Oral hearing: Vimseltinib (Symptomatische tenosynoviale Riesenzelltumoren)

Meine sehr verehrten Damen und Herren! Herzlich willkommen im Unterausschuss Arzneimittel des Gemeinsamen Bundesausschusses! Es ist wieder Anhörungsmontag, und wir beschäftigen uns jetzt mit dem Wirkstoff Vimseltinib zur Behandlung von tenosynovialen Riesenzelltumoren. Hier haben wir es mit einem Orphan Drug und dessen Markteinführung zu tun. Basis der heutigen Anhörung sind zum einen das Dossier des pharmazeutischen Unternehmers und zum anderen die darauf beruhende Dossierbewertung der Fachberatung Medizin vom 23. Januar dieses Jahres. Dazu haben wir Stellungnahmen erhalten vom pharmazeutischen Unternehmer Deciphera Pharmaceuticals, von der Deutschen Gesellschaft für Orthopädie und Unfallchirurgie, der Deutschen Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie, der Deutschen Gesellschaft für Gastroenterologie, Verdauungs- und Stoffwechselkrankheiten und von Herrn Professor Arne Streitbürger von der Klinik für Tumororthopädie am Universitätsklinikum Essen. Als weiterer pharmazeutischer Unternehmer hat Merck Healthcare Germany eine Stellungnahme abgegeben sowie der Verband Forschender Arzneimittelhersteller. Ich muss zunächst die Anwesenheit feststellen, da wir heute wieder ein Wortprotokoll führen. Für den pharmazeutischen Unternehmer Deciphera Pharmaceuticals müssten anwesend sein Frau Dr. Barton, Herr Beuermann, Herr Dr. Sehn und Herr Dr. Voss, für die Deutsche Gesellschaft für Orthopädie und Unfallchirurgie Herr Professor Dr. Streitbürger, für die Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie Herr Professor Dr. Bauer, Herr Professor Dr. Kasper und Herr Professor Dr. Wörmann, für Merck Healthcare Frau Orlowski und Frau Dr. Hack sowie für den vfa Herr Herden. Ist noch jemand in der Leitung, der nicht aufgerufen wurde? – Das ist erkennbar nicht der Fall. Ich gebe zunächst dem pU die Möglichkeit, einzuführen. Danach treten wir in die Frage-und-Antwort-Runde ein. Wer macht das für den pU? – Herr Dr. Voss, bitte.

