Oral hearing: Avapritinib (Neubewertung Orphan > 30 Mio: Gastrointestinale Stromatumoren)

Meine sehr verehrten Damen und Herren! Herzlich willkommen im Unterausschuss Arzneimittel des Gemeinsamen Bundesausschusses! Ich darf Sie zur dritten Anhörung zu Avapritinib begrüßen. Es geht um die Indikation Monotherapie zur Behandlung erwachsener Patienten mit inoperablen oder metastasierten gastrointestinalen Stromatumoren, die die Thrombozyten-Wachstumsfaktor-Rezeptor-alpha D842V-Mutation aufweisen. In diesem Verfahren sind Stellungnahmen eingegangen von Blueprint Medicines als betroffenem pharmazeutischen Unternehmer, der Arbeitsgemeinschaft Internistische Onkologie, der Deutschen Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie, der Deutschen Gesellschaft für Gastroenterologie, Verdauungsund Stoffwechselkrankheiten, vom Bundesverband der Pharmazeutischen Industrie sowie vom Verband Forschender Arzneimittelhersteller. Ich muss zunächst die Anwesenheit feststellen, da wir heute wieder ein Wortprotokoll führen. Für den pharmazeutischen Unternehmer Blueprint Medicines müssten anwesend sein: Frau Dr. Spiessl, Frau Dr. Haeger und Frau Dr. Silies, für die Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie Herr Professor Dr. Bauer und Herr Professor Dr. Wörmann, für den Bundesverband der Pharmazeutischen Industrie Herr Dr. Wilken und Frau Dittrich sowie für den vfa Herr Herden. Ist noch jemand in der Leitung, der nicht aufgerufen wurde? – Das ist erkennbar nicht der Fall. Ich gebe zunächst dem pharmazeutischen Unternehmer die Möglichkeit, einzuführen. Danach treten wir in die Frage-und-Antwort-Runde ein. Wer macht das für den pharmazeutischen Unternehmer?

Das mache ich gerne.

Bitte schön, Sie haben das Wort.

Vielen Dank für Ihre freundlichen einleitenden Worte, Frau Vorsitzende, Dr. Nies. Sehr geehrte Damen und Herren! Jetzt geht es, wie Sie schon gehört haben, um das Orphan Drug Avapritinib mit Handelsnamen Ayvakyt zur Behandlung von Patienten mit inoperabler oder metastasierter GIST, das steht für gastrointestinaler Stromatumor, die die PDGFRA-D842V-Mutation aufweisen. Avapritinib wurde von der EMA am 24. September 2020 zugelassen und vom G-BA am 15. April 2021, vor nun fast fünf Jahren, mit einem nicht quantifizierbaren Zusatznutzen bewertet. Das war auch unsere erste Zulassung, die wir zu Avapritinib erhalten haben. Bevor ich weitermache, stelle ich mich gern kurz vor und bitte meine beiden Kolleginnen, wenn Sie erlauben, Frau Dr. Nies, sich ebenfalls kurz vorzustellen.

Sehr gerne.

Danke. Mein Name ist Hedwig Silies. Ich bin Mitglied der Geschäftsleitung bei Blueprint Medicines in Deutschland, seit Juli letzten Jahres ein Unternehmen der Sanofi-Gruppe, und leite den Bereich Marktzugang.

Guten Tag, mein Name ist Michaela Haeger, und ich leite als Medizinische Direktorin den Bereich Medical Affairs bei Blueprint Medicines in Deutschland.

Guten Tag, mein Name ist Susanne Spiessl, und ich bin die Geschäftsführerin von Blueprint Medicines Deutschland.

