Oral hearing: Nirogacestat (Desmoid-Tumor, fortgeschritten)

Meine sehr verehrten Damen und Herren! Herzlich willkommen im Unterausschuss Arzneimittel des Gemeinsamen Bundesausschusses! Es ist wieder Anhörungsmontag, und wir beschäftigen uns jetzt mit Nirogacestat als Monotherapie zur Behandlung erwachsener Patienten mit fortschreitenden Desmoidtumoren, die eine systemische Behandlung erfordern. Wir haben es mit der Markteinführung eines Orphans zu tun. Basis der heutigen Anhörung ist die Dossierbewertung der Fachberatung Medizin vom 14. Januar 2026. Wir haben eine Stellungnahme der Deutschen Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie erhalten. Ich muss zunächst die Anwesenheit feststellen, da wir heute wieder ein Wortprotokoll führen. Für den pharmazeutischen Unternehmer SpringWorks Therapeutics Ireland müssten anwesend sein Frau Dr. Henkel, Frau Dr. Hoffmann, Herr Dr. Waldenmaier und Frau Dr. Osowski, für die Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie Herr Professor Dr. Kasper und Herr Professor Dr. Wörmann, für Deciphera Pharmaceuticals B.V. Herr Dr. Sehn und Herr Dr. Voss sowie für den vfa Herr Herden. Ist noch jemand in der Leitung, der nicht aufgerufen wurde? – Das ist erkennbar nicht der Fall. Ich gebe zunächst dem pU die Möglichkeit, zur Dossierbewertung und dem Wirkstoff einzuführen. Wer macht das für den pU?

Das mache ich gerne.

Bitte schön, Frau Dr. Osowski.

Sehr geehrter Herr Professor Hecken! Sehr geehrte Damen und Herren! Vielen Dank für die Gelegenheit, über die Evidenzlage und Einordnung des Zusatznutzens von Nirogacestat zu sprechen. Nirogacestat wurde als Orphan Drug von der Firma SpringWorks entwickelt und als weltweit erste wirksame Therapie für die systemische Behandlung erwachsener Patienten mit fortschreitenden Desmoidtumoren zugelassen. SpringWorks gehört seit Ende letzten Jahres zur Merck Healthcare Group. Daher sind wir heute wieder als gemischtes Team von SpringWorks und Merck vertreten. Mein Name ist Ulrike Osowski, ich leite den Bereich HTA und HEOR bei der Merck Healthcare Germany, und bitte meine Teamkollegen, sich selbst vorzustellen.

Mein Name ist Dirk Waldenmaier, und ich bin der Medical Director für SpringWorks in Deutschland.

Luisa Henkel, guten Morgen. Ich bin Managerin für Market Access und HTA bei der Merck Healthcare Germany.

Ich bin Katharina Hoffmann und habe die Erstellung des Dossiers verantwortet.

