Oral hearing: Sebetralstat (Hereditäres Angioödem, Akutbehandlung, ≥ 12 Jahre)

Meine sehr verehrten Damen und Herren! Herzlich willkommen im Unterausschuss Arzneimittel des Gemeinsamen Bundesausschusses! Es ist wieder Anhörungsmontag, und wir beginnen mit der ersten Anhörung, Sebetralstat zur symptomatischen Behandlung von akuten Attacken eines hereditären Angioödems (HAE) bei Erwachsenen und Jugendlichen ab 12 Jahren. Basis der heutigen Anhörung sind zum einen das Dossier des pharmazeutischen Unternehmers und zum anderen die Dossierbewertung der Fachberatung Medizin vom 8 Januar dieses Jahres. Dazu haben wir Einzelstellungnahmen von Herrn Professor Greve und Herrn Professor Magerl erhalten. Es handelt sich um die Markteinführung eines Orphans. Ich muss zunächst die Anwesenheit feststellen, da wir heute wieder ein Wortprotokoll führen. Für den pharmazeutischen Unternehmer KalVista Pharmaceuticals Germany müssten anwesend sein Herr Dr. Kölling, Herr Dr. Schenk, Frau Dr. Jansen und Herr Dr. Niemeyer, für das Universitätsklinikum Ulm Herr Professor Dr. Greve, für die Charité -Universitätsmedizin Berlin Herr Professor Dr. Magerl, für Otsuka Pharma Frau Zingsheim und Frau Dr. Brecht, für CSL Behring Herr Dr. Fulda und Herr Jülich sowie für den vfa Herr Herden. Ist noch jemand in der Leitung, der nicht aufgerufen wurde? – Das ist erkennbar nicht der Fall. Ich gebe zunächst dem pU die Möglichkeit, einzuführen. Danach treten wir in die Frage-und-Antwort-Runde ein. Wer macht das für den pU?

Ich werde starten.

Bitte schön, Herr Dr. Kölling, Sie haben das Wort.

Sehr geehrter Herr Professor Hecken! Sehr geehrte Damen und Herren! Vielen Dank für die einleitenden Worte und die Gelegenheit, heute hier Stellung nehmen zu dürfen. Bitte lassen Sie mich kurz unser Team vorstellen: Anwesend sind Herr Dr. Jörn Schenk aus der Medizin, Herr Dr. Marcus Niemeyer, Leiter des Bereichs Market Access und Value Demonstration, und Frau Dr. Janina Jansen, maßgeblich für die Erstellung des Nutzendossiers verantwortlich. Mein Name ist Axel Kölling, ich verantworte den Geschäftsbereich Deutschland-Österreich-Schweiz. Erlauben Sie mir noch zwei Sätze zu unserem Unternehmen: KalVista ist ein US-amerikanisches Biotech-Unternehmen mit Hauptsitz bei Boston. Seit 2005 haben wir unsere deutsche Niederlassung mit dem Sitz in Berlin. Wir, KalVista, konzentrieren uns auf die Entwicklung von niedermolekularen Protease-Hemmern. So ist auch das Produkt Sebetralstat ein Plasmakallikrein-Inhibitor gegen die Erkrankung des hereditären Angioödems, über das wir heute mit Ihnen sprechen, eine Entwicklung unseres Hauses. – Damit übergebe ich an meinen Kollegen, Herrn Niemeyer.