Sehr geehrter Herr Professor Hecken! Sehr geehrte Damen und Herren! Vielen Dank für die freundliche Begrüßung und Ihre einleitenden Worte. Zu Beginn möchte ich mein Team vorstellen. Herr Janik Beuermann wird Fragen zu vornehmlich … (akustisch unverständlich) beantworten, Frau Dr. Jessica Barton hat mit mir zusammen die Entwicklung des Dossiers geleitet, und aus der Medizin ist Herr Dr. Fabian Sehn von Deciphera anwesend. Mein Name ist Dr. Peer Voss, und ich vertrete Deciphera in meiner Funktion als Leiter der Market Access Abteilung für die DACH-Region. In der heutigen Anhörung, wie eingangs erwähnt, befassen wir uns mit dem Orphan Drug Vimseltinib mit dem Handelsnamen Romvimza. Vimseltinib wird bei erwachsenen Patientinnen und Patienten mit symptomatischen tenosynovialen Riesenzelltumoren, kurz TGCT, eingesetzt, die mit einer klinisch relevanten Verschlechterung der körperlichen Funktionsfähigkeit assoziiert sind und bei denen chirurgische Optionen ausgeschöpft sind oder zu einer inakzeptablen Morbidität oder Behinderung führen würden. TGCT als seltene Erkrankung ist zwar keine tödliche, dennoch eine lokal aggressive Erkrankung. Das zeigt allein schon die Änderung der Nomenklatur von PVNS als pigmentierte villonoduläre Synovialitis hin zu tenosynovialem Riesenzelltumor. TGCT stellt für die Betroffenen eine schwerwiegende, chronisch belastende Erkrankung dar, die bei der diffusen Form hauptsächlich im Knie- oder Hüftgelenk und bei der nodulären Form im Hand- oder Sprunggelenk auftritt und mit einem hohen individuellen Leidensdruck einhergeht. Die Patientinnen und Patienten sind jung. Das mediane Diagnosealter liegt zwischen 33 und 47 Jahren. Sie sind berufstätig und sozial aktiv. Sie leiden unter ausgeprägten chronischen Schmerzen, Gelenksteifigkeit – die meisten Betroffenen können zum Beispiel keinen Sport mehr machen – und eingeschränkter Beweglichkeit. Dies hat tiefgreifende Konsequenzen für die Arbeitsfähigkeit, die Teilnahme am Familienleben, die soziale Teilhabe, die psychische Gesundheit und nicht zuletzt für die Lebensqualität der Betroffenen. Diese Konsequenzen können sogar einen Gelenkersatz oder in seltenen Fällen eine Amputation umfassen. Für die schwer belasteten Patientinnen und Patienten mit TGCT, für die chirurgische Eingriffe keine zweckmäßige Behandlungsoption darstellen, gab es bis zur Zulassung von Vimseltinib keine zugelassene systemische bzw. zielgerichtete Therapieoption, was den hohen ungedeckten therapeutischen Bedarf unterstreicht. Man darf nicht vergessen, dass es sich um eine überwiegend junge Patientengruppe handelt, die häufig bereits über Jahre unter einer fortschreitenden Erkrankung leidet und deren Versorgung sich bisher im Wesentlichen auf symptomorientierte Best-Supportive-Care ohne jeglichen Einfluss auf den Krankheitsverlauf beschränkte. Mit Vimseltinib steht nun erstmals eine gezielt entwickelte selektive Therapieoption für TGCT-Patienten zur Verfügung. Die pivotalen Daten der randomisierten Phase-III-Studie MOTION zeigen konsistente, statistisch signifikante und klinisch relevante Vorteile gegenüber Placebo und Best-Supportive-Care in allen zentralen patientenrelevanten Morbiditätsendpunkten. Diese sind eine deutliche Reduktion von Schmerzen, eine Verbesserung der körperlichen Funktionsfähigkeit, eine Zunahme des Bewegungsumfangs, eine signifikante Reduktion der Gelenksteifigkeit sowie eine spürbare Verbesserung des allgemeinen Gesundheitszustandes. Das Ziel der Behandlung für diese Patientinnen und Patienten ist nicht primär die Tumorkontrolle als solche, sondern vor allem eine spürbare Linderung der krankheitsbestimmenden Symptome und eine Rückgewinnung von Alltagsfunktionen. Vor diesem Hintergrund sind die in der klinischen Entwicklung von Vimseltinib beobachteten Effekte besonders relevant. Unter der Therapie zeigte sich eine klinisch bedeutsame Reduktion der Schmerzintensität sowie eine deutliche Verbesserung der körperlichen Funktionen und der Gelenkbeweglichkeit. Die beobachteten Effektgrößen lagen dabei in einem Bereich, der für die Betroffenen eine klinische Relevanz sowie eine reale und im Alltag wahrnehmbare Entlastung bedeutete, mit messbaren Verbesserungen sowohl der Funktion als auch des Bewegungsumfangs des betroffenen Gelenks. Das Sicherheitsprofil von Vimseltinib ist überdies insgesamt ausgeglichen und gut handhabbar. Das zeigt sich auch unter den Echtbildbedingungen im Härtefall- bzw. Compassionate Use-Programm mit sehr niedrigen Abbruchraten und wenigen Dosisanpassungen. Die beobachteten unerwünschten Ereignisse traten größtenteils in milder bis moderater Ausprägung auf. Schwerwiegende Nebenwirkungen waren selten und konnten gut kontrolliert werden. Zusammenfassend adressiert Vimseltinib bei dieser seltenen Erkrankung einen bislang ungedeckten hohen medizinischen Bedarf und ermöglicht erstmals eine wirksame, zielgerichtete und patientenrelevante Therapie für diese hochbelastete Patientengruppe. Wir haben trotz des Orphan-Settings eine Evidenzlage mit der randomisierten Phase-III-Studie MOTION vorlegen können, die die Ableitung eines quantifizierbaren Zusatznutzens erlaubt. Hinzu kommen die durchweg positiven, statistisch signifikanten Vorteile in allen patientenrelevanten Morbiditätsendpunkten, die des Weiteren von klaren Vorteilen bei der Tumorreduktion gestützt werden. Demgegenüber steht ein ausgeglichenes und gut handhabbares Sicherheitsprofil, sodass aus unserer Sicht insgesamt ein beträchtlicher Zusatznutzen für Vimseltinib besteht. – Ich danke Ihnen für die Aufmerksamkeit, und wir freuen auf die nun folgende Diskussion.