Vielen Dank Euch beiden. – Ich werde nun kurz in drei Abschnitten etwas zur GIST-Erkrankung, deren Behandlung und zu Avapritinib sagen. Der gastrointestinale Stromatumor, kurz GIST, ist eine seltene, maligne Tumorerkrankung des Magen-Darm-Trakts, der bei Frauen und Männern etwa gleich häufig auftritt. Das mediane Erkrankungsalter bei GIST liegt bei 65 bis 70 Jahren. Generell ist die klinische Symptomatik bei GIST meist unspezifisch. Es handelt sich dabei um Symptome wie Völlegefühl, Magen-Darm-Beschwerden oder Bauchumfangszunahme. Bei 10 bis 30 Prozent der Patienten ist bei Diagnosestellung eine Metastasierung nachweisbar. Diese ist am häufigsten im Leber- und Magen-Darm-Bereich lokalisiert. Bei etwa 10 Prozent aller GIST-Patienten findet sich eine Mutation des PDGF-Rezeptors Alpha. Ein Subtyp dieser Mutation ist der PDGFRA-D842. Der tritt bei etwa 20 bis 30 Patienten mit inoperablem und metastasiertem GIST auf. Diese spezifisch mutierte GIST-Erkrankung ist charakterisiert durch eine hohe Mortalität mit einem durchschnittlichen Gesamtüberleben von etwas mehr als einem Jahr. Während eine Primärtumorresektion bei nicht fortgeschrittener GIST indiziert ist, wird die metastasierte oder inoperable GIST meist medikamentös behandelt. Laut der aktuellen Leitlinien AWMF, DGHO, ESMO spricht die selten auftretende spezifische Mutation auf keine der vor 2020 zugelassenen Therapien an, da diese nicht an den Rezeptor binden und somit nicht eingesetzt werden können. Empfohlen wird in den gängigen Leitlinien für diese Patienten mit diesem spezifischen Mutationstyp einzig eine Therapie mit Avapritinib. Avapritinib ist der erste Präzisionstyrosinkinase-Inhibitor, der spezifisch von Blueprint Medicines entwickelt wurde, um die PDGFRA-D842V-Mutation bei GIST-Patienten anzusprechen. Untersucht wurde Avapritinib unter anderem in der NAVIGATOR-Studie, in der 28 Patienten mit einer der Indikation entsprechenden Startdosis von 300 Milligramm Avapritinib behandelt wurden. Erstmals konnte bei Patienten mit dieser spezifischen Mutation ein Ansprechen gezeigt werden. Das Gesamtansprechen lag bei beeindruckenden 96,4 Prozent, das progressionsfreie Überleben bei 24 Monaten. In der NAVIGATOR-Studie wurde das mediane Gesamtüberleben nach 33 Monaten noch nicht erreicht. Daraus erschließt sich, dass erstmalig eine Verlängerung der Überlebenszeit unter Behandlung mit Avapritinib in bisher unerreichtem Ausmaß zu sehen ist. Man kann hier von einem dramatischen Effekt sprechen. In Anbetracht der Schwere der Erkrankung weist Avapritinib ein gut handhabbares Sicherheitsprofil auf. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass für Patienten mit inoperabler oder metastasierter GIST, die die PDGFRA-D842V-Mutation aufweisen und für die vor 2020 keine wirksame Therapie zur Verfügung stand, mit Avapritinib ein mittlerweile neuer Therapiestandard in Deutschland mit dramatischem Effekt zur Verfügung steht. Durch diese hochselektive, zielgerichtete Therapie mit Avapritinib werden profunde Verbesserungen des Krankheitsverlaufs und eine signifikante Verbesserung des Gesamtüberlebens für diese sehr kleine Patientengruppe möglich. Sehr geehrte Frau Vorsitzende! Sehr geehrte Damen und Herren! Damit schließe ich meine Ausführungen, bedanke mich bei Ihnen für Ihr Zuhören und freue mich auf eine anregende Diskussion. – Vielen Dank.

