Oral hearing: Linvoseltamab (Multiples Myelom, mind. 3 Vortherapien, Monotherapie)

Meine sehr verehrten Damen und Herren! Herzlich willkommen im Unterausschuss Arzneimittel des Gemeinsamen Bundesausschusses! Es ist wieder Anhörungsmontag, und wir beschäftigen uns jetzt mit der Markteinführung des neuen Wirkstoffs Linvoseltamab zur Behandlung des Multiplen Myeloms nach mindestens drei Vortherapien. Basis der heutigen Anhörung ist die Dossierbewertung des IQWiG vom 17. Dezember des vergangenen Jahres. Wir haben Stellungnahmen erhalten: zum einen vom pharmazeutischen Unternehmer Regeneron GmbH, von der Deutschen Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie, der Deutschen Studiengruppe Multiples Myelom und der Germanspeaking Myeloma Multicenter Group, vom Verband Forschender Arzneimittelhersteller und von weiteren pharmazeutischen Unternehmen, namentlich Amgen, Oncopeptides AB, Johnson & Johnson, GlaxoSmithKline, Bristol-Myers Squibb sowie AstraZeneca. Ich muss zunächst die Anwesenheit feststellen, da wir heute wieder ein Wortprotokoll führen. Für den pharmazeutischen Unternehmer Regeneron müssten anwesend sein Frau Briswalter, Frau Dr. Rüb, Frau Dr. Ritter und Herr Dr. Flach, für die Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie Herr Professor Dr. Wörmann und Frau Professor Dr. Weisel, für die Deutsche Studiengruppe Multiples Myelom Herr Professor Dr. Einsele, für die German-speaking Myeloma Multicenter Group Herr Professor Dr. Raab, für Amgen Frau Dr. Flossmann und Herr Siegmeier, für Oncopeptides AB Frau Sager – Fragezeichen – und Herr Dr. Singer, für Johnson & Johnson Frau Smakula – Fragezeichen – und Herr Brand-Weiner, für GlaxoSmithKline Frau Dr. Wellmann-Pichler und Frau Zader, für Bristol-Myers Squibb Frau Pedretti und Frau MacDonald, für AstraZeneca Frau von Salisch und Frau Dr. Glinzer sowie für den vfa Herr Herden. Ist noch jemand in der Leitung, der nicht aufgerufen wurde? – Das ist erkennbar nicht der Fall. Ich gebe zunächst dem pU die Möglichkeit, einzuführen. Danach treten wir in die Frage-und-Antwort-Runde ein. Wer macht das für den pU?

Das mache ich gerne.

Bitte schön, Frau Biswalter.