Herzlichen Dank. Wir freuen uns, heute über das Orphan Drug Sebetralstat sprechen zu können. Sebetralstat wird als Akuttherapie zur Behandlung von akuten Attacken des hereditären Angioödems, kurz HAE, bei Erwachsenen und Jugendlichen ab 12 Jahren angewendet. HAE ist eine seltene, genetisch bedingte und vererbbare Erkrankung, die sich durch Attacken in Form von Ödemen, Schwellungen auszeichnet. HAE-Attacken treten unvorhersehbar und akut auf, in unterschiedlichen zeitlichen Abständen, Schweregraden und an verschiedenen Körperregionen. Dabei können sie extrem schmerzhaft sein, zu Mobilitätsverlust und sozialer Stigmatisierung führen und die Ausübung des Alltags behindern. Dies und auch die Angst vor der nächsten Attacke sind eine enorme Belastung – physisch und psychisch. Betreffen Attacken den Kehlkopf, kann die Verengung der Atemwege sogar schnell lebensbedrohlich werden. Auch heutzutage kommt es immer noch zu Todesfällen durch schnell fortschreitende Kehlkopfattacken, die nicht rechtzeitig behandelt werden konnten. Für die Behandlung von HAE stehen den Patienten Langzeitprophylaxen sowie Akuttherapien zur Verfügung. Langzeitprophylaxen haben das Ziel, die Frequenz von HAE-Attacken zu verringern, erreichen jedoch nicht regelhaft eine vollständige Attackenfreiheit. Akuttherapien sind darauf ausgerichtet, die einzelne, jeweils individuelle akute Attacke zu behandeln. Das Ziel ist es, jede einzelne Attacke so früh wie möglich zu stoppen. Je früher die Attacke gestoppt wird, desto geringer sind die Attackenintensität und die Dauer. Das heißt, die Morbidität wird gesenkt. Dabei ist die Zeit vom Erkennen der Attacke bis zur Behandlung kritisch und wichtig. Die Zeit bis zur Behandlung hat einen direkten Einfluss auf die Morbidität und Auflösung jeder einzelnen Attacke und damit auf die gesamte Erkrankung und das Leben der Patientinnen und Patienten. Auch die gerade im Januar dieses Jahres aktualisierten HAE-Leitlinien empfehlen, dass alle HAE-Attacken unabhängig von Lokalisation und Schwere schnellstmöglich behandelt werden sollten. Dafür sollten Patienten immer genug Akutmedikation bei sich tragen, um mindestens zwei Attacken behandeln zu können. Bisher gab es nur parenterale Akuttherapien, subkutan oder intravenös. Parenterale Akuttherapien in HAE sind nicht hinreichend, um eine leitlinienkonforme Therapie zu ermöglichen, nämlich alle Attacken so früh wie möglich zu behandeln. Diese Akuttherapien sind zwar wirksam, Patienten zögern die Behandlung ihrer Attacke oft stark hinaus oder behandeln die Attacken überhaupt nicht. Dies hängt zum Beispiel mit der Angst vor der Verabreichung oder den Nebenwirkungen zusammen. Außerdem erlauben der Alltag und die jeweilige Situation, zum Beispiel während der Autofahrt oder Arbeitsterminen, nur schwer, sich seine parenterale Akuttherapie wirklich schnellstmöglich zu injizieren. Dadurch nehmen die Schwere und die Dauer der Attacke unnötig zu, und das Leiden der Patienten verlängert sich erheblich. Sebetralstat ist als erste orale Akuttherapie für HAE-Attacken eine bedeutende Innovation in der HAE-Akuttherapie. Mit Sebetralstat können Patienten die Attacken so früh wie möglich selbstständig behandeln und damit deutlich die Morbidität und die gesamte Krankheitslast senken. Es ist nun erstmalig eine wirklich schnelle und damit auch leitlinienkonforme Behandlung der Attacken möglich. In der Phase-III-Studie KONFIDENT konnte ein signifikant schnelleres Ansprechen, das ist der PGI-C, der primäre Endpunkt, eine signifikant schnellere Reduktion der Attackenschwere und ein signifikant schnelleres Auflösen der Attacke, PGI-S, die sekundären Endpunkte, dokumentiert werden – das alles mit Nebenwirkungen auf Placeboniveau. Der Wirkeintritt nach Einnahmen von Sebetralstat als orale Formulierung ist dabei genauso schnell wie bei parenteralen Therapien. Diese Ergebnisse sind patientenrelevant und erlauben die Ableitung des Zusatznutzens mit dem Ausmaß „beträchtlich“. Die Ergebnisse