Herzlichen Dank, Herr Dr. Voss, für diese Einführung. – Meine erste Frage geht wie üblich an die Kliniker. Herr Voss hat es gerade gesagt, wir haben hier die erste im vorliegenden Anwendungsgebiet zugelassene Arzneimitteltherapie. Sie als Kliniker haben in Ihren Aussagen in den schriftlichen Stellungnahmen im Wesentlichen darauf hingewiesen, dass die bisher vorliegenden Daten zu dem hier zu bewertenden Wirkstoff eine gute Wirksamkeit insbesondere in Bezug auf die Symptomatik belegen. Sie weisen darauf hin, dass es ein akzeptables Nebenwirkungsspektrum gibt. Deshalb eingangs die Frage: Kann man aus Ihrer Sicht bereits einschätzen, ob bestimmte Patientinnen und Patienten besonders von dieser Behandlung profitieren können, dies zum Beispiel unter Berücksichtigung der Lokalisation, Ausdehnung und Art der Erkrankung oder kann man irgendwelche Präferenzen nicht erkennen? – Herr Wörmann, Sie haben sich als erster gemeldet. Herr Professor Wörmann, bitte.

Ich muss einen kurzen Vorschub machen: Das ist nicht das erste Präparat in dieser Indikation, es ist das erste zugelassene. Der Pathomechanismus geht hier über CSF1 colony stimulating factor. Das ist für uns höchst relevant, weil der damals eingereichte Stoff Pexidartinib von der EMA aufgrund nicht beeinflusster oder nicht vorhersehbarer Lebertoxizität abgelehnt wurde. Damals gab es Cholestase und es war nicht klar, welche Patienten besonders betroffen waren. Das heißt, wir haben eine Vorgeschichte. Das war damals ziemlich frustrierend, weil es nicht zu einer Zulassung geführt hat, die wir wirklich nutzen konnten. CSF1 ist in der Pathologie kritisch, und die genetische Aberration ist kritisch. Das heißt, es geht jetzt zum einen für uns um die Erleichterung und das Plus, dass eine randomisierte Studie vorliegt. Auch die 2-zu-1-Randomisierung ist hier, glaube ich, sehr gut nachvollziehbar. Ganz wichtig ist, glaube ich, Ihre Frage eben. In die Studie wurden Patientinnen und Patienten mit progredienter Erkrankung aufgenommen. Ich glaube, das ist absolut kritisch, weil der Verlauf bei diesen Patienten nicht linear ist, sondern chronisch ondulierend. Insofern ist es, glaube ich, eine wichtige Selektion, die man dafür treffen muss. Letztlich geht es um das, was wir schon öfter als PFS Plus bezeichnet haben. Der Progress wird aufgehalten, aber entscheidend ist, welchen Gewinn die Patientinnen und Patienten haben. Das ist der große Punkt in der Zulassungsstudie. Dazu können gleich die beiden Kollegen etwas sagen. Für uns ist es auch wichtig, und ich sage es deutlich für das Protokoll: Wir denken, dass solche Patienten in Zentren behandelt werden sollten, und dass, wir können das nicht vorschreiben, dementsprechend die Medikation auch in den Zentren entschieden werden sollte. Deshalb ist es für uns gut, dass wir die beiden, die das in Deutschland wesentlich mitmachen, einladen konnten. Das sind Professor Bauer aus Essen und Professor Kasper aus Mannheim in alphabetischer Reihenfolge.

Danke schön, Herr Professor Wörmann. – Dann gehen wir in alphabetischer Reihenfolge vor. Beide haben sich durch Handheben gemeldet, deshalb habe ich jetzt keine Uhr. Beginnen wir mit Herrn Bauer und gehen dann zu Herrn Kasper weiter. Bitte schön, Herr Professor Bauer.