Vielen Dank, Frau Dr. Silies. – Ich habe eine Frage, die sich mit Blick auf die Ausführungen in der schriftlichen Stellungnahme, dass es sich bei Avapritinib um die erste und einzige wirksame medikamentöse Therapieform bei dieser spezifischen Mutation handelt und ein nebenwirkungsbedingter Abbruch der Therapie prognostisch sehr ungünstig sei, an die Fachgesellschaften richtet. Gleichzeitig wird in der Stellungnahme angemerkt, dass insbesondere ältere Patientinnen und Patienten in über 50 Prozent der Fälle neurokognitive Nebenwirkungen aufzeigen. Insofern interessiert mich, wie diese neurokognitiven Nebenwirkungen einzuordnen sind und was das für mögliche Therapieabbrüche in der Versorgung bedeutet. Herr Wörmann und dann Herr Bauer, bitte.

Ich kann anfangen und übergebe dann an Herrn Bauer. Erste Vorrede: Wir haben das zusammen mit den Gastroenterologen gemacht, weil gerade diese Tumorform des GIST häufig im Gastrointestinaltrakt ist. Herr Möhler konnte heute leider nicht teilnehmen, hat aber die Stellungnahme mit uns zusammen verfasst. Ich glaube, der wichtige Punkt ist am Anfang der, den ich bei der ersten Anhörung heute zu Avapritinib gemacht habe. Wir reden hier über eine Dosis von 300 Milligramm. Wir hatten 25 Milligramm im indolenten Mastozytose-Syndrom und Advanced mit 200, und offensichtlich ist die Dosis auch entscheidend für diese von Ihnen gerade angesprochene Nebenwirkung, Frau Nies, der neurokognitiven Störungen. Es ist eine Besonderheit, wir reden über die seltene Unterform einer seltenen Erkrankung, für die wir bisher keine Therapie zur Verfügung hatten, und da sind Remissionsraten von weit über 90 Prozent höchst bemerkenswert. Sie haben es höflicherweise übergangen. In der Stellungnahme haben wir kritisch darauf hingewiesen, dass wir uns gut hätten vorstellen können, dass man eine Langzeitbeobachtung seitens des pharmazeutischen Unternehmens angeschlossen hätte. In der Klinik sehen wir das, was Sie angesprochen haben, dass es sehr davon abhängt, wie die Patienten die Therapie vertragen und wie lange man sie durchführen kann. Das ist sicher prognosebestimmt, aber zu sehen, wie in so einem Kollektiv die Abbruchrate ist, wäre etwas gewesen, was wir uns gut im Dossier hätten vorstellen können. Ganz praktisch wird ein Teil dieser Patienten in Deutschland bei Herrn Bauer behandelt und deshalb freue ich mich, dass er anwesend ist.

Danke schön, Herr Wörmann. – Herr Bauer, bitte.

Ich kann das nur bestätigen. Es gibt nichts anderes. Die Leute sterben sonst. Insofern ist das völlig alternativlos. Aus meiner Sicht sind diese neurokognitiven Nebenwirkungen relevant und können teilweise dramatisch sein, wenn sie nicht frühzeitig erkannt werden. Die Häufigkeit dieser Nebenwirkungen ist wahrscheinlich aus den Studien etwas höher als ich es im Alltag erlebe, weil wir viel erfahrener geworden sind, frühzeitig zu pausieren. Dieser Inhibitor ist derartig potent, dass sich das, was wir vorher dachten, dass die Pausierung für die Patienten gefährlicher wäre, nicht bestätigt hat, weil dieser wachstumshemmende Effekt so dramatisch ist, dass die Pausen, auch wenn das einige Wochen sind, in der Regel nicht ins Gewicht fallen, unabhängig davon, dass wir sehr großzügig Dosis reduzieren, um diese neurokognitiven Nebenwirkungen ausgleichen zu können. In dem Kontext habe ich bis jetzt noch keinen Patienten erlebt, bei dem ich wegen der neurokognitiven Nebenwirkungen dauerhaft absetzen musste. Wie gesagt: Hätte ich gerne noch ein Medikament, was das nicht hätte? Ja, das wäre super, wenn wir etwas hätten, was nicht die Blut-Hirnschranke penetriert, dann wäre noch mehr. Aber aus meiner Sicht ist eine unbehandelbare Erkrankung plötzlich behandelbar. Das ist, wie es Frau Silies eingangs gesagt hat, in keiner Weise übertrieben. Das ist so wie Imatinib für die CML oder Imatinib für die KIT-mutierten GIST.