Ich gehe zunächst auf das Krankheitsbild der Desmoidtumoren und dann auf spezifische Aspekte der Nutzenbewertung von Nirogacestat ein. Nirogacestat schließt eine bedeutende Versorgungslücke. Desmoidtumoren werden von der WHO als intermediäre Weichteiltumore klassifiziert und somit nicht als harmlose, gutartige Tumoren. Das bedeutet, sie metastasieren zwar nicht, wachsen aber lokal hochaggressiv. Sie wachsen tief infiltrativ in umliegendes Gewebe ein. Sie haben eine hohe lokale Rezidivrate nach Resektion. Die klinischen Auswirkungen sind bedrohlich und variabel abhängig von der Tumorlokalisation. Sichtbare Entstellungen bis hin zu Amputationen bei Extremitätenlokalisation belasten Patienten emotional und sozial. Bei intraabdominaler Lokalisation kann es durch Verdrängung und Infiltration lebenswichtiger Strukturen zu lebensbedrohlichen Komplikationen wie Darmverschluss oder Perforation kommen. Die Patienten leiden an starken, zum Teil chronischen Schmerzen, Nervenschäden und Funktionsverlust. Die Lebensqualität der Patienten ist durch das komplexe klinische Bild in vielerlei Hinsicht eingeschränkt, zum Beispiel die unsichere Prognose und die Einschränkungen im Alltag durch die teils schweren Symptome. Insbesondere junge Erwachsene im Alter von 25 bis 40 Jahren sind stark betroffen und dies in einer entscheidenden Lebensphase für Beruf und Familie. Chronische Schmerzen und durch die Tumoren eingeschränkte physische Funktion bis hin zur Arbeitsunfähigkeit führen zu Einschränkungen im Lebensalltag. Nirogacestat ist hier die erste und einzige zugelassene Therapie für diese Patienten mit hohem ungedeckten medizinischen Bedarf und schwerwiegender Symptomatik. Für Nirogacestat liegt robuste Evidenz der höchsten Evidenzstufe vor. Zur Nutzenbewertung wurden die Ergebnisse aus einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-III-Studie mit 142 Patienten aus sieben Ländern, davon zehn in Deutschland, vorgelegt. Nirogacestat bewirkt eine dramatische Verlangsamung, einen Stopp des Tumorwachstums. Während unter Placebo bei jedem zweiten Patienten ein Progressionsereignis auftrat, blieben unter Nirogacestat fünf von sechs Patienten progressionsfrei. Unter Nirogacestat konnte eine vollständige Rückbildung des Tumors erreicht werden. Dies trat unter Placebo nicht ein. Die randomisierte, doppelblinde placebokontrollierte Studie erfasste anhand umfangreicher patientenberichteter Endpunkte die Schlüsselsymptome der Erkrankung. Unter Nirogacestat werden klinisch relevante Verbesserungen der körperlichen Funktion sowie der emotionalen Situation erreicht. Drei von vier Patienten konnten unter Nirogacestat weiterhin ihre normalen Alltagsaktivitäten ausführen, Treppensteigen, am sozialen Leben teilnehmen, während dies nur jedem zweiten Patienten unter Placebo möglich war. Unter Nirogacestat hatte ein Drittel mehr Patienten statistisch signifikant und klinisch relevant einen erholsameren Schlaf. Dies führt zu weniger Müdigkeit, besserer Belastbarkeit, aktiverer sozialer Teilhabe. Nirogacestat bewirkt tatsächlich relevante Verbesserungen, nicht nur eine Verzögerung der Verschlechterung. Für junge Erwachsene bedeutet das Rückkehr in den Beruf statt Arbeitsunfähigkeit, Zukunftsperspektive statt Angst vor unkontrolliertem Tumorwachstum. Das ist ein neues Lebensgefühl für die Patienten. Damit bin ich bei den spezifischen Aspekten der Nutzenbewertung. Das zentrale Therapieziel sind die Symptomverbesserung, die Symptomfreiheit, die Verkleinerung, die Regression des Tumors. Mit der Zulassungsstudie von Nirogacestat wurden robuste patientenrelevante Daten vorgelegt, die dies im Vergleich zu Placebo belegen. Nirogacestat als erste zugelassene Therapie bewirkt tatsächlich messbare Verbesserungen von Schmerz und körperlicher Funktion, Schlafqualität und emotionalem Wohlbefinden, allgemeinem Gesundheitszustand. Diese Verbesserungen sollten für die Nutzenbewertung berücksichtigt werden, um den Therapieeffekt von Nirogacestat umfänglich abzubilden. Patienten berichten, dass sie durch diese Symptomverbesserungen wieder am Familienleben teilnehmen, beruflich aktiv sein und soziale Kontakte pflegen können. Diese Aspekte der Lebensqualität wurden in der Zulassungsstudie in dem krankheitsspezifischen Fragebogen GODDESS-DTIS erhoben. Die signifikanten Verbesserungen sind klinisch relevant auch für die Nutzenbewertung. Nirogacestat ist gut verträglich mit einem gut handhabbaren Sicherheitsprofil. Die unerwünschten Ereignisse unter Nirogacestat sind größtenteils vorübergehend, gut beherrschbar und verschwanden bei Fortführung der Therapie. Dies wird auch durch die verbesserte Lebensqualität bestätigt. Mehr als die Hälfte der Patienten setzte die Nirogacestat-Therapie über mindestens zwei Jahre fort. 80 Prozent der geeigneten Patienten entschieden sich nach der doppelblinden Phase für die Teilnahme an der Open-Label-Extension. Auch dies belegt die gute Verträglichkeit und die hohe Akzeptanz der Therapie. Zusammenfassend erleben wir mit Nirogacestat einen therapeutischen Durchbruch: Die erste zugelassene Therapie bei Desmoidtumoren, der Stopp der Progression bis hin zur Tumorrückbildung, die Symptomverbesserung und die Verbesserung der Lebensqualität. Basierend auf den Daten aus der randomisierten placebokontrollierten Studie in dieser seltenen Indikation sehen wir einen Hinweis für einen erheblichen Zusatznutzen und stehen Ihnen gerne für Fragen zur Verfügung. – Vielen Dank.

Herzlichen Dank, Frau Dr. Osowski, für diese Einführung. – Meine erste Frage richtet sich an die Kliniker. Frau Dr. Osowski hat gerade etwas zum Krankheitsverlauf und zu den mit dem Wirkstoff angestrebten Verbesserungen gesagt. Wir möchten gerne von Ihnen hören, wie der Krankheitsverlauf bei fortschreitenden Desmoidtumoren gemeinhin verläuft. Das ist sehr wichtig, um die vorliegenden Ergebnisse, besonders der PRO besser einordnen zu können; denn, auch dazu hat Frau Osowski eingeführt, es geht hier neben anderem darum, die für die Patientinnen und Patienten belastenden Symptome ein Stück weit zu lindern. Welche Beschwerden stehen für die Patienten im Vordergrund? Wie kann man vor dem Hintergrund die Studiendaten einordnen? – Herr Professor Wörmann hat sich als erster gemeldet, danach Herr Professor Kasper. Herr Wörmann, bitte schön.

Ich möchte anfänglich drei Besonderheiten erwähnen dann darf Professor Kasper, einer der Experten in Deutschland für die Krankheit, glaube ich, in das Detail des Krankheitsbildes einsteigen. Die erste Besonderheit ist hier, dass das in der Tat das erste zugelassene Präparat, aber nicht mehr das einzig zugelassene verfügbare in Deutschland ist. Es ist zwar nicht zugelassen aber verfügbar, die meisten von Ihnen kennen die Diskussion 2024 und 2025. Da ging es um den Off-Label-Use von Sorafenib bei genau diesem Krankheitsbild. Damals haben wir schon den zweiten Punkt, den ich jetzt mache, hier erwähnt, nämlich dass dies eines der Krankheitsbilder ist, bei dem Overall Survival als Endpunkt nicht geeignet ist. Die Patienten sind hochmorbiditätsbelastet, sterben aber nicht kurzfristig an der Erkrankung. Das ist immerhin ein Krankheitsbild mit einem medianen Alter von 33 Jahren in der Studie, also eine ungewöhnlich junge Patientengruppe. Das heißt, die Diskussion, die wir hier haben, ist ähnlich wie bei Sorafenib. Für uns ist dies das Beispiel dafür, was wir einmal PFS Plus genannt haben. Das heißt, es gibt einen fast dramatischen Effekt zum Aufhalten des progressionsfreien Überlebens. Bei Sorafenib war es 0,13. Hier ist es 0,29 als Hazard Ratio. Das ist beeindruckend. Man sieht, wie die Kurven auseinandergehen. Der größte Gewinn ist die positive Beeinflussung der Morbidität. Das heißt, für uns übergeordnete Gedanken sind: junges Patientenkollektiv. … (akustisch unverständlich) Wir meinen, dass PFS grundsätzlich richtig ist, wenn es mit Morbidität assoziierten, direkt patientengefühlten Endpunkten assoziiert ist. Das ist hier so, weil die Symptomatik deutlich verbessert wird. Deshalb sehen wir hier, dass es ein Präparat mit einem Zusatznutzen ist. – Das kann Herr Kasper jetzt an seinem Patientenkollektiv hoffentlich im Detail untermauern.

Danke schön, Herr Professor Wörmann. – Herr Professor Kasper, bitte.