Sie haben gefragt: Gibt es besondere Patienten, die davon profitieren? Das sind Patienten, für die Operation keine Option ist bzw. wo die Operation mit einer erwartbar hohen Morbidität einhergeht, und Patienten, die eine symptomatische Erkrankung haben. Die Lokalisationen hängen sehr stark davon ab, was die Patienten machen. Bei Patienten, die eine Erkrankung am Finger haben, aber vielleicht mit den Fingern nicht viel machen, mag das keine Relevanz haben, aber bei jemandem, der, keine Ahnung, Pianist ist, macht das einen Riesenunterschied, ob ein Finger amputiert werden müsste, weil das nicht kontuiert ist. Die meisten Patienten sind an den größeren Gelenken betroffen: Knie, Hüfte, Fußgelenk. Für die gab es, wie wir von Deciphera gehört haben, bis jetzt nur Best-Supportive-Care als echte Alternative. Insofern schließt sich eine therapeutische Lücke für etwas, was es nicht gab. Die Wirksamkeit ist sicherlich vergleichbar mit Pexidartinib, was wir damals auch in Studien geprüft haben. Aber es haben sich zum Glück diese schweren cholestatischen Nebenwirkungen nicht gezeigt. Ich kann bestätigen, dass die Verträglichkeit für die meisten Patienten sehr akzeptabel ist. Aber es sind die progredienten, symptomatischen Patienten, die davon profitieren.

Danke schön, Herr Bauer. – Herr Professor Kasper, bitte.

Meine beiden Kollegen haben viele wesentliche Punkte genannt. Ich möchte den Fokus noch auf einen Aspekt schieben. Wir haben uns hier vor zwei Wochen für eine andere Erkrankung und eine andere Substanz getroffen. Aber ganz ehrlich: Der Fokus ist hier ein ganz ähnlicher. Es ist ein junges Patientenkollektiv, bei dem nicht das klassische Ansprechen im Vordergrund steht, sondern das, was hier der wesentliche Benefit für die Patientinnen und Patienten ist, sind die Verbesserungen in den Patient-Reported-Outcomes. Der Titel MOTION-Studie ist eigentlich Programm. Das, was die Patienten wirklich an Benefit haben, ist, dass die Gelenksteifigkeit abnimmt, dass der Bewegungsumfang wieder zunimmt, dass sie klinisch einen Benefit haben und das nach relativ kurzer Zeit. Das ist das, was hier im Vordergrund steht. Das schaffen wir erstmals mit dieser Substanz in dem jetzt zugelassenen Setting, was die andere Substanz zwar auch geleistet hat, aber da ist es eher an den Nebenwirkungen gescheitert.

Danke schön, Herr Kasper. – Herr Professor Streitbürger aus der orthopädisch-chirurgischen Sicht, bitte.

Vielen Dank, dass ich das kommentieren darf. Ich glaube, es ist, wie ich in meiner Stellungnahme beschrieben habe, zumindest aus orthopädischer Sicht ein wichtiger Aspekt, dass diese Erkrankung mittel- bis langfristig zu einer chronischen Gelenkschädigung führt. Da stehen wir chirurgisch bei vielen Patienten mit dem Rücken zur Wand, sodass die Patienten, wirklich junge Patienten, relativ frühzeitig in eine vorzeitige Gelenkdestruktion, also in eine Arthrose hineinlaufen, die häufig nur noch mit einer Gelenke-Endoprothese, also einem künstlichen Gelenkersatz, therapiert werden kann. Das sind keine 80-jährigen, sondern zum Teil 30- bis 40-jährige Patienten. Wir wissen, dass die Ergebnisse vor allem, wenn ich bei diesen Patienten eine Prothese implantiere, deutlich schlechter sind als in einem vergleichbaren Kollektiv, das von der Erkrankung nicht betroffen ist. Ich glaube, wenn wir ein Medikament haben, und das ist unsere Hoffnung, mit dem wir früh ansetzen und diesen chronischen Entzündungsprozess mittel- bis langfristig verhindern können, dann ist sehr vielen Patienten geholfen. Aus unserer Sicht ist das sicherlich nicht jeder Patient, viele Patienten werden durchaus weiter mit einer Operation zurande kommen. Aber es gibt viele Patienten, sicherlich 20 bis 30 Prozent, wie man das überschauen würde, vielleicht sogar mehr, bei denen wir chirurgisch nicht weiterkommen und diesen chronischen Entzündungsprozess chirurgisch nicht aufhalten können. Das ist etwas, wobei wir aus orthopädisch-unfallchirurgischer Sicht ganz klar auf dieses Medikament setzen.