Danke schön. Sehr geehrter Herr Professor Hecken! Sehr geehrte Damen und Herren! Vielen Dank für die Möglichkeit, dass wir heute die Diskussion zu Linvoseltamab mit den aus unserer Sicht wichtigsten Punkten beginnen können. Mein Name ist Stéphanie Briswalter, und ich leite bei Regeneron den Bereich Market Access für die DACH-Region. Bevor ich inhaltlich einsteige, möchte ich Ihnen kurz die Kolleginnen und Kollegen vorstellen, die heute mit mir hier sind: Frau Dr. Cornelia Rüb verantwortet den AMNOG-Prozess für Linvoseltamab aufseiten des Market Access. Frau Dr. Olesja Ritter hat uns bei der Erstellung des Dossiers unterstützt, und Herr Dr. Hendrik Flach leitet bei Regeneron die Hämatologie. Wir sprechen heute über unseren bispezifischen BCMA-CD3-Antikörper Linvoseltamab mit dem Handelsnamen Lynozyfic. Er ist seit dem 1. Oktober 2025 im Anwendungsgebiet des rezidivierten und refraktären Multiplen Myeloms in Deutschland verfügbar. Linvoseltamab wird bei Patienten eingesetzt, die bereits mindestens drei Vortherapien erhalten haben, darunter die gängigen Substanzklassen der Proteasom-Inhibitoren, der immunmodulatorischen Wirkstoffe und monoklonalen Anti-CD3-Antikörper, und die während der letzten Therapie eine Krankheitsprogression gezeigt haben. Diese Patienten sind stark vortherapiert und haben eine besonders schlechte Prognose. Mit der Etablierung der CAR-T-Zelltherapien und der bispezifischen Antikörper gibt es inzwischen sehr wirksame und von den Leitlinien als Standard empfohlene Optionen, die gerade Patienten in diesen späten Therapielinien häufig eine Aussicht auf ein vollständiges und lang anhaltendes Ansprechen bieten. In diesem Kontext ordnet sich Linvoseltamab als hocheffektive Therapieoption für die betroffenen Patienten ein. Heute möchten wir gerne zwei zentrale Aspekte diskutieren. Das ist zum einen der Stellenwert von Linvoseltamab im rezidivierten und refraktären Myelom und zum anderen die zweckmäßige Vergleichstherapie für Linvoseltamab. Lassen Sie mich mit dem Stellenwert beginnen: In der zulassungsbegründenden Studie, der LINKER-MM1, zeigte Linvoseltamab ein schnelles, tiefes und damit lang anhaltendes Ansprechen. So erreichten zum aktuellen Datenschnitt 71 Prozent der Patienten ein objektives Ansprechen, 63 Prozent ein sehr gutes teilweises Ansprechen oder besser. 52 Prozent der Patienten erreichten ein vollständiges Ansprechen, das heißt eine komplette Freiheit von jeglichen Krankheitsanzeichen. Im numerischen Vergleich der zugelassenen bispezifischen Antikörper ist das der höchste Anteil an Patienten mit vollständigem Ansprechen. Das mediane PFS war nach knapp zwei Jahren Follow-up noch nicht erreicht. Positiv ist, dass robust gute Ansprechraten auch bei Patienten gezeigt wurden, die eine hohe Krankheitslast aufwiesen, das heißt, ein hohes Level an löslichem BCMA oder Knochenmarksinfiltration, oder deren Erkrankung durch Hochrisikozytogenetik oder Penta-Refraktivität als schwer zu therapieren gilt. Die krankheitsspezifische Lebensqualität und die Schmerzsymptomatik der Patienten verbesserten sich unter der Therapie tendenziell. Das Sicherheitsprofil von Linvoseltamab war typisch für einen bispezifischen Antikörper und insgesamt gut handhabbar. Damit ist die Effektivität von Linvoseltamab mit den bereits zugelassenen bispezifischen Antikörpern mindestens vergleichbar und zeigt auch dank optimierter BCMA-Bindungsmodalität sogar den höchsten Anteil an Patienten mit vollständigem Ansprechen. Die im Mai 2025 aktualisierte Leitlinie der Europäischen Gesellschaft für Hämatologie empfiehlt Linvoseltamab bereits gleichrangig zu den anderen bispezifischen Antikörpern. Das bringt mich zum zweiten Punkt, der zVT für Linvoseltamab. Mit der Etablierung der CAR-T-Zelltherapien und der bispezifischen Antikörper gibt es im Anwendungsgebiet sehr wirksame und von den Leitlinien der EHA und der DGHO übereinstimmend empfohlene Therapieoptionen. Aus Sicht von Regeneron bedarf es daher einer Aufnahme dieser Substanzen in die zVT. Bezogen auf den Einsatz der bispezifischen Antikörper empfehlen die Leitlinien diese für Patienten mit entsprechenden Vortherapien und damit aus unserer Sicht so früh wie möglich. – Ich danke Ihnen für die Aufmerksamkeit und freue mich auf einen guten Austausch.

Herzlichen Dank, Frau Briswalter, für diese Einführung. – Beginnen wir mit dem Stellenwert: Sie haben darauf rekurriert, deshalb die Frage an die Kliniker: Sie haben in Ihrer Stellungnahme sehr ausführlich geschrieben, dass das Patientenkollektiv der Zulassungsstudie LINKER-MM1 zunehmend der Versorgungsrealität der Patientinnen und Patienten mit ungünstiger Prognose entspreche und für diese noch ein ungedeckter medizinischer Bedarf bestehe. Deshalb die erste Frage: Welche Rolle spielt Ihrer Einschätzung nach der hier zu bewertende Wirkstoff im Vergleich zu den anderen bereits zugelassenen Therapieoptionen im klinischen Versorgungsalltag? Hier auch die obligatorische Frage: Wie schätzen Sie die Behandlungsfähigkeit und die Behandelbarkeit der Nebenwirkungen im klinischen Alltag ein? Dann könnte man auf dieser Basis und ausgehend davon die anderen Fragestellungen erörtern. Wer kann dazu etwas sagen? – Frau Weisel hat sich gemeldet. Bitte schön, Frau Professor Weisel.

