Oral hearing: Donanemab (frühe Alzheimer-Krankheit)

Meine sehr verehrten Damen und Herren! Herzlich willkommen im Unterausschuss Arzneimittel des Gemeinsamen Bundesausschusses! Es ist wieder Anhörungsmontag, und wir beginnen mit dem Wirkstoff Donanemab zur Behandlung der frühen Alzheimer-Krankheit. Wir haben es hier mit der Markteinführung eines neuen Wirkstoffs zu tun. Basis der heutigen Anhörung ist zum einen das Dossier des pharmazeutischen Unternehmers und zum anderen die darauf fußende Bewertung des IQWiG vom 28. Januar dieses Jahres. Wir haben Stellungnahmen erhalten vom pharmazeutischen Unternehmer Lilly Deutschland, hier auch eine Reihe nachgereichter Unterlagen, die Lilly auf der Basis der Dossierbewertung eingereicht hat, des Weiteren von der Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft, der Deutschen Gesellschaft für Geriatrie, der Deutschen Gesellschaft für Neurologie, der Deutschen Gesellschaft für Nuklearmedizin, der Deutschen Gesellschaft für Psychiatrie und Psychotherapie, Psychosomatik und Nervenheilkunde, dem Deutschen Netzwerk Gedächtnisambulanzen und dem Deutschen Zentrum für Neurodegenerative Erkrankungen. Als Einzelsachverständige haben eine Stellungnahme abgegeben Herr PD Dr. Vöglein von der Neurologischen Klinik und Poliklinik der LMU München und Herr Professor Dr. Grimmer von der TU München sowie von weiteren pharmazeutischen Unternehmern, namentlich von Biogen, Bristol-Myers Squibb, Eisai, GE Healthcare Buchler, Life Molecular Imaging, MSD Sharp & Dohme, Roche Pharma AG und UCB Pharma. Als Verbände haben der Verband Forschender Arzneimittelhersteller und der Verband der Elektro- und Digitalindustrie eine Stellungnahme abgegeben, obgleich hier keine Stellungnahmeberechtigung vorliegt. Ich muss zunächst die Anwesenheit feststellen, da wir heute wieder ein Wortprotokoll führen. Für den pharmazeutischen Unternehmer Lilly Deutschland müssten anwesend sein Frau Professor Dr. Kretschmer, Herr Dr. Dichter, Herr Dr. Heisser und Herr Dr. Zschocke, für die Deutsche Gesellschaft für Neurologie Herr Professor Dr. Schulz und Herr Professor Dr. Dodel, für das TUM Universitätsklinikum Herr Professor Dr. Grimmer, für die Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft Herr Professor Dr. Mühlbauer und Herr Professor Dr. Bschor, für die Deutsche Gesellschaft für Psychiatrie und Psychotherapie, Psychosomatik und Nervenheilkunde Herr Professor Dr. Jessen, für die Deutsche Gesellschaft für Nuklearmedizin Herr Professor Dr. Drzezga, für das Deutsche Netzwerk Gedächtnisambulanzen Herr Professor Dr. Frölich, für das LMU Klinikum in München Herr PD Dr. Vöglein, für Biogen Frau Rosenberger und Herr Elkashef, für UCB Pharma Frau Wilmes und Herr Schröder, für Roche Pharma Herr Dr. Flacke – Fragezeichen – und Herr Martin, für Eisai Frau Pfeiffer und Frau Dr. Hüber, für Life Molecular Imaging Frau Schalabi – Fragezeichen – und Frau Dr. Hemstedt, für GE Healthcare Buchler Frau Dr. Geserich und Frau Dr. Scharl, für Bristol-Myers Squibb Herr Dr. Bluhmki und Frau Dr. Hoppe sowie für den vfa Herr Herden. Ist noch jemand in der Leitung, der nicht aufgerufen wurde? – Das ist erkennbar nicht der Fall. Ich bitte zunächst Frau Professor Kretschmer, ich nehme an, Sie machen das, eine kurze Einführung zu geben, und dann gehen wir in die Frage-und-Antwort-Runde. Bitte schön.

