Oral hearing: Avapritinib (Neubewertung Orphan > 30 Mio: Indolente systemische Mastozytose (ISM))

Meine sehr verehrten Damen und Herren! Herzlich willkommen im Unterausschuss Arzneimittel des Gemeinsamen Bundesausschusses! Es ist wieder Anhörungsmontag, und wir beschäftigen uns jetzt dreimal mit Avapritinib, Überschreiten der 30-Millionen-Euro-Grenze bei einem Orphan in drei Anwendungsgebieten. Wir beginnen mit dem Verfahren 1261. Das ist die Behandlung der indolenten systemischen Mastozytose. Basis der heutigen Anhörung sind zum einen das Dossier des pharmazeutischen Unternehmers und zum anderen die Dossierbewertung des IQWiG vom 29. Januar dieses Jahres. Wir haben Stellungnahmen erhalten zum einen vom pharmazeutischen Unternehmer Blueprint Medicines, als weiterem pharmazeutischen Unternehmer von Sanofi-Aventis Deutschland – wobei ich nicht genau weiß, in welchem Verhältnis Blueprint und Sanofi stehen, aber das ist, glaube ich, weniger relevant, ich gehe davon aus, dass der pU Blueprint Medicines ist –, von den Fachgesellschaften, namentlich der Deutschen Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie, der Deutschen Dermatologischen Gesellschaft und Herrn PD Dr. Siebenhaar vom Institut für Allergieforschung an der Charité, als Verbände vom Verband Forschender Arzneimittelhersteller sowie dem Bundesverband der Pharmazeutischen Industrie. Ich muss zunächst die Anwesenheit feststellen, da wir heute wieder ein Wortprotokoll führen. Für den pharmazeutischen Unternehmer Blueprint Medicines Germany müssten anwesend sein Frau Dr. Spiessl, Frau Dr. Haeger und Frau Dr. Silies, für die Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie Herr Professor Dr. Wörmann, für das Institut für Allergieforschung an der Charité in Berlin Herr PD Dr. Siebenhaar, für die Universitätsmedizin Mannheim Herr Professor Dr. Reiter und Frau Professor Dr. Schwaab, für Sanofi-Aventis Deutschland Frau Zietze und Herr Kuhlmann, für den Bundesverband der Pharmazeutischen Industrie Herr Dr. Wilken und Frau Dittrich sowie für den vfa Herr Herden. Ist noch jemand in der Leitung, der nicht aufgerufen wurde? – Das ist erkennbar nicht der Fall. Ich gebe zunächst dem pU die Möglichkeit, in das Verfahren 1261 einzuführen. Danach treten wir in die Frage-und-Antwort-Runde ein. Wer macht das für den pU?

Das übernehme ich.

Bitte schön.

Vielen Dank für die freundlichen einführenden Worte, Herr Vorsitzender Professor Hecken. Sehr geehrte Damen und Herren! Die erste Frage kann ich direkt am Anfang aufklären, warum Sanofi hier ist, wenn Blueprint Medicines drei Dossiers eingereicht hat. Wir sind mittlerweile ein Unternehmen der Sanofi-Gruppe. Heute geht es, wie Sie gehört haben, um das Orphan Drug Avapritinib mit Handelsnamen Ayvakyt in der Behandlung der indolenten systemischen Mastozytose mit mittelschweren bis schweren Symptomen, bei denen mit einer symptomatischen Behandlung keine ausreichende Kontrolle erzielt werden kann. Es handelt sich um eine Indikationserweiterung, die von der EMA am 11. Dezember 2023 zugelassen und vom G-BA mit dem Beschluss vom 20. Juni 2024 mit einem quantifizierten Zusatznutzen erstmalig bewertet wurde und heute Gegenstand der mündlichen Anhörung für die erneute Bewertung ist. Bevor ich weitermache, stelle ich mich gern vor und bitte meine beiden Kolleginnen, wenn Sie erlauben, Herr Professor Hecken, sich ebenfalls kurz vorzustellen. Mein Name ist Hedwig Silies. Ich bin Mitglied der Geschäftsführung bei Blueprint Medicines Deutschland und leite den Bereich Marktzugang.

Guten Tag, mein Name ist Michaela Haeger, und ich leite als Medizinische Direktorin die Abteilung Medical Affairs bei Blueprint Medicines in Deutschland.

Guten Tag, mein Name ist Susanne Spiessl, und ich bin die Geschäftsführerin von Blueprint Medicines Deutschland.

Vielen Dank Euch beiden. – Im nun Folgenden gehe ich kurz auf die Erkrankung der indolenten systemischen Mastozytose, auf die Diagnose- und Behandlungsoptionen und auf Avapritinib als erste zielgerichtete Therapieoption ein. Die indolente systemische Mastozytose, mit ISM abgekürzt, ist eine sehr seltene und heterogene Erkrankung hämatologischen Ursprungs mit vielfältigen Symptomen. Bei fast allen Patienten liegt eine aktivierende KIT-Mutation vor, davon bei mehr als 95 Prozent eine KIT-D816-Mutation. Diese führt zur Rezeptoraktivierung mit einer vermehrten Anreicherung von atypischen Mastzellen im Knochenmark, in der Haut und in verschiedenen Organen wie Magen, Darm, Knochen und Nerven. Die Patienten leiden an vielen unterschiedlichen klinischen Symptomen, die durch Botenstoffe entstehen, die in den vielen atypischen Mastzellen gespeichert sind und vermehrt ausgeschüttet werden. Für Patienten bedeutet das, sie leiden zum Beispiel unter Hautproblemen wie Juckreiz, Schwellungen, Beschwerden in den Knochen wie Osteoporose und Wirbelsäulenfrakturen, gastrointestinalen Beschwerden wie Durchfall, Erbrechen, Krämpfe. In einzelnen Fällen kommt es zu lebensbedrohlichen Zuständen wie einem anaphylaktischen Schock. Zudem treten neurokognitive Beschwerden wie Abgeschlagenheit, Gedächtnis- und Konzentrationsstörungen, Schlafstörungen, Depressionen auf. Sie hören, das ist alles andere als indolent. Die Unvorhersehbarkeit, die unzuverlässige Funktionsfähigkeit sowie die Vielfalt der Quellen und Symptomatik führen bei den Patienten zu einer erheblichen Beeinträchtigung der Lebensqualität. Die Diagnosestellung der ISM erfolgt aufgrund eines sehr diffusen Erscheinungsbildes der Erkrankung oft verzögert. Es kann qualvoll Jahre dauern, bis der Patient weiß, was er hat. Die aktuell vorhandenen Therapieoptionen zur Behandlung von Patienten mit ISM sind stark limitiert. Es gab vor Einführung von Ayvakit nur symptomatisch wirksame Medikamente, zum Beispiel Protonenpumpenhemmer gegen die Magen-Darm-Beschwerden, Bisphosphonate bei Osteopenie und Osteoporose oder H1-, H2-Blocker. Zielgerichtete Therapien standen bis vor Kurzem nicht zur Verfügung. Damit war der therapeutische Bedarf an hochselektiven, auf diese spezifische Mutation ausgerichteten Therapieoptionen sehr groß. Mit Avapritinib, das mittlerweile als Standardtherapie etabliert ist, steht seit gut einem Jahr für diese Patienten und die behandelnden Ärzte erstmals eine hochselektive, auf KIT-D816V zielgerichtete spezifisch wirksame Therapie zur Verfügung. Diese kann den hohen therapeutischen Bedarf im Anwendungsgebiet decken. Patienten sprechen gut auf die Therapie mit Avapritinib an. In der vorgelegten randomisierten, doppelblinden, kontrollierten PIONEER-Studie haben Patienten täglich ihre Symptomlast über elf verschiedene spezifische Symptome erfasst. Die Ergebnisse wurden mit dem primären Endpunkt, dem Total Symptom Score, TSS, erfasst. Dieser hat sich signifikant über den Studienverlauf verbessert. Die Lebensqualität und die Krankheitslast haben die Patienten anhand von fünf weiteren Fragebögen erfasst. Es konnte nachgewiesen werden, dass die Krankheitslast mit Avapritinib deutlich reduziert wird und dass die Lebensqualität der Patienten unter der Therapie mit Avapritinib ebenfalls deutlich verbessert wird. Die krankmachenden mutierten Mastzellen werden niedriger. Die KIT-D816V-Mutationslast wird ebenfalls deutlich niedriger, und Avapritinib erweist sich in der Anwendung in diesem Indikationsgebiet als gut verträglich und sicher. Zusammenfassend bietet Avapritinib mit der Einnahme einer Filmtablette pro Tag die erste zielgerichtete, krankheitsmodifizierende, hochwirksame Therapieoption für ISM-Patienten mit mittelschweren und schweren Symptomen mit einer beträchtlichen Verbesserung der Symptomatik und einer beträchtlichen Verbesserung der Lebensqualität bei guter Verträglichkeit und Sicherheit. Sehr geehrter Herr Vorsitzender! Sehr geehrte Damen und Herren! Damit schließe ich meine Ausführungen, bedanke mich für Ihr Zuhören und freue mich auf eine anregende Diskussion. Vielen Dank.

Herzlichen Dank, Frau Silies, für diese Einführung. – Meine erste Frage geht an die Kliniker. Sie schreiben in Ihrer Stellungnahme übereinstimmend, dass die systemorientierte und supportive Behandlung der Standard bei Patientinnen und Patienten mit indolenter systemischer Mastozytose sei. Könnten Sie uns bitte das Vorgehen bei Patientinnen und Patienten erläutern, bei denen eine symptomatische Behandlung keine ausreichende Symptomkontrolle erreichen kann, vielleicht unter Berücksichtigung des Umstandes, dass Avapritinib nicht zur Verfügung stehen würde? Können Sie uns zudem, weil das auch ein wichtiger Punkt ist, über den diskutiert wird, den Stellenwert von Corticosteroiden innerhalb der symptomatischen Behandlung darlegen? Das ist zum Einstieg, glaube ich, die wichtige Grundsatzfrage, die geklärt werden müsste. Wer möchte dazu etwas sagen? – Herr Professor Wörmann hat sich als erstes gemeldet.

Ich mache nur den Rahmen. Wir reden über Avapritinib, und ich schiebe einen Punkt vor: Wir haben drei verschiedene Verfahren zu Avapritinib vor uns. Die Dosierungen sind komplett unterschiedlich. Das ist relevant, wenn wir über die Nebenwirkungen reden. Wir reden hier bei der indolenten Mastozytose über 25 Milligramm pro Tag. Sie werden es hinterher sehen, bei den Nebenwirkungen ist die Rate identisch mit dem Kontrollarm. Bei der Advanced Mastozytose haben wir 200 Milligramm pro Tag, und beim GIST reden wir über 300 Milligramm pro Tag. Ich wollte es nur deutlich machen. Das ist eine unterschiedliche Liga, auch eine unterschiedliche Bewertung für uns, weil die Nebenwirkungen davon abhängig sind, welche Dosierung man verwendet. – Erster Punkt. Zweiter Vorschub: Es ist kein Zufall, dass die Fachgesellschaften ähnlich argumentieren. Wir haben uns mit der Deutschen Dermatologischen Gesellschaft abgesprochen, wir reden untereinander. Die Zentren, die es gibt, das sind nicht so viele, sind in enger Kooperation. Insofern haben wir es damit deutlich gemacht, aber keine gemeinsame Stellungnahme, sondern eine inhaltlich identische abgegeben. Der dritte Punkt ist der, den Sie machen, das ist die Geschichte der Medizin. Was haben wir gemacht, als es noch kein Avapritinib gab? Unser Eindruck war, dass sich die zVT ein wenig auf diese Geschichte der Medizin bezogen hat. Das ist uns etwas schwergefallen. Mit Peginterferon, mit Cladribin und Midostaurin bei der indolenten Mastozytose zu arbeiten, ist falsch. Das kann man nicht mehr machen. Es ist vielleicht nie richtig gewesen. Es gab vielleicht einzelne Patienten, bei denen man die Nebenwirkungen in Kauf nehmen konnte, aber im Moment denken wir, dass die Therapie eine rein symptomatische Therapie wäre. Ich kann gleich zu den Kolleginnen und Kollegen übergeben, die über die Glucocorticoide sprechen. Wir haben aus den beiden großen Zentren in Deutschland, es gibt einige mehr, jeweils Experten dabei. Das eine ist einmal Professor Reiter aus Mannheim, der das Zentrum dort gegründet hat, mit der Mitarbeiterin, Frau Professor Schwab. Herr Siebenhaar macht dasselbe für die Dermatologie an der Charité. Die Reihenfolge dürfen, wie üblich, Sie festlegen.

Danke schön, Herr Wörmann. – Als erstes hat sich Frau Professor Schwaab gemeldet. Bitte schön.

Ich möchte eine Antwort zum Stellenwert der Steroidtherapie geben. Ein Problem bei der indolenten systemischen Mastozytose liegt in der Degranulation der Mastzellen, wie wir gehört haben, die entsprechende Symptomatik hervorrufen, die durch die Basistherapie bisweilen unzureichend adressierbar ist. Aber der wichtigere Punkt in diesem Zusammenhang: Durch die Degranulation der Mastzellen kommt es zu einer häufigen Osteopenie oder gar Osteoporose. Viele der Patienten haben bereits Wirbelkörperfrakturen, bevor sie überhaupt eine Diagnose bekommen. In Anbetracht der durch die Mastzelldegranulation und diese Mediatoren bedingten Osteoporose ist die Einnahme von Steroiden natürlich partiell kontraindiziert. Genau wie bei anderen allergischen Erkrankungen oder Konditionen sind die Steroide bisweilen therapeutisch sehr gut in der Wirkung, aber wegen des Langzeiteffektes, insbesondere wegen der Knochendichte, oft zu vermeiden. Gleichzeitig verwenden wir diese oft sehr gerne, um eine potenzielle Mastzellmediatorsymptomatik von anderen Confounding-Symptomen zu differenzieren. Wenn die Symptomatik auf Steroide anspricht, dann haben wir eine gute Grundlage, dass andere Medikamente wie zum Beispiel Avapritinib helfen können.

Danke schön, Frau Professor Schwaab. – Herr Professor Reiter, bitte.

Ich kann nicht viel mehr dazu sagen. Es ist in der Tat so, dass diese Mastzellmediatorsymptomatik wie zum Beispiel Allergien, Anaphylaxien, Unverträglichkeiten, Nahrungsmittelunverträglichkeiten, Durchfälle, Bienen-Wespen-Gift-Allergien anderweitig nicht beherrschbar sind. Diese Dinge werden normalerweise in dieser Basistherapie mit diesen H1-, H2-Blockern therapiert. Es gibt Patienten, die darauf sehr gut, ansprechen, es gibt aber auch viele Patienten, die darauf nicht ansprechen. Wir führen deshalb diese Symptom-Scores durch, die dargestellt wurden. Die Zulassung beruht praktisch auf diesen Symptom-Scores, also auf der Summe der Symptome. Wenn Patienten unter einer Basis-Therapie eine nicht ausreichende Symptomkontrolle haben, dann würden wir die Indikation für den Einsatz von Avapritinib prüfen. Ich kann sagen, dass wir bei einer Vielzahl von Patienten eine erhebliche Verbesserung ihres Allgemeinbefindens sehen, was sehr viel mit Lebensqualität zu tun hat, zum Beispiel mit der Wiedereingliederung in den Arbeitsmarkt oder vielen Dingen, die privat besser sind. Ich kann nur sagen, dass die Verbesserung der Lebensqualität stark im Vordergrund steht. Das können wir bei vielen, zugegebenermaßen nicht bei allen, aber doch bei vielen Patienten erreichen. Ein Großteil der Patienten profitiert von dieser Therapie, wenn er resistent ist oder nicht auf die Basistherapie anspricht.

Danke schön, Herr Professor Reiter. – Herr Dr. Siebenhaar, bitte.