Insgesamt sind wir sehr froh, dass wir die bispezifischen Antikörper für die Patientinnen und Patienten mit rezidiviertem und refraktärem Myelom zur Verfügung haben. Wir haben schon in den vorangegangenen Anhörungen diskutiert, dass manche Patientinnen und Patienten aus verschiedenen Gründen nicht ab dem ersten Rezidiv CAR-T-Zellen bekommen oder erhalten. Die Patientenpopulation im Rezidiv, das haben wir auch in der Stellungnahme so geschrieben, ist sehr heterogen. Das ist für uns im klinischen Alltag eine sehr wichtige Substanzklasse. Nun sind die bispezifischen Antikörper gegen BCMA gerichtet alle nicht gegeneinander getestet. Das heißt, wir können auch nur aus dem Alltag, den Daten, die wir haben, und aus den Diskussionen argumentieren. Wir haben bei zwei verfügbaren sehr viel Erfahrung, Teclistamab und Elranatamab. Linvoseltamab ist ein bispezifischer Antikörper, der sich zumindest aus wissenschaftlicher Sicht etwas anders darstellt. Er wird nicht nur anders appliziert, i.v. und nicht subkutan, sondern ist letztlich vom Konstrukt so gestaltet, dass man zumindest vom wissenschaftlichen Hintergrund davon ausgehen darf, dass es durch eine etwas geringere Affinität zur T-Zelle ein toxizitätsreduzierender bispezifischer Antikörper ist. Das wäre, wenn sich das so widerspiegelt, ein sehr wichtiger Fortschritt, sodass wir sagen können, das ist die nächste Generation. Wir können Infektionsdaten, die in der LINKER-Studie im Vergleich eher geringer waren, immer schwierig vergleichen, weil die Patientenpopulation nie ganz vergleichbar ist und auch die Pandemie letztlich ein unabhängiger Parameter war, der in diese Studie teilweise erheblichen Einfluss genommen hat und für uns jetzt zum Glück in der Vergangenheit liegt, es aber immer etwas schwierig ist, ihn im Einschluss zu werten. Zumindest nach dem, was wir wissen, können wir sagen, da gibt es durchaus die Möglichkeit, dass sich Toxizitäten reduzieren lassen, dass man vielleicht auch zu selteneren Applikationen kommt, was für die Patientinnen und Patienten sehr wichtig wäre, auch von der Lebensqualität her. Insofern ist das für uns schon etwas anderes und nicht hundertprozentig vergleichbar.

Danke schön, Frau Professor Weisel. – Herr Einsele hat sich noch gemeldet, die Hand aber wieder heruntergenommen. Ich habe Sie zwischendrin gesehen.

Es geht letztendlich um Patienten, die triple-class exposed sind, die schon Proteasom-Inhibitor, IMiD und Anti-CD38-Antikörper bekommen haben. Wir waren vor einiger Zeit alle, die hier von den Klinikern dabei sind, in diese Studie involviert. Das war eine sogenannte LocoMMotion-Studie. Man hat damals getestet, was man bei diesen Patienten außerhalb von CAR-T-Zellen, außerhalb von bispecific antibodies erreichen kann. Die Ansprechrate lag bei etwa 30 Prozent, die Rate an kompletten Remissionen bei 0,7 Prozent und das mediane progressionsfreie Überleben deutlich unter fünf Monaten. Das ist das, was man in der Klinik als unmet medical need bezeichnet. Für diese Patienten brauchen wir neue Therapien. Die CAR-T-Zellen und die bispezifischen Antikörper sind sicher sehr wichtige neue Behandlungen. Es gab Veränderungen in der Erstlinientherapie. Wir machen inzwischen eine sogenannte Quadruplet-Therapie, wo wir letztendlich Proteasom-Inhibitor, IMiD, Dexamethason und Anti-CD38-Antikörper bereits in der Erstlinientherapie einsetzen. Es gab auf dem letzten amerikanischen Hämatologen-Kongress eine sehr interessante Analyse, dass nach so einer Vierfachtherapie, die jetzt der Standard in der Erstlinienbehandlung ist, ein Patient, der danach innerhalb von drei Jahren rezidiviert, eine extrem schlechte Prognose hat. Man hat nur bispecific versus konventionelle Therapie verglichen und gesehen, dass es ein dramatischer Vorteil für die bispezifischen Antikörper in der Behandlung solcher Frührezidive nach Quadruplet-Therapie war. Von daher kann man klar sagen, wir brauchen diese neuen T-Zell-basierten Therapien. Wir werden sie immer früher brauchen, weil wir in der Erstlinientherapie immer besser geworden sind. Zum Nebenwirkungsspektrum muss man sagen: Das Nebenwirkungsspektrum sind vor allem infektiöse Komplikationen, die man bei etwa 33 bis 40 Prozent der Patienten auch in schwerer Form findet. Wir haben aber inzwischen gelernt, dass man durch Immunglobulin-Substitution diese Nebenwirkungen wesentlich besser beherrschen kann. Bei Linvoseltamab ist ganz besonders vorteilhaft und deshalb vielleicht auch eine etwas geringere Infektionsrate, dass man sehr frühzeitig das Intervall zwischen den Applikationen verlängert, vor allem bei den Patienten, die gut ansprechen. Von daher gibt es Strategien, wie man sich diesen Problemen nähert. Alles andere, CRS, Neurotoxizität, ist kein wesentliches Thema, kann inzwischen sehr gut bei den bispezifischen Antikörpern gemanaged werden. Bei Linvoseltamab ist auch dieses Step-up Dosing an Tag eins und acht relativ gut realisierbar. Frau Professor Weisel hat die speziellen Eigenschaften von Linvoseltamab angesprochen, auch im Vergleich zu anderen bispezifischen Antikörpern, die etwas geringere Bindungsaffinität an die T-Zellen, dadurch möglicherweise etwas weniger T-Zell-Aktivierung, dadurch möglicherweise etwas weniger Cytokine-Release-Syndrom, etwas weniger Neurotoxizität. Ein anderer Vorteil ist an der anderen Bindungsstelle, wo das Linvoseltamab etwas breiter an das BCMA-Molekül bindet und dadurch möglicherweise bei Patienten, bei denen zum Beispiel bestimmte Mutationen, das sieht man zunehmend, dass Mutationen auch im BCMA-Gen auftreten können, die das Bindungsverhalten der bispezifischen Antikörper an die Myelom-Zelle negativ beeinflussen, dass das möglicherweise, das muss man sicher in weiteren Follow-up-Studien noch sehen, aber es gibt Anhaltspunkte dafür, dass das möglicherweise für das Linvoseltamab eine geringere Rolle spielt, sodass die Substanz eventuell auch nach anderen BCMA-gerichteten bispezifischen Antikörpern Anwendung finden kann. Noch ein weiterer Vorteil: Dieses etwas andere Bindungsverhalten macht möglicherweise, auch dafür gibt es Anhaltspunkte, die Wirkung des sogenannten löslichen BCMA. Wenn sehr viel Tumor da ist, dann wird sehr viel lösliches BCMA produziert. Das kann wiederum die Bindungsstelle der bispezifischen Antikörper besetzen und damit die Effektivität des bispezifischen Antikörpers vermindern. Es gibt Anhaltspunkte dafür, dass das bei Linvoseltamab etwas geringer ausgeprägt ist.