Vielen Dank, Herr Hecken. Herr Vorsitzender! Meine Damen und Herren, guten Morgen! Wir sind mit Donanemab in der Zulassung der leichten kognitiven Störung und der leichten Alzheimer-Demenz bei nachgewiesener Amyloid-Pathologie bei Ihnen. Das Team stellt sich wie üblich vor, sodass Sie Namen und Funktionen zusammenbringen und wissen, wer die Fragen beantwortet. Dafür übergebe ich zuerst an meinen Kollegen, Herrn Zschocke.

Guten Morgen! Mein Name ist Jürgen Zschocke. Ich bin HTA-Manager bei Lilly, arbeite in der Market Access-Abteilung und bin verantwortlich für das Dossier. Damit übergebe ich an meinen Kollegen, Herrn Dichter.

Guten Morgen auch von meiner Seite! Sascha Dichter ist mein Name. Ich bin in der medizinischen Abteilung bei Lilly Deutschland für Donanemab verantwortlich und übergebe an meinen Kollegen, Herrn Heisser.

Guten Morgen! Mein Name ist Thomas Heisser aus der Abteilung für Statistik und zuständig für Fragen der Methodik. Ich gebe das Wort zurück an Frau Kretschmer.

Mein Name ist Beate Kretschmer. Ich leite die Abteilung Market Access. – Sie haben sich in den letzten Wochen bereits intensiv mit dem Thema Alzheimer auseinandergesetzt. Deshalb verzichte ich hier auf eine ausführliche Einführung in die Erkrankung. Stattdessen beginne ich mein Eingangsstatement mit einem Zitat von Ihnen, Herr Hecken; denn es fasst die Erwartungen und die Herausforderungen sehr gut zusammen. „Die Erwartungen von Patienten, ihren Familien und selbstverständlich auch von den behandelnden Ärzten an die Effekte der neuen Therapien sind Risiken. Angesichts des fortschreitenden Verlaufs der Alzheimer-Erkrankung, die die kognitiven Funktionen einschränkt und schlussendlich die Persönlichkeit der Betroffenen auslöscht, ist das mehr als verständlich.“ Zitat Ende. Ihre Aussage unterstreicht die Dringlichkeit und Bedeutung, wirksame Behandlungsansätze zu finden, um den fortschreitenden Verlauf der Erkrankung zu verlangsamen und das Leben der Betroffenen und ihres Umfelds zu verbessern. Was umfasst den Behandlungsansatz, um den es heute geht? Es ist bekannt, dass die Amyloid-Pathologie einen Anteil an der Entstehung der Erkrankung hat. Allerdings liegt sehr wahrscheinlich ein multifaktorielles Krankheitsgeschehen vor, was es so schwierig macht, Therapien zu finden. Wir wissen auch, dass Patienten im Stadium der leichten kognitiven Störung ein über 90-prozentiges Risiko haben, in den nächsten fünf Jahren dement zu werden und Patienten mit leichter Alzheimer-Demenz absehbar in die mittelschwere Alzheimer-Demenz übergehen. Patienten mit einer leichten kognitiven Störung spüren erste Beeinträchtigungen, während Patienten mit einer leichten Alzheimer-Demenz bereits Beeinträchtigungen deutlicher wahrnehmen, dass zum Beispiel Alltagstätigkeiten wie Banküberweisungen, Ticket für die Bahn besorgen und Handybenutzung für sie problematisch sind. Beide Patientengruppen befürchten, dass es schlimmer wird und sie ihre Autonomie verlieren. Mit der Zulassung von Donanemab haben wir nun die Möglichkeit, über den Amyloid-Ansatz das Risiko für das Fortschreiten der Erkrankung ursächlich zu begrenzen. Wir stehen allerdings vor zahlreichen Herausforderungen, den Zusatznutzen für die leichte kognitive Störung und die leichte Alzheimer-Demenz getrennt und entsprechend der methodischen Anforderungen