Ich möchte das gerne unterstreichen und einen Zusatzkommentar zur Verwendung der Corticoide geben. Ich würde nicht so sehr mitgehen, zu sagen, die waren bisher in der Behandlung von mastzellvermittelten Beschwerden sehr gut wirksam. Sie wirken dann, wenn man sie in hohen Dosen gibt. Aber die hohen Dosen sind erstens bei einer chronischen Erkrankung nicht langfristig zu geben. Das ist wegen all der bekannten Nebenwirkungen obsolet, die unter Langzeit-Glucocorticoidtherapie auftreten. Wie Frau Schwaab richtig sagte, sind bei dem Problem mit der Osteoporose bei 30 bis 50 Prozent Glucocorticoide kontraindiziert. Ich möchte noch dazugeben, dass die symptomatischen Therapien, die wir bis dato gemacht haben, nicht ausreichend wirksam waren. Das zeigt sich an der hohen Anzahl von Patienten, die in die PIONEER-Studie gegangen sind, und die mit einer sehr schlechten Lebensqualität hineingegangen sind, weil nichts zur Verfügung stand, was Nutzen-Risiko zugelassen hat, um diese Patienten so gut zu behandeln, dass die Lebensqualität steigt und nicht wieder darunter leidet, dass Nebenwirkungen von Medikamenten auftreten. Dann hat man am Ende nichts gewonnen. Wir konnten mit diesen symptomatischen Therapien auch nicht alle Aspekte der Erkrankung erreichen. Ich spreche zum Beispiel von den stationären, das Leben begleitenden stigmatisierenden Hautveränderungen, die die Mastozytose macht. Keine symptomatische Therapie kann hier Verbesserungen schaffen, aber die zielgerichtete Therapie schon, oder wenn man langfristig denkt, der prophylaktische Nutzen, bei Patienten zu vermeiden, dass pathologische Faktoren auftreten, oder dass sie in lebensbedrohliche Situationen kommen, weil das Risiko für eine schwere Anaphylaxie zugrunde liegt. All das war bisher mit symptomatischen Therapien allein nicht ausreichend gut beherrschbar.

Danke schön, Herr Siebenhaar. – Herr Professor Wörmann, bitte.

Eine kurze Ergänzung, die ich vorhin vergessen habe, ist: Privatdozent Dr. Panse leitet das Zentrum im Westen in Aachen. Ich hatte ihn vorhin nicht erwähnt, weil, ich darf das sagen, er seinen Reisepass endlich nach Monaten abholen durfte. Das hatte eine Priorität gegenüber der Anhörung hier, hat sich aber offensichtlich jetzt erledigt. Deshalb durfte ich ihn jetzt noch einführen.

Bitte schön.

Ich glaube, es bleibt mir nicht mehr viel anzuhängen, außer vielleicht noch einmal klar zu sagen, dass die antihistaminergen Therapien genau das sind, was sie sind, nämlich antihistaminerg, und die Mastzelle aber eine Vielzahl von Botenstoffen hat, die alle möglichen Symptome vermittelt. Deshalb können Antihistaminika nur einen Teil dieser Symptomatik adäquat abfangen, im Gegensatz zu einer zielgerichteten Therapie, die das wirklich kausal angeht. Das betrifft nicht alle Mastozytose-Patienten. Indolente systemische Mastozytose ist leider ein Misnomer, wie so viele Erkrankungen. Es ist alles andere als indolent bei diesen Patienten, die davon profitieren. Wenn man die Patienten sorgfältig auswählt, und ich glaube, das muss man angesichts des Preises, dann kann man bei einer relevanten Patientengruppe, ähnlich wie es beim Diabetes auch verschiedene Abstufungen gibt, eine dramatische Veränderung des Krankheitsgeschehens und eine Wiederteilnahme an Dingen wie dem beruflichen und sozialen Leben erreichen. Deshalb unterscheidet sich das aus meiner Sicht fundamental von einer rein symptomatischen Therapie.

Herzlichen Dank, Herr Panse. – Ich schaue in die Runde der Bänke, Patientenvertretung. Wer hat Fragen? – Frau Pitura, bitte.