zu Wirksamkeit und Sicherheit werden in der Verlängerungsstudie KONFIDENT S eindrucksvoll bestätigt. Besonders auffällig ist, dass Patienten ihre Attacken mit Sebetralstat sehr schnell behandelt haben. In KONFIDENT behandelten die Patienten durchschnittlich innerhalb von 41 Minuten ab Erkennen der Attacke. In der Verlängerungsstudie KONFIDENT S ist diese Zeit sogar auf 9 Minuten abgesunken. Dies ist ein bedeutender und erheblicher Unterschied zu den durchschnittlich fast 4 Stunden Verzögerung bei der Verwendung von parenteralen Therapien. Außerdem konnte eine Korrelation zwischen dem Einsetzen der Verbesserung der Attacke und einem reduzierten Angstgefühl der Patienten in der Studie gezeigt werden. Sebetralstat erlaubt einen grundlegend anderen Umgang mit akuten Attacken und der Erkrankung an sich. Dies war auch die Grundlage der Bewilligung des BfArM für ein Härtefallprogramm. Erste Patientenerfahrungen aus dem Härtefallprogramm und seit Markteinführung verdeutlichen das Potenzial von Sebetralstat, das Leben der Patienten nachhaltig zu verbessern und die Therapielandschaft zu verändern. Die HAE-Akuttherapie zielt auf die Behandlung jeder einzelnen, individuell unterschiedlichen Attacke ab. Daher musste ein Studiendesign oder eine Auswertung gewählt werden, die dies ermöglicht. Dies ist komplex und grundlegend anders als die Untersuchung einer Langzeitprophylaxe, bei der als primärer Endpunkt die Anzahl der noch auftretenden Attacken bezogen auf den individuellen Patienten über einen Zeitraum hinweg gezählt wird. Der Fokus der Akuttherapie liegt im Gegensatz dazu nicht auf dem einzelnen Patienten, sondern auf der Behandlung der einzelnen Attacke. Die Studie KONFIDENT wurde daher als ereignisgesteuerte Cross-Over-Studie durchgeführt, bei der die Ereignisse, also Attacken, betrachtet werden. Das Cross-Over-Design und die Bewertung jeder einzelnen Attacke ermöglichen die Berücksichtigung des sehr unvorhersehbaren Auftretens von sich stark unterscheidenden HAE-Attacken innerhalb eines Patienten sowie zwischen den Patienten. Darüber hinaus konnte durch das Studiendesign die Verblindung der Studie gewährleistet werden. Es ist also valide und zielführend, die Auswertung von KONFIDENT attackenbasiert durchzuführen. Die im Nutzendossier dargestellten Analysen berücksichtigen zum Teil bereits einen potenziellen patientenbezogenen Effekt. Wir haben Nachberechnungen mit zwei weiteren unterschiedlichen statistischen Modellen zur Patientenbezogenheit mit der Stellungnahme eingereicht. Diese beantworten unabhängig voneinander die in der Nutzenbewertung durch den G-BA genannten Punkte. Diese Nachberechnungen bestätigen auch bei Berücksichtigung einer möglichen Patientenverbundenheit der Attacken die deutlichen Ergebnisse und Effekte der im Nutzendossier dargestellten Analysen. Darüber hinaus haben wir die Zeit bis zur Anhörung genutzt, um weitere Ereigniszeitanalysen nachzurechnen. Diese reichen wir sehr gerne nach. Auch diese Analysen zeigen signifikante und erhebliche Vorteile für Sebetralstat, unterstützen sowohl die Daten im Nutzendossier als auch die nachgelieferten binären Analysen und unterstreichen die sehr gute Wirksamkeit von Sebetralstat. Das Studiendesign und die Analysen im Nutzendossier, unterstützt durch die Nachberechnungen, sind daher aus unserer Sicht für die Ableitung eines Zusatznutzens geeignet. Diesen sehen wir für Sebetralstat mit dem Ausmaß „beträchtlich“ als gerechtfertigt. Zusammenfassend deckt Sebetralstat, die erste und bedeutende Innovation der letzten 15 Jahre in der HAE-Akuttherapie, den bis zu dessen Zulassung ungedeckten medizinischen Bedarf nach einer schnell anwendbaren, schnell wirksamen, effektiven und sehr gut verträglichen oralen Akuttherapie für HAE-Attacken. Sebetralstat kann somit die leitlinienkonforme, schnellstmögliche Behandlung aller Attacken ermöglichen und das Leben der Patienten erheblich erleichtern. – Damit freuen wir uns auf Ihre Fragen und vielen Dank.