der frühen Nutzenbewertung darzustellen. Diese Herausforderungen ergeben sich daraus, dass in der pivotalen Studie die Auftrennung keine Anforderung der Zulassungsbehörde war und es trotz S3-Leitlinie ein heterogenes Vorgehen bei Diagnose und Therapie in der ärztlichen Praxis gibt. Um diesen Herausforderungen gerecht zu werden, haben wir im Dossier einerseits die Gesamtpopulation und andererseits eine Unterteilung nach den beiden Subpopulationen vorgenommen. Die Unterscheidung in den beiden Subpopulationen erfolgte dabei durch die Anwendung oder Nicht-Anwendung von Acetylcholinesterase-Inhibitoren. Die Ergebnisse zeigen in beiden Ansätzen signifikante Ergebnisse bei der Verzögerung der Erkrankung und beim Erhalt von Kognition und Altersfunktionen. Unerwünschte Ereignisse lagen vor, und zwar bei ARIAs, Infusionsreaktionen und Therapieabbrüchen. Das Vorgehen der Aufteilung beruht auf der Empfehlung der S3-Leitlinie zur Therapie mit Acetylcholinesterase-Inhibitoren. Sie empfiehlt den Einsatz nur bei milder Alzheimer-Demenz. Als Proxy halten wir den von uns eingeschlagenen Weg für durchaus geeignet. Uns ist aber bewusst, dass diese Art der Auswertung mit Limitationen behaftet ist, wie sie übrigens auch bei jeder anderen Methode zur Stadien-Einteilung besteht. Der Off-Label-Einsatz von Acetylcholinesterase–Inhibitoren kann hier ein Faktor sein, auch wenn bisher eine systematische Analyse dazu nicht verfügbar ist. Uns liegen Daten aus einer Krankenkassenanalyse vor, die einen zweiprozentigen Off-Label-Ansatz zeigen. Das heißt, es kann nicht eindeutig bestimmt werden, wie hoch der Off-Label-Einsatz und damit das Ausmaß der Unsicherheit bei dem von uns gewählten Auswertungsansatz tatsächlich sind. Auch geben wir zu bedenken, dass Unschärfen bei der Zuteilung in Teilpopulationen auch bei zahlreichen anderen Verfahren vorkommen und akzeptiert sind. Um dieser Kritik trotzdem nachzukommen, haben wir mit der Stellungnahme eine Reihe zusätzlicher Analysen vorgelegt, um die Ergebnisse aus dem Dossier zu untermauern. Dafür wurden die Gruppen, die wir durch den Einsatz der Acetylcholinesterase-Inhibitoren in die beiden Subpopulationen getrennt haben, anhand von klinischen Bewertungsinstrumenten schärfer abgegrenzt. Eine Unterteilung auf der Basis der ärztlichen Einschätzung lag in unserer Studie nicht vor. Deshalb haben wir für die ergänzenden Analysen anerkannte und validierte klinische Bewertungsinstrumente eingesetzt. Das waren der Mini-Mental-Test, kurz MMST, und das Clinical Dementia Rating, kurz CDR, der letzte in zwei unterschiedlichen Berechnungsverfahren, dem Global Score und dem Sum of Boxes. Den CDR sehen wir hierbei als das zuverlässigste Instrument zur Stadieneinteilung an, den MMST als Ergänzung. Was spricht für die Verwendung des CDR als valides Instrument zur Stadieneinteilung? Der CDR ist für die Stratifizierung national und international etabliert und validiert. Der CDR weist eine hohe Sensitivität und Spezifität von ungefähr 90 Prozent auf, wie eine Metaanalyse von 15 Studien zeigt. Der CDR findet in der neuesten Update-Version der S3-Leitlinie als Instrument zur Stadieneinteilung Anerkennung. Der CDR systematisiert, objektiviert und macht die Bewertung reproduzierbar. Es werden immer dieselben sechs klinisch relevanten Domänen bewertet. Kognition und Altersfunktionen werden dabei gleichwertig berücksichtigt. Der CDR erfasst auch leichte, aber konsistente Altersveränderungen. Die Anwendung des CDR stellt eine inter- und intra-rater reliability sicher, erhöht also die Verlässlichkeit und Reproduzierbarkeit der Stadieneinteilung. Der CDR standardisiert also ärztliches Urteil, ersetzt es jedoch nicht. Vermutlich hat das IQWiG auch deshalb den CDR als Instrument der Schweregradbestimmung mit den von uns verwendeten Schwellen als evidenzbasiertes Instrument beschrieben. Die Auswertungen nach diesen Kriterien konnten weiterhin die Überlegenheit von Donanemab für die leichte kognitive Störung und die leichte Alzheimer-Demenz nachweisen, und zwar sowohl bei der Verzögerung der Erkrankung als auch beim Erhalt von Kognition und Altersfunktionen. Die Ergebnisse sind zum größten Teil signifikant. Zum Teil verlieren wir die Signifikanz, behalten allerdings die numerischen Vorteile. Bei den Analysen, bei denen wir die Signifikanzen verlieren, sind die Punktschätzer weiterhin im gleichen Bereich wie in der größeren Population, und die Konfidenzintervalle lagen etwas weiter auseinander, was sich mit der kleineren Patientenzahl in diesen Ausweitungen erklären lässt. In dieser strengen Aufteilung nach CDR Global Score und Sum of Boxes zeigen die Daten zum Beispiel, dass das Risiko bis zur dauerhaften Verschlechterung bei der leichten kognitiven Störung um 60 Prozent und bei der leichten Alzheimer-Demenz um 25 Prozent verringert ist. Wir sehen das als bedeutsame Effekte in diesem wesentlichen patientenrelevanten Endpunkt an, der anzeigt, dass Donanemab die Erkrankung eindrucksvoll verzögern kann. Die Auswertungen der unerwünschten Ereignisse ergaben in dieser enger gefassten Population keine über die im Dossier bereits beschriebenen Ereignisse hinausgehenden Signale. In Summe können wir zeigen, dass Patienten mit leichter kognitiver Störung und leichter Alzheimer-Demenz von der Behandlung mit Donanemab profitieren. Donanemab verzögert das Fortschreiten der Erkrankung, und wir erreichen sogar, dass bei etwa doppelt so vielen Patienten im Vergleich zur Kontrolle Kognition und Altersfunktionen erhalten bleiben. Das heißt, dass das Risiko, ins nächste Stadium der Alzheimer-Erkrankung mit all seinen Konsequenzen bezogen auf die Selbstständigkeit und den Betreuungsbedarf durch die Angehörigen zu rutschen, signifikant verringert ist. Ergebnisse werden durch die Effekte der unerwünschten Ereignisse vielleicht vordergründig gemindert, allerdings liegt die Anwendung von Donanemab ausschließlich in sehr erfahrenen Anwenderhänden. Dies ergibt sich durch die Auflagen des PEI, durch die Eingrenzung der Zielpopulation in der Zulassung und die Vorgaben in der Anlage III. Das Risiko für ARIAs und Infusionsreaktionen ist so beherrschbar. Für die Patienten und Angehörigen bedeuten die Effekte emotionale Entlastung und eine längere Selbstständigkeit, die sie ohne Therapie nicht hätten. Es liegt jetzt erstmals die Erkenntnis vor, dass Alzheimer relevant verzögert werden kann, und zwar durch einen einmaligen Behandlungszyklus mit Donanemab von maximal 18 Monaten. Wir sehen einen Zusatznutzen als gerechtfertigt an. Es ist ein erster Schritt, es ist aber ein erster wichtiger Schritt für die emotional hochbelasteten Patienten und deren Angehörigen. – Vielen Dank.

Herzlichen Dank, Frau Professor Kretschmer, für diese Einführung. Die erste Frage knüpft an das an, was Sie sehr breit ausgeführt haben. Zum einen würde mich mit Blick auf die Kliniker interessieren, wie Ihre bisherigen Erfahrungen mit dem Wirkstoff auch vor dem Hintergrund der doch relativ komplexen Anwendung, die von Frau Kretschmer adressiert worden ist, sind. Zum Zweiten würde mich interessieren, wie Sie die weiteren Operationalisierungskriterien, die Frau Kretschmer gerade dargestellt hat, vor allen Dingen den CDR, als geeignet oder nicht geeignet ansehen, um weitere Operationalisierungskriterien zur Abbildung der Stadiendifferenzierung bezogen auf MCI versus leichte Demenz vornehmen zu können. Denn das sind die Dinge, die im Wesentlichen nachgeliefert worden sind. Einige von Ihnen haben darauf in ihren schriftlichen Stellungnahmen bereits rekurriert. Ich schaue einmal, wer sich als erstes gemeldet hat. – Herr Professor Grimmer, bitte schön.

Bei uns am TUM-Klinikum haben wir mit Donanemab Erfahrung seit dem 3. November letzten Jahres, in der Zwischenzeit circa 50 Patienten, die wir behandeln. Das ist eine aufwendige Therapie. Das ist keine Therapie für jeden Alzheimer-Patienten. Es gibt eine Reihe von Kontraindikationen. Wir haben gehört, es gibt auch ein Sicherheitsthema, auf das man achten muss. Das heißt, Patienten müssen regelmäßig in die Kernspintomographie. Es braucht ein sehr umsichtiges Vorgehen, das im Moment, glaube ich, durch die Beschränkung der Anwender sehr gut gewährleistet wird und die Durchführung an Expertenzentren, erlaube ich mir, einmal zu sagen, und bei uns. Das funktioniert sehr gut. Patienten tolerieren diese Behandlung sehr gut. Das ist natürlich mühsam für jeden Beteiligten. Ein Vorteil der Substanz hier ist der, dass sie zum Beispiel nur alle vier Wochen gegeben werden muss, was durchaus als Erleichterung wahrgenommen wird. Den klinischen Schweregrad bestimmen wir – das zu Ihrer zweiten Frage – seit Jahrzehnten mit der Clinical Dementia Rating Scale, um vom subjektiven ärztlichen Urteil hin zu einem sehr standardisierten Vorgehen übergehen zu können. Das erlaubt uns, den Schweregrad der Patienten beurteilerübergreifend robust abzubilden. Das ist also tatsächlich gelebte klinische Routine, zumindest an solchen Expertenzentren.

Herzlichen Dank, Herr Professor Grimmer. Jetzt habe ich Herrn Professor Jessen, Herrn Professor Bschor und Herrn Professor Mühlbauer. Bitte schön, Herr Jessen.

Ich kann das so bestätigen. Am Zentrum Köln behandeln wir in der Psychiatrie und auch in der Neurologie. Wir haben insgesamt ungefähr 40 Patienten in Behandlung, ungefähr die Hälfte mit Donanemab. Die Umsetzbarkeit funktioniert gut, auch die diagnostischen Schritte im Vorfeld, die Genotypisierung, die Aufklärung darüber, die Biomarkerbestimmungen sind schon lange etabliert, und die Therapien sind grundsätzlich gut verträglich. Es gibt gelegentlich leichte Infusionsreaktionen, die man aber beherrschen kann. Wir haben insgesamt bei diesen 40 Patienten über beide Substanzen hinweg in den ersten Behandlungsmonaten drei asymptomatische ARIAs gesehen. Also auch das ist gut steuerbar. Wir haben bisher unter den Therapien keine symptomatische ARIA gesehen. Zur CDR kann man sagen: Wenn man sich die genauen Inhalte anschaut, sieht man, dass es eine recht scharfe Abgrenzung ist zwischen dem, was im CDR als questionable cognitive impairment oder mild cognitive impairment bezeichnet wird, also Beeinträchtigungen, die da sind, aber die Selbstständigkeit als wesentliches Differenzierungskriterium noch erhalten lassen. Wenn man sich die Items anschaut, bei CDR 1 ist es genau so, dass da dieser Selbstständigkeitsverlust stattfindet und das stattfindet, was eigentlich eine Demenz ist. Das ist ein hochentwickeltes Instrument und sehr gut geeignet, finde ich auch, wie Herr Grimmer sagt, zur operationalisierten Differenzierung von leichter kognitiver Störung und leichter Demenz.

Herzlichen Dank, Herr Professor Jessen. Jetzt Herr Professor Bschor.

Die Unterteilung zwischen leichter kognitiver Störung und leichter Demenz ist wichtig. Deshalb ist sie in der zVT nicht nur so vorgegeben worden, sondern wird auch in der S3-Leitlinie vorgenommen und mit unterschiedlichen Therapieempfehlungen. Es entspricht auch der Zulassung der Acetylcholinesterase-Hemmer, die für das eine nicht zugelassen sind und für das andere ja. Wir können von der AkdÄ nicht bestätigen, was Frau Professor Kretschmer sagte, dass 90 Prozent der Patienten mit leichter kognitiver Störung in eine Alzheimer-Demenz übergehen. Eine Metaanalyse von 2024, Salemme, publiziert in „Alzheimer's & Dementia“, oder sogar vom letzten Jahr. Die hatten also 89 Studien mit einem mittleren Follow-up von 5,2 Jahren. Da gingen gerade einmal 41,5 Prozent in eine Demenz über und das auch nur in den klinischen Populationen. Das heißt, wenn man zum Beispiel in Gedächtnissprechstunden rekrutiert, in den bevölkerungsbezogenen Studien, waren es sogar nur 27 Prozent. 49 Prozent der Patienten mit mittlerer kognitiver Störung waren stabil, und sogar bei 8,7 Prozent bzw. bei den populationsbezogenen Studien sogar bei 28 Prozent kam es zu einer Reversion, also zu einer Rückbildung der kognitiven Defizite. Aus diesem Grund scheint uns diese Unterteilung wichtig. Das ist auch nicht eine alleinstehende Metaanalyse; 2009 in Acta Psychiatrica Scandinavica ganz ähnliche Ergebnisse. Dass die S3-Leitlinie die Acetylcholinesterase-Hemmer für die milde kognitive Störung nicht empfiehlt, liegt daran, dass es da keinen Wirksamkeitsnachweis gibt. Herr Hecken, Sie haben nach der Eignung der CDR gefragt. Das ersetzt natürlich nicht die ärztliche Diagnosestellung, bei der das entscheidende Kriterium ist, ob die Alltagskompetenz und die Selbstständigkeit durch die kognitiven Defizite eingeschränkt sind. Nach meiner Erfahrung lässt sich das mit einer Eigen- oder Fremdanamnese mit den Angehörigen in der Regel relativ gut erheben und zuordnen. Letzte Bemerkung: Die Einteilung nach der CDR behebt nicht das Problem, dass trotzdem letztlich nicht die Medikation nach der Vorgabe der zVT gegeben wird. Wir hätten bei der leichten Alzheimer-Demenz entweder keine Berücksichtigung, welche Medikation in der Placebo-Gruppe gegeben wird, oder wenn wir das kombinieren mit: muss vorher schon Acetylcholinesterase-Hemmer gehabt haben, wie es ursprünglich im Dossier des pU gemacht wurde, führt das dazu, dass wir nicht Donanemab gegen Acetylcholinesterase-Hemmer vergleichen, sondern Donanemab plus Acetylcholinesterase-Hemmer gegen Acetylcholinesterase-Hemmer, und das ist eine andere Fragestellung, die uns nicht beantwortet, ob es bei Donanemab allein auch eine Überlegenheit, einen Zusatznutzen gäbe.

Herzlichen Dank, Herr Professor Bschor. Jetzt habe ich Herrn Professor Mühlbauer, Herrn Professor Grimmer, Herrn Professor Jessen und Herrn Professor Frölich auf der Rednerliste. Bitte schön, Herr Professor Mühlbauer.

Ich möchte das ergänzen, was Herr Kollege Bschor gerade ausgeführt hat. Vielleicht noch eine Vorbemerkung dazu: Die Daten, die uns vorliegen, beweisen nicht die nicht ausreichende Wirksamkeit oder einen Zusatznutzen von Donanemab, also des neuen Beta-Amyloid-Antikörpers. Aber umgekehrt muss man sagen, sie beweisen leider auch nicht den Zusatznutzen, sodass wir nicht sagen können, der Zusatznutzen liegt nicht vor. Aber die Daten, das können wir sagen, reichen auf jeden Fall nicht aus. Das ist schon mal der fehlende Vergleich gegenüber der zVT, wie Herr Kollege Bschor schon ausgeführt hat. Ich würde gerne noch einmal, weil jetzt die Endpunkt-Diskussion aufgebracht wurde, daran erinnern, dass in einem Amendment – das ist im Dossier des Unternehmers im Modul 4a, ich glaube auf Seite 454 – darauf hingewiesen wurde, dass der primäre Endpunkt nachträglich vom CDR zu einem letztendlich vom pharmazeutischen Unternehmer selbst eingeführten neuen Endpunkt iADRS geändert wurde. Dementsprechend haben wir unsere Zweifel – wir, das sind die AkdÄ und die Arbeitsgruppe, die das bearbeitet hat –, was tatsächlich letztendlich an primärer Variable als Ergebnis herausgekommen ist. Das ist auch deshalb etwas erschwert, weil nicht einmal das, der primäre Endpunkt, dann eigentlich nach Regeln der statistischen Kunst ausgewertet wurde. Es fehlen sozusagen die statistischen Angaben wie Streuwerte, Signifikanzberechnung usw. Dementsprechend finden wir nur eigentlich operationalisierte, sagen wir ungerechnete, anteilige Berechnungen, und sagen, der Zusatznutzen lässt sich aus diesen vorliegenden Daten nicht ableiten.

Danke schön, Herr Professor Mühlbauer. Jetzt habe ich – ich lese das vor – noch fünf Wortmeldungen, und danach würde ich den Bänken die Möglichkeit geben, Fragen zu stellen: Herr Professor Grimmer, Herr Professor Jessen, Herr Professor Frölich, Herr Dr. Vöglein und Herr Professor Drzezga. Beginnen wir mit Herrn Grimmer. Bitte schön.

Nur kurz zur Ergänzung: Herr Bschor hat recht, was seine Daten zur MCI-Prognose als Syndrom an sich angeht, deren Ätiologie sehr heterogen sein kann. Ich glaube, der Antragsteller hat darauf referenziert, wenn es ein MCI-Syndrom bei zugrunde liegender Alzheimer-Krankheit, die eine voranschreitende Hirnerkrankung ist, nicht anzunehmen ist, dass die Patienten über die Jahre hinweg wieder gesund werden oder sich stabilisieren, sondern da decken sich alle Daten eindeutig. Diese Patienten werden kränker und natürlich schreiten sie in absehbarer Zeit zu einer Demenz voran. Das nur zur Ergänzung, nicht, dass der fälschliche Eindruck entsteht, man könnte ein MCI bei Alzheimer auf Dauer unbehandelt lassen oder es sei gar nicht würdig. Die Idee mit der Hintergrundtherapie, mit den Antidementiva, ist völlig richtig dargestellt. Wir haben hier, ich möchte daran erinnern, einen völlig neuen Wirkmechanismus. Diese Therapie soll den Krankheitsverlauf aufhalten und unterscheidet sich damit, wie der G-BA selber immer wieder feststellt, entscheidend von dem, was wir an symptomatischen Behandlungsmechanismen wie den Antidementiva haben. Insofern ist es immer im Sinne einer Kombinationstherapie, soweit die Hintergrundtherapie mit Cholinesterase-Hemmern indiziert ist, zu verstehen. Man würde den Patienten nicht eine symptomatische Behandlung vorenthalten, um im Gegenzug das Voranschreiten der Alzheimer-Krankheit zu hemmen. Das sind komplementäre Wirkmechanismen. Genauso sind die Zulassungsstudien durchgeführt worden, dass Patienten alle Zugang zu den etablierten Therapieverfahren haben durften.

