Oral hearing: Tezepelumab (Neues Anwendungsgebiet: Chronische Rhinosinusitis mit Nasenpolypen)

Meine sehr verehrten Damen und Herren! Herzlich willkommen im Unterausschuss Arzneimittel des Gemeinsamen Bundesausschusses! Es ist wieder Anhörungsmontag, und wir beschäftigen uns jetzt mit Tezepelumab als Add-On-Therapie zur Behandlung von Erwachsenen mit CRSwNP, die mit systemischen Kortikosteroiden und/oder chirurgischem Eingriff nicht ausreichend kontrolliert werden kann. Basis der Nutzenbewertung und der heutigen Anhörung ist die Dossierbewertung des IQWiG vom 11. Februar dieses Jahres, zu der wir Stellungnahmen vorgelegt bekommen haben vom pharmazeutischen Unternehmer AstraZeneca, von der Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft, von weiteren pharmazeutischen Unternehmern, namentlich Boehringer Ingelheim Pharma, GlaxoSