen Unternehmer SpringWorks Therapeutics müssten anwesend sein Frau Dr. Uhl, Frau Dr. Saber, Frau Dr. Osowski und Herr Sayadian, für das Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf Herr PD Dr. Farschtschi, für die Sana Kliniken Duisburg Herr Professor Dr. Rosenbaum, für Alexion Pharma Germany Frau Emmermann und Herr Prager sowie für den vfa Herr Herden. Ist noch jemand in der Leitung, der nicht aufgerufen wurde? – Das ist erkennbar nicht der Fall. Ich gebe zunächst dem pU die Möglichkeit, einzuführen. Danach treten wir in die Frage-und-Antwort-Runde ein. Wer macht das für den pU?

Das mache ich.

Frau Dr. Osowski, Sie haben das Wort, bitte.

Sehr geehrter Herr Professor Hecken! Sehr geehrte Damen und Herren! Vielen Dank für Ihre einleitenden Worte und die Gelegenheit, heute über die Evidenzlage zu Mirdametinib zu sprechen. Mirdametinib wurde als Orphan Drug von der Firma SpringWorks entwickelt und als erste Therapie für Kinder ab zwei Jahren, Jugendliche und erwachsene Patienten mit symptomatischen, inoperablen, plexiformen Neurofibromen bei der Neurofibromatose Typ 1 in den Markt gebracht. SpringWorks gehört seit Ende letzten Jahres zur Merck Health Care Group, daher sind wir hier als gemischtes Team von SpringWorks und Merck. Mein Name ist Ulrike Osowski, ich leite den Bereich HTA und HEOR als Ärztin bei der Merck Health Care Germany und bitte meine Teamkollegen, sich selbst vorzustellen.

Hallo, Franziska Uhl, Senior Medical Advisor bei SpringWorks und zuständig für die Medizin.

Guten Tag! Helia Saber ist mein Name, und ich habe die Dossiererstellung verantwortet.

Guten Tag! Mein Name ist Christopher Sayadian. Ich habe die Erstellung des Dossiers zur Nutzenbewertung unterstützt.