Herzlichen Dank, Herr Professor Einsele. – Frau Weisel, Sie wollten noch eine kurze Ergänzung machen? Bitte.

Für uns als Kliniker ist praktisch, dass die Zeit der Hospitalisierung geringer ist. Das habe ich vorhin vergessen. Gerade in Zeiten wie heute, wo wir mit Wartelisten kämpfen. Bei vielen Patientinnen und Patienten, die die verfügbaren Betten brauchen, spielt das doch eine relevante Rolle, wenn man Hospitalisierungszeiten bei gleicher Patientensicherheit verkürzen kann. Das habe ich vorhin vergessen zu ergänzen.

Danke schön, Frau Weisel. – Ich schaue in die Runde der Bänke oder der Patientenvertretung. Frau Krumbiegel vom GKV-SV, bitte.

Unsere Frage schließt an Ihre Frage zu dem Stellenwert an, die Sie gestellt haben, Herr Professor Hecken. Uns interessiert, weil wir uns hier in einer sehr späten Therapielinie befinden, wie die Einschätzung ist, welchen Stellenwert Linvoseltamab bzw. die anderen bispezifischen Antikörper in den früheren Therapielinien bekommen werden. Kann es dazu von den Klinikern eine Einschätzung geben, wie sich das entwickeln könnte? – Vielen Dank.

Danke schön. – Herr Professor Einsele, bitte.

Das ist eine sehr gute Frage. Wir wissen, je früher man solche T-Zell-basierten Therapien einsetzt, umso fitter sind die T-Zellen noch beim Patienten und umso weniger zeigen die Myelom-Zellen Resistenzmechanismen gegen diese T-Zellbasierte Therapie auf. Das heißt, es gibt sehr gute Argumente, die bispezifischen Antikörper, auch die CAR-T-Zellen, in frühere Therapielinien zu bringen. Auf dem letzten amerikanischen Hämatologen-Kongress wurde eine spannende Studie vorgestellt, die MajesTEC-3-Studie, in der man gesehen hat, dass ein bispezifischer Antikörper, hier ein anderer: Teclistamab in Kombination mit Daratumumab, bereits in der zweiten Linie sehr erfolgreich und mit einer langfristigen Tumorkontrolle eingesetzt wurde. Von daher kann ich Ihren Eindruck nur bestätigen, die bispezifischen Antikörper werden in der Zukunft in die früheren Therapielinien kommen.

Danke schön, Herr Einsele. – Frau Professor Weisel, bitte.

Ich habe dem nichts hinzuzufügen.

Danke. – Frau Krumbiegel, bitte.

Vielen Dank, wir haben keine weiteren Fragen.

Vielen Dank. – Gibt es weitere Fragen? Ich sehe Frau Holtkamp und Frau Pitura. Frau Holtkamp, bitte.

Der Stellenwert der bispezifischen Antikörper ist deutlich geworden. Mich interessiert konkret, da es in dieser Substanzklasse mehrere Wirkstoffe gibt, nach welchen Kriterien Sie vorgehen. Wann konkret wird zum Beispiel Linvoseltamab für einen Patienten ausgewählt?