Danke schön, Herr Bauer, für diese Einordnung. – Gibt es weitere Fragen? – Frau Groß, bitte.

Die Frage schließt sich an die Ausführungen an. Ist es sinnvoll, mit dieser 300-Milligramm-Dosis einzusteigen? Es hört sich so an, als würden die Nebenwirkungen damit ein Stück weit erst provoziert, um dann mit der Dosis herunterzugehen. Das ist eine Frage an den pU, was die Strategie hinter dieser Dosis ist. Das würde mich interessieren.

Frau Silies, bitte.

Die Strategie ist, diese spezifische GIST-Mutation so zu behandeln, dass es den Patienten besser geht, dass sie länger leben können. Sie haben eingangs gehört, die leben unbehandelt im Durchschnitt gut ein Jahr mit Therapie. Wir haben im Rahmen der Studie das mediane OS mit der Anfangsdosierung von 300 Milligramm nicht erreicht. Die Lebensqualität ist bezogen auf die Gesamtsituation gut. Wie Herr Professor Bauer gerade sagte, ist das Sicherheitsprofil handhabbar. Dem Ganzen sind Dosisfindungsstudien vorausgegangen. Die Ergebnisse, die gezeigt wurden, haben dazu geführt, dass in der GIST die initiierte Dosis, mit der man die Behandlung anfängt, 300 Milligramm sind. Das ist von den Zulassungsbehörden, die die Wirksamkeit und Sicherheit bewertet haben, so unterstützt bzw. positiv bewertet worden.

Danke schön. –Herr Professor Bauer aus der Praxis dazu.

Das Thema ist aus klinischer und wissenschaftlicher Sicht kompliziert zu beantworten. Die Dosisfindungsstudien waren ein Mischkollektiv, in dem auch KIT-mutierte Patienten dabei waren, wo die Ansprechraten kürzer sind, weil das in der Regel vorbehandelte Patienten waren, und die D842V-Patienten waren quasi therapienaiv. Das heißt, viele der KIT-mutierten Patienten haben neurokognitive Nebenwirkungen nicht erlebt. Wir haben allerdings Hinweise, dass die unterschiedlichen Dosierungen unterschiedlich effektiv die PDGFR-Kinase hemmen. Das heißt, ich würde grundsätzlich therapeutisch immer versuchen, die effektivste Dosis zu nehmen, weil ich glaube, dass in dem Fall Escape-Mutationen, die wir vor vier Jahren erstmalig beschrieben haben, also Sekundärmutationen, die die Resistenz vermitteln, vielleicht später auftreten, wenn wir diese 300-Milligramm-Dosis anwenden. In Einzelfällen kann es sein, dass wir mit einer niedrigeren Dosierung anfangen, aus Gründen, dass wir Sorgen haben, die Compliance zu überwachen. Ich hatte eine ältere Dame im Seniorenheim als Beispiel, die keinen Angehörigen hatte, die auch die Sprache nicht gut sprach. Da ist es total schwierig zu erkennen, ob die Person ein neurokognitives Problem hat. Das ist etwas, wo ich sagen würde, eigentlich sollten diese Patienten alle zumindest ihre Primärtherapie an einem Zentrum bekommen, an dem jemand die Vielfältigkeit dieser Nebenwirkungen gesehen hat. Aber der Hintergrund, warum ich grundsätzlich mit den 300 Milligramm starten würde, ist, dass ich glaube, dass das die höchste Wahrscheinlichkeit hat, dass wir die sekundäre Resistenz weit nach hinten verschieben. Man muss die Leute eng anbinden und die Familie mit einbinden, weil die meisten Patienten nicht verstehen, dass sie diese Nebenwirkungen haben.

Danke schön, Herr Bauer. – Frage beantwortet, Frau Groß?