Herzlichen Dank an Herrn Kölling und an Sie, Herr Niemeyer. Die Dinge, die Sie eben als nachreichungsfähig adressiert haben, bitte ich, bis Freitag hier einzureichen. – Die erste Frage geht an die beiden Kliniker, also an Herrn Professor Greve und Herrn Professor Magerl. In der KONFIDENT-Studie war die Behandlung von schweren und sehr schweren laryngealen HAE-Attacken mit dem hier zu bewertenden Wirkstoff ausgeschlossen, obwohl in der Fachinformation diesbezüglich keine Einschränkung vorgesehen ist. Deshalb würde uns zunächst interessieren, ob Sie davon ausgehen, dass auch schwere laryngeale HAE-Attacken im klinischen Alltag mit Sebetralstat behandelt werden können. Es ist nämlich aufgefallen, dass es hier eine Differenz zwischen der Fachinformation und der Studienpopulation gibt. Ich sehe, als erstes hat sich Herr Professor Greve gemeldet. Bitte schön, Herr Greve.

Ja, vielen Dank, Herr Hecken. Ich bin Hals-Nasen-Ohren-Arzt und kann das relativ gut beurteilen. Wir haben schon die ersten Patienten mit einer laryngealen Attacke bzw. obere Atemwege behandelt, und die Wirksamkeit ist genau gleich. Es macht keinen Unterschied zu den anderen Attacken. Das ist natürlich eine große Relevanz für uns, weil diese Angioödeme schnell und niederschwellig behandelt werden müssen. Da ist es ganz relevant, dass sie frühzeitig behandelt werden. Das funktioniert im klinischen Alltag sehr gut.

Herzlichen Dank. Herr Professor Magerl, sehen Sie das ähnlich? – Man hört Sie nicht, Herr Magerl. Sie müssen sich entstummen. Es geht nicht. Vielleicht können Sie eine kurze Bemerkung in den Chat schreiben und versuchen, ob es dann mit dem Entstummen funktioniert. – Frau Bickel von der KBV, bitte.

Vielen Dank. Ich habe eine Frage an den pharmazeutischen Unternehmer. Die Kritik der Fachberatung Medizin äußert sich insbesondere am Studiendesign und an der Auswertung. Dort werden mögliche Periodeneffekte und Carry-Over-Effekte und die Verbundenheit der Daten kritisiert. Uns wäre es ganz lieb, wenn Sie dazu Stellung beziehen können, weil die Bewertung im Moment so aussieht, dass alle diese Morbiditätsendpunkte mit „nicht bewertbar“ einhergehen.

Wer macht das für den pU?

Ich fange einmal an, Frau Bickel, um Ihre Fragen zu beantworten. Sie hatten den Carry-Over-Effekt angesprochen. Der Carry-Over-Effekt kann insofern ausgeschlossen werden, da wir als Grundlage für den Einschluss von behandelten Attacken in die Auswertung definiert haben, dass mindestens 48 Stunden Zeitabstand zwischen zwei Attacken bestehen muss. Diese 48 Stunden sind aus mehreren Gründen gewählt worden. Maßgeblich dafür ist, dass Sebetralstat mit einer Halbwertszeit von 3,7 Stunden nach 48 Stunden komplett aus dem Körper ausgeschieden ist und damit keinen Effekt mehr hat. Das heißt, nach 48 Stunden gibt es keinen Effekt von Sebetralstat mehr, und ein Carry-Over-Effekt kann ausgeschlossen werden. Des Weiteren ist es so: Attacken können zwar in hoher Frequenz auftreten, meist liegen zwischen den Attacken aber mehrere Tage bis Wochen. Es gibt Patienten, bei denen das oft auftritt, aber das ist nicht unbedingt der Regelfall. In diesem Fall sehen wir, dass in der Studie KONFIDENT die Zeit zwischen den behandelten Attacken im Median bei mindestens 22 Tagen gelegen hat. Auch das zeigt, dass ein Carry-Over-Effekt bei einem Median von 22 Tagen nicht vorhanden sein kann. Sie hatten des Weiteren die Patientenbezogenheit angesprochen. Zur Patientenbezogenheit haben wir Daten über die binären Endpunkte nachgereicht, die zeigen, dass die Einfaktorierung von Patientenbezogenheit über die neuen Analysen die primären Analysen im Dossier bestätigen. Das heißt, wir erachten nach wie vor die Analysen, die wir für das Dossier gefahren haben, als die ausschlaggebenden und aussagekräftigen Analysen, die eine Herleitung des Zusatznutzens erlauben. Wie bereits gesagt, wir haben weitere Analysen zur Ereigniszeit berechnet, auch diese bestätigen die Primäranalysen und zeigen einen erheblichen Zusatznutzen für Sebetralstat. Die reichen wir gerne nach.

Danke schön. – Frau Jansen vom pU, bitte.

Um etwas genauer auf die Verbundenheit, die Berechnung und die erwähnten Periodeneffekte einzugehen: Zum einen haben wir bei den MMRM-Modellen, die wir im Dossier dargestellt haben, den Patienten als zufälligen Effekt einbezogen. Wir haben, wie wir erwähnt haben und in der Stellungnahme sehen konnten, auch binäre Analysen nachgereicht. Wir machen das an zwei Modellen. Das war einmal ein logistisches Regressionsmodell, das für die gepaarte Auswertung adäquat ist und schon in anderen Nutzenbewertungen verwendet wurde. Hier ist die Terme Periode eingeschlossen – also die Periodeneffekte wurden hier wie in den anderen Auswertungen berücksichtigt –, Sequenz und die Behandlung als fixe Effekte sowie Baseline, wenn sie denn vorhanden war, und der Patient genestet in die Sequenz als zufälliger Effekt. Das unterstützt unsere Auswertung aus dem Dossier, da sich vergleichbare Effekte in beiden Auswertungen zeigen. Unterstützend haben wir darüber hinaus eine gepaarte Auswertung mit der Stellungnahme eingereicht, in die nur die Attacken der Patienten einbezogen wurden, die sowohl eine Attacke mit Placebo als auch eine Attacke mit der zulassungskonformen Dosis Sebetralstat hatten. Hier wurden dann die Risikodifferenz, das Risk Ratio und das Odds Ratio stratifiziert, mittels Mantel-Haenszel-Methode ermittelt und der P-Wert mittels McNemar-Test berechnet. Zusammenfassend: Wir haben sowohl in den MMRM-Modellen im Dossier den Patienten und die Periodeneffekte einbezogen sowie in den nachgereichten logistischen Regressionsmodellen und der gepaarten Auswertung.

Danke schön, Frau Jansen. – Frau Bickel, haben Sie eine Nachfrage?

Ja, ich würde gerne noch an die Fachberatung Medizin adressieren, ob das aus ihrer Sicht erst einmal einige Fragen beantwortet.

Herr Bilek, bitte. – Herr Bilek, Sie müssen sich entstummen. Es geht auch nicht. Heute ist der Wurm drin.

Hört man mich jetzt?

Ja.

Danke schön für die Frage. Ja, der pU hat einmal Auswertungen auf der Datenebene und einmal auf der Personenebene nachgeliefert. So, wie die Responderanalysen jetzt im Amendment dargestellt worden sind, würde ich sagen, dass die Verbundenheit der Daten adäquat berücksichtigt worden ist.

Danke schön. – Frau Bickel?