Ich gehe zunächst auf die Erkrankung plexiforme Neurofibrome bei der Neurofibromatose Typ 1 ein, dann auf spezifische Aspekte der Nutzenbewertung von Mirdametinib. Bei der Neurofibromatose Typ 1 handelt es sich um eine seltene, unheilbare Multisystemerkrankung, die häufig bereits kurz nach der Geburt mit ersten Symptomen wie den Café-au-lait-Flecken an der Haut auffällt. Die Diagnose wird meist im Kindesalter, teilweise erst im Erwachsenenalter gestellt. Die Erkrankung ist genetisch bedingt, und bei circa der Hälfte der Patienten wird die Erkrankung vererbt, bei den anderen handelt es sich um Spontanmutationen. Der Verlauf ist nicht vorhersagbar, wobei die Lebenserwartung vor allem aufgrund der Tumorprädisposition reduziert ist. Ein Hauptsymptom der Neurofibromatose Typ 1 sind gut umschriebene, wie auch diffus infiltrativ entlang des Nervensystems wachsende Tumoren, sogenannte Neurofibrome. Plexiforme Neurofibrome sind gutartige, oft sehr große Tumoren. Die Tumoren können an sichtbaren Körperteilen, etwa im Kopf-Hals-Bereich, zu Entstellungen führen oder auf Organe drücken. Dies führt in Abhängigkeit von der Lokalisation zu sehr unterschiedlichen Symptomen, von Einschränkungen des Sehens über Knochendeformitäten bis hin zu chronischen Schmerzen. Gerade im Kindes- und Jugendalter werden die größten jährlichen Tumorwachstumsraten beobachtet. Für Kinder und Erwachsene bedeutet das häufig sichtbare Entstellungen, besonders im Kopf-Hals-Bereich, die zu Stigmatisierungen, sozialer Ausgrenzung und psychischen Belastungen führen. Bei Erwachsenen kumulieren die Langzeitfolgen des jahrelangen Tumorwachstums: chronische, oft neuropathische Beschwerden, funktionelle Einschränkungen und Belastungen durch Kompressionen von Organstrukturen. Bei circa einem von zehn erwachsenen Patienten entarten insbesondere große Tumoren bösartig. Es gibt keine Spontanheilung. Das wichtigste Therapieziel ist, möglichst frühzeitig in den Wachstumsprozess der Tumoren einzugreifen, das Wachstum zu bremsen, das Tumorvolumen zu reduzieren, um so die Symptome frühzeitig zu lindern und Langzeitfolgen zu minimieren. Dies hat Mirdametinib als erste zugelassene Therapie für Kinder ab zwei Jahren und Erwachsene in der Zulassungsstudie ReNeu an 56 pädiatrischen und 58 erwachsenen Patienten mit patientenrelevanten Endpunkten belegt. Damit komme ich zu den spezifischen Aspekten dieser Nutzenbewertung: Bei dieser Erkrankung geht es darum das Tumorwachstum, das Tumorvolumen, zu reduzieren, um Symptome, Funktionsverlust, Schmerzen, Entstellung zu verhindern oder zumindest zu verbessern. Dies wurde in der Studie für Mirdametinib sowohl durch Messung von Tumorgröße und Tumorvolumen als auch mit validierten Patient-Reported-Outcome-Instrumenten durch die Patienten oder deren Bezugspersonen erfasst. Mirdametinib ist als erste wirksame, gut verträgliche Therapie für Kinder ab zwei Jahren und Erwachsene zugelassen – mit einer auflösbaren Tablette für kleine Kinder und Patienten mit Schluckstörungen. In der Zulassungsstudie wurde nach 24 Zyklen, was etwa zwei Jahren entspricht, eine mittlere Abnahme des Tumorvolumens um mehr als ein Drittel beobachtet. Bei vier von fünf Patienten zeigte sich eine Volumenreduktion des Tumors. Etwa zwei von drei Zieltumoren wurden um mehr als 20 Prozent reduziert, was als klinisch relevant gilt. Bei gut jedem zweiten Patienten wurde sogar eine Reduktion des Tumorvolumens um mehr als 40 Prozent erreicht. Dies führt zu einer Reduktion der sichtbaren Entstellung in relevantem Ausmaß. In der Long-Term-Extension wurde bei vielen Patienten eine weitere Reduktion des Tumorvolumens beobachtet. Die Wahrscheinlichkeit für ein über zwei Jahre lang anhaltendes Ansprechen betrug nahezu 100 Prozent. Diese Volumenreduktion geht mit einer Verbesserung der Schmerzen, der Lebensqualität und des Gesundheitszustandes einher. Eine klinisch relevante Verbesserung, erfasst mittels der NRS-11-Skala, berichteten vier von zehn Patienten. Bei der schmerzbedingten Alltagsbeeinträchtigung verbesserte sich knapp jeder dritte Patient klinisch relevant. Auf die Frage, geht es mir insgesamt besser, sagen sechs von zehn Patienten viel oder sehr viel besser. Bei Kindern wurden Verbesserungen der Funktionalität der oberen Extremität erfasst. Zwei von drei der betroffenen Kinder berichteten klinisch relevante Verbesserungen. Auch die Muskelkraft nahm objektiv zu. Zur Lebensqualität, erfasst mittels des PedsQL-Fragebogens, berichtete etwa jedes vierte Kind von einer klinisch relevanten Verbesserung der emotionalen Funktion, jedes fünfte Kind von der schulischen Leistungsfähigkeit. Bei den erwachsenen Patienten steht die Verbesserung des Schmerzleidens und der Lebensqualität im Vordergrund. Zusammenfassend: Mirdametinib adressiert eine hoch belastete Population ab zwei Jahren, einschließlich Erwachsener und damit auch eine Patientengruppe, in der sich Krankheitsfolgen häufig über Jahre kumulieren. Für kleine Kinder ab zwei Jahren oder Patienten mit Schluckstörungen steht eine auflösbare Tablette zur Verfügung. Für Mirdametinib liegen somit patientenrelevante eindrucksvolle Verbesserungen in zentralen Aspekten wie Schmerz und Lebensqualität und zugleich konsistente, klinisch relevante Effekte auf die Tumorlast vor. Wir sehen daher einen beträchtlichen Zusatznutzen von Mirdametinib in dieser seltenen Erkrankung. – Vielen Dank, und wir stehen Ihnen für Fragen zur Verfügung.