Herzlichen Dank, Herr Wörmann und Frau Osowski. Ich glaube, Sie beide haben schon sehr pointiert sehr wichtige Dinge dieser Erkrankung genannt. Es ist von der Denkweise her wichtig, hier festzuhalten: Ja, auch wenn das per Definition keine bösartige Erkrankung ist, ist es eine Erkrankung, die in diesem jungen Patientenkollektiv erhebliche Auswirkungen auf das Leben der Patienten hat. Das sind junge Patienten, die mitten im Leben stehen. Die sind gezeichnet durch Schmerzen, Funktionsverlust, gegebenenfalls erhebliche Funktionseinschränkungen. Das ist, glaube ich, der erste wichtige Punkt. Deshalb haben wir von der WHO aus diesen Sonderbegriff „intermediär“ hier eingeführt und die Desmoide in diese Gruppe einsortiert, um klarzumachen, es ist keine rein benigne, gutartige Erkrankung. Das ist der erste wichtige Punkt. Der zweite wichtige Punkt ist: Wir haben hier eine andere Denkweise, als wir sie sonst in der Onkologie kennen. Wir sind in der Onkologie bestrebt, den Tumor oder die Metastasen immer vollständig zu entfernen. Der Tumor muss raus. Ich sage es einfach etwas umgangssprachlich. Das ist hier anders. Das zeigt sich allein daran, dass wir bei Erstdiagnose für die Mehrheit dieser Patienten eine Strategie empfehlen, die wir Active Surveillance nennen. Wir wollen hier erst einmal schauen, ob es tatsächlich Desmoide sind, die sich progredient verhalten, die weiter wachsen, die dynamisch wachsen, oder eher in die Gruppe gehören, die stabil bleiben und letztlich für den Patienten keine Bedrohung oder keine Probleme machen. Das heißt, diese klassischen Parameter – Overall Survival spielt hier sowieso keine Rolle, weil die Patienten zu 98 Prozent nicht in ihrer Lebenszeit eingeschränkt sind –, aber Dinge wie Ansprechrate, PFS sind nicht das Entscheidende. Es ist zwar schön, wenn wir es haben, und wir haben es auch in der Studie sehr deutlich, aber das, was wichtig ist, und das wurde schon mehrfach genannt, ist das, was wir mit diesen ganzen Patient-reported-Outcome-Daten erfasst haben, das heißt Schmerzlinderung, Funktionsverbesserung, Verbesserung des Schlafs, Verbesserung der Physical and Role-Function usw. usf. Das ist das, was hier entscheidend ist. Das sehen wir mit dieser Substanz extrem früh innerhalb der ersten wenigen Tage. Wenn wir uns all diese Kurven anschauen, die mit den unterschiedlichsten Patient-reported-Outcomes-Tools erfasst wurden, so gehen die Kurven ganz am Anfang innerhalb der ersten ein, zwei, drei Wochen nach Therapiebeginn schon auseinander und bleiben auch auseinander, wenn man es mit Placebo in dieser DeFi-Studie entsprechend vergleicht.

Danke schön, Herr Professor Kasper. – Ich schaue in die Runde. Wer hat Fragen? – Frau Müller von der Kassenärztlichen Bundesvereinigung, bitte.

Vielen Dank an die Kliniker für ihre Ausführungen. Ich habe einige Fragen, die erste davon an den pU. Das ist mir erst nach dem, was Professor Wörmann zu PFS Plus ausgeführt hat, in den Kopf gekommen. Dann habe ich noch Fragen an die Kliniker zum Krankheitsverlauf. An SpringWorks oder Merck habe ich die Frage: Wie lange wurden die PRO erhoben? Wurden die PRO auch nach Progress weiter erhoben? Bilden die das ab, was nach Progress geschieht oder die Zeit vorher?

Wer kann vom pU dazu etwas sagen? – Frau Hoffmann, bitte.

Die PRO wurden vor Progression erfasst. Ein Progressionsereignis hat in den meisten Fällen zum Therapieabbruch geführt.

Danke schön, Frau Hoffmann. – Frau Müller, bitte.

Okay, also die nachteiligen Wirkungen eines Progresses wurden nicht erfasst, sondern praktisch vorher, bevor es zum Progress kam. Gut. – Dann habe ich an die Kliniker Fragen. Die erste ist: Welche Bedeutung hat die Veränderung des Tumorvolumens bei dieser Indikation, also fortschreitende Desmoidtumoren aus klinischer Sicht? Wie gesagt, diese Gruppe, nicht die, die von vornherein keinen Progress zeigen. Kommen spontane Rückbildungen vor?

Soll ich das beantworten?

Bitte, Herr Kasper.