Danke schön, Herr Professor Streitbürger. – Ich schaue in die Runde der Bänke und Patientenvertretung. Wer hat Fragen? – Herr Jantschak von der KBV und Frau Schiller vom GKS-SV. Herr Jantschak, bitte.

Ich habe zunächst eine Frage zu dem Endpunkt Bewegungsumfang Range of Motion an den pharmazeutischen Unternehmer. Vielleicht können sich die Vertreter der Fachgesellschaften dazu auch äußern. Wie wurde der Endpunkt in der Studie konkret operationalisiert? Mich interessiert auch, welche Mehrinformationen dieser Endpunkt gegenüber den anderen Messinstrumenten liefert.

Danke schön, Herr Jantschak. – Herr Professor Bauer, bitte.

Ich kann das kommentieren, weil wir diese Messung gemacht haben. Man hat das goniometrisch gemacht. Das heißt, man hat eine Art Lineal, das wie ein Winkel ist, mit dem man feststellen kann, wie gut die Beweglichkeit ist. Das ist etwas, was hilft zu quantifizieren, wie weit sich die Funktion eines Gelenks bessert. Das ist vielleicht nicht für jedes Gelenk relevant, aber Sie können sich vorstellen, gerade bei deutlichen Bewegungseinschränkungen ist es so, dass es einen großen Unterschied macht, ob man den vollen Bewegungsumfang oder nur einen Teilbewegungsumfang hat. Wenn man ein Knie kaum beugen kann, dann ist das Treppensteigen schwieriger. Es ist eine der wenigen wirklich objektiv wahrnehmbaren Veränderungen, was die Gelenkfunktion betrifft. Das ist auch ein absoluter Standard in der orthopädischen Diagnostik. Das war nicht so ungewöhnlich. Was man noch im Hinterkopf behalten muss: Die MOTION-Studie ist in einer Situation gekommen, in der es keine Alternativtherapie gab. Das heißt, es gab eher einen höheren Anteil von Patienten, die ziemlich viel voroperiert wurden, und ein Mischbild aus Folgen von wiederholten Operationen, die teilweise nicht mehr reversible Veränderungen in der Gelenkfunktion hatten. Aus meiner Sicht wird der Effekt manchmal eher ein wenig unterschätzt, wenn man so ein Medikament frühzeitig hätte einsetzen können. Das ist die kurze Antwort darauf.

Danke schön, Herr Professor Bauer. – Frau Dr. Barton vom pU, bitte.

Dem kann ich nur zustimmen. Ergänzen möchte ich des Weiteren, dass in der Studie MOTION sowohl der passive als auch der aktive Range of Motion erhoben wurde. Wir sehen allerdings hier nur die aktive Range of Motion als patientenrelevant an, da sie die tatsächliche funktionelle Beeinträchtigung der Patienten widerspiegelt, da sie zeigt, was der Patient aktiv nutzen kann. Im Gegensatz dazu, wenn man sich die passive Range of Motion anschaut, sprich: was kann der Endpunkterheber passiv auf das Gelenk auswirken, zeigt das nur die strukturelle Kapazität und nicht, was der Patient damit leisten kann. Deshalb sehen wir die aktive Range of Motion eindeutig als patientenrelevant an.

Danke schön, Frau Barton. – Herr Jantschak, bitte.

Vielen Dank für die Ausführungen.

Danke schön. – Ich habe jetzt Frau Schiller vom GKV-SV, Frau Teupen von der PatV und Herrn Fischer von der Fb Med. Frau Schiller, bitte.

Meine Frage richtet sich an den pharmazeutischen Unternehmer. Ihre Zulassungsstudie untersuchte Vimseltinib, das von den Patientinnen und Patienten fortlaufend und potenziell lebenslang angewendet werden muss, nur über einen relativ kurzen Zeitraum von 24 Wochen vergleichend. Im EPAR wird festgestellt, dass das Sicherheitsprofil des Wirkstoffs inkomplett charakterisiert ist. Warum haben Sie keine längere vergleichende Studiendauer gewählt, um den Wirkstoff sorgfältiger zu untersuchen, insbesondere im Hinblick auf dieses sehr junge Patientenkollektiv, wie schon betont wurde? Wie ist die von der EMA beauflagte Post-Approval Safety Study gestaltet, und welche sonstigen Maßnahmen ergreifen Sie, um diese Wissenslücken bezüglich Langzeitsicherheit und Effektivität zu schließen?