Herzlichen Dank, Frau Osowski, für diese Einführung. – Sie haben sehr prominent den Endpunkt Veränderung des Tumorvolumens angesprochen. Das ist ein wesentlicher Teil der beiden Stellungnahmen von Herrn Professor Rosenbaum und Herrn PD Dr. Farschtschi. Deshalb meine Frage an die beiden Kliniker: Sie haben das, wie gesagt, in Ihren Stellungnahmen geschrieben, aber wir möchten das gerne heute noch einmal mündlich diskutieren. Wie schätzen Sie den Stellenwert des Endpunkts Veränderung des Tumorvolumens bei der klinisch relevanten Läsion des plexiformen Neurofibroms ein? Ich schlage vor, Herr Professor Rosenbaum beginnt, weil Sie dazu in Ihrer Stellungnahme am meisten geschrieben und das aus meiner Sicht sehr dezidiert dargestellt haben. Bitte schön.

Das mache ich sehr gerne. Ich habe in meiner Darstellung geschrieben, dass ich 2023, als es um das Selumetinib ging, ein anderes Präparat, aber gleiche Indikation, gleiche Wirkstoffgruppe, dazu schon einmal Stellung genommen habe. Wir haben seitdem sehr viel Erfahrung in der Anwendung von MEK-Inhibitoren bei Kindern mit Neurofibromatose sammeln können. Wir behandeln seitdem 40 Patienten mit plexiformen Neurofibromen mit MEK-Inhibitoren, Altersspektrum sechs Monate – das ist natürlich Off-Label nach vorheriger Genehmigung der Krankenkasse – bis zum Alter von 18 Jahren. Damit sind wir die Klinik in Deutschland, die am meisten Patienten mit diesen Medikamenten, mit dieser Medikamentengruppe, behandelt. Sowohl damals als auch heute bin ich davon überzeugt, dass die Reduktion des Tumorvolumens nicht einfach nur ein Surrogatparameter ist, sondern ein ernstzunehmender Endpunkt, und für viele Patienten, je nachdem, wo der Tumor lokalisiert ist, wirklich einen Unterschied macht. In meiner Stellungnahme habe ich ein Kind mit einem großen plexiformen Neurofibrom im Gesicht genannt, das zu einer Entstellung führt, zur Anschwellung einer Gesichtshälfte. Wenn man das schon viele Jahre macht, sich mit dieser Erkrankung beschäftigt, dann weiß man, wo das endet. Man weiß, wie diese Patienten aussehen, die man im Alter von sechs Monaten sieht, wenn sie 18 Jahre alt sind. Da ist für mich die Frage, warum so lange warten, bis der Tumor so groß geworden ist, dass auch eine geringfügige Verkleinerung letztendlich keinen großen Unterschied mehr macht. Das ist für mich der Grund, möglichst früh mit der Therapie beginnen zu wollen. Bei dem Thema Entstellung, denke ich, ist es selbstredend, dass die Tumorvolumenreduktion die Entstellung reduziert und damit ein deutliches Plus in der Lebensqualität dieser Patienten macht. Hinzu kommt, dass zum Beispiel durch das Tumorwachstum im Gesicht die Sehkraft beeinträchtigt sein kann, weil das Auge nicht mehr aufgeht, zum Beispiel weil das Lid herunterfällt, wenn ein Tumor im Oberlid wächst. Auch das kann ich verhindern oder zumindest verbessern, wenn das Volumen des Tumors reduziert ist. Ich bin davon überzeugt, dass das Tumorvolumen wirklich ein anzuerkennender Endpunkt der Therapie ist.

Danke schön, Herr Professor Rosenbaum. – Herr Dr. Farschtschi, bitte.

Ich habe dem eigentlich nicht viel hinzuzufügen, vielleicht noch, dass innerhalb der Forschergemeinde schon lange Fragen nachgegangen wurde, wie man im Rahmen von Studien am besten den Verlauf der plexiformen Neurofibrome kontrolliert. Dabei gibt es die sogenannte REiNS-Gruppe. Das ist eine Gruppe von Wissenschaftlern, die sich explizit mit MRT-Kriterien als Endpunkt bei NF-Studien beschäftigen. Da wurde die Volumetrie ebenfalls hervorgehoben, unter anderem die Publikation von Ahlawat et al. Sicherlich gibt es Schwierigkeiten, alle plexiformen Neurofibrome immer sehr akkurat zu vermessen, gerade die diffusen Neurofibrome. Aber wie Professor Rosenbaum gesagt hat, ist die volumetrische Vermessung ein ganz wichtiger Surrogatwert, um das Therapieansprechen und den natürlichen Verlauf der Tumoren zu kontrollieren. In der Regel korreliert der klinische Verlauf. Das heißt, wenn Tumoren relativ schnell wachsen, ist die Wahrscheinlichkeit groß, dass es früher oder später zu Schwierigkeiten, zu klinischen Einschränkungen kommt. Andersherum kann man davon ausgehen, dass wenn Tumore langfristig stabil sind oder vielleicht sogar kleiner werden, klinische Schwierigkeiten eingehegt werden können. Insofern ist das volumetrische Ansprechen im Moment der für uns am besten objektiv messbare Parameter, auch wenn am Ende klinische Faktoren für den Patienten im Vordergrund stehen.

Danke schön, Herr Dr. Farschtschi. – Als erste Wortmeldung habe ich Frau Teupen von der Patientenvertretung, danach Herrn Jantschak von der Kassenärztlichen Bundesvereinigung und Frau Krumbiegel vom GKV-Spitzenverband. Frau Teupen, bitte.

Wir hatten schon das Tumoransprechen. Sie haben als pharmazeutischer Unternehmer weitere wichtige patientenrelevante Endpunkte erhoben, Schmerzen, allgemeiner Gesundheitszustand, der PGI-C, PGI-S, Motorik. Ich habe eine Frage zu der Validität der Sechs-Minuten-Gehstrecke-Erhebung und der Muskelkraft. Dazu haben Sie Daten nachgereicht. Vielleicht können Sie das kurz erläutern. Dann haben wir das Problem, dass die Rücklaufquoten leider so gering sind, deshalb die Daten nicht ausgewertet wurden, wenn ich das auf die Schnelle richtig gelesen habe. Vielleicht können Sie etwas dazu sagen, warum die Rücklaufquoten – – Es ist immer schwierig wenn Studien lange dauern, aber vielleicht ein Hinweis, weil wir bei dieser kleinen Population kaum Daten haben. Vielleicht können Sie dazu etwas sagen. Das wäre uns wichtig. – Vielen Dank.

Danke schön. – Frau Saber, bitte.

Bezüglich Ihrer ersten Frage zum Six-Minute-Walk-Test und den Muskelkrafttestungen: Wie Sie bereits erwähnt haben, haben wir mit der Stellungnahme ausführlich Informationen eingereicht, sowohl zur Durchführung der beiden Tests als auch zur Standardisierung. Hierbei handelt es sich um den Functional Assessments Report. Er enthält unter anderem Informationen zur Durchführung, zur Standardisierung, aber auch zu der Testeinführung der Patienten. Bei den Muskelkrafttestungen geht zum Beispiel hervor, dass die Patienten zu Beginn durch denselben Investigator eingearbeitet werden sollten. Die Standardisierung wird weiterhin beim Six-Minute-Walk-Test dadurch belegt, dass die Patienten zu Beginn bereits Einweisungen erhielten, sodass sie sowohl zum Ablauf standardisiert wurden, als auch zur Zielsetzung des Tests. Wir sehen für beide Endpunkte, sowohl für den Six-Minute-Walk-Test als auch für die Muskelkrafttestungen, dass die Patienten innerhalb der Studie eine relevante Verbesserung erfahren.

Danke schön, Frau Saber. – Frau Teupen.

Zur Frage der Rücklaufquoten noch kurz, bitte.

Frau Uhl zu den Rücklaufquoten, bitte.

Die Neurofibromatose ist eine komplexe und schwere chronische Erkrankung. Die Patienten sind unheilbar krank und hochmorbide. Sie weisen sehr häufig zusätzlich neurokognitive Defizite auf, zum Beispiel Lernschwierigkeiten, Konzentrationsschwierigkeiten, ADHS, Symptome auf dem Autismusspektrum. Das Ausfüllen von verschiedensten Fragebögen, vor allem regelmäßig und oft, ist für diese Betroffenen daher ungleich schwieriger, zusätzlich dazu noch gerade im Erwachsenenalter, wenn die familiäre Unterstützung vielleicht abnimmt. Daher sind die Rücklaufquoten der Situation der Patienten angemessen. Wenn man sich die Ergebnisse der patientenberichteten Endpunkte ansieht, sind sie sehr überzeugend. Die Schmerzen konnten durch Mirdametinib schnell und langfristig verringert werden. Die funktionellen Einschränkungen wurden verbessert, und die Lebensqualität wurde gesteigert.