Danke schön, Herr Grimmer. – Herr Professor Jessen, bitte.

Ich wollte auch auf den Kommentar von Herrn Bschor eingehen. Ich glaube, hier liegt dieses grundsätzliche andere Verständnis vor. Leichte kognitive Störung ohne ätiologische Diagnose ist nur in weniger als 50 Prozent der Fälle der Alzheimer-Krankheit zuzuordnen. Entsprechend sind dann auch die Übergangsraten zur Demenz geringer. Die Demenz, die hier als Alzheimer-Demenz immer mit der Demenz gleichgesetzt wird, die in der Studie untersucht wird, ist davon abzugrenzen, dass sich die Leitlinienaussagen zur Demenz auch auf das Alzheimer-Demenz-Syndrom ohne Biomarkernachweis beziehen. Insofern haben wir es hier, wie Herr Grimmer sagt, in Wirklichkeit mit einem Kontinuum zu tun, und ein MCI war leichter und geht bei Alzheimer-Krankheit in einem sehr hohen Maß in eine Demenz über, weil es ein Krankheitskontinuum ist. Ich möchte abschließend noch sagen, es wird immer auf die Leitlinie referenziert. Empfehlung 16 in der Leitlinie sagt glasklar, dass die Alzheimer-Krankheit im Stadium der leichten kognitiven Störung als Kontinuum hin zur Demenz unter Zuhilfenahme von Biomarkern diagnostizierbar ist. Also das Krankheitskonzept, um das es bei dieser Therapie geht, ist in der Leitlinie verankert. Allerdings gab es bisher zu diesem Krankheitskonzept noch keine Therapien. Deshalb ist daran keine Therapieempfehlung geknüpft. Wenn man es so betrachtet, gibt es in der Leitlinie keine wirkliche Vergleichstherapie.

Herzlichen Dank, Herr Professor Jessen. – Herr Professor Frölich.

Ich wollte zwei Kommentare abgeben. Der eine bezog sich auch auf diese Diskussion um MCI oder MCI mit Biomarkern nachgewiesener Alzheimer-Pathologie. Auch die italienische Publikation aus dem Jahr 2025, die Herr Kollege Bschor zitierte, bezieht sich ausdrücklich nur auf die neuropsychologisch und klinisch erfolgte MCI-Diagnostik und bezieht biomarkerbasierte Alzheimer-Krankheit ausdrücklich nicht in diesen verschiedenen Stadien ein. Das ist der Grund für diese unterschiedlichen Übergangsraten, die man da hat. Das ist schon ausführlich diskutiert worden. Das Zweite bezieht sich auf die CDR. Wenn man die klinische Einschätzung, das klinische Urteil leichte kognitive Störung oder leichte Demenz operationalisieren möchte, dann ist wirklich die CDR-Skala insbesondere, wie sie in solchen ausführlichen klinischen Studien gemacht wird – dort gibt es ein individuelles, ausführliches Rater-Training zur Erhöhung der Reliabilität der Einschätzung. Die Rater, die in diesen Studien tätig sind, müssen im Umgang mit Demenzpatienten erfahren sein, um die ganze Spannweite der Dimensionalität der Symptome richtig erfassen und daran die Einschätzung machen zu können. Diese sechs Domänen auf dieser Skala, die wir übrigens in der Gedächtnissprechstunde in einer abgespeckten Version immer auch mit benutzen, um die Reliabilität unserer diagnostischen Einschätzung zu belegen, die Validität zu belegen, umfassen die Kernsymptomatik, nicht nur Kognition, sondern auch die funktionalen Auswirkungen, die in drei verschiedenen Reflexionen durch das Urteil erhoben werden. Insofern ist die CDR wirklich ein sehr guter operationalisierter Vorgang, an dem man die ärztliche Globaleinschätzung leichte kognitive Stimmung oder leichte Demenz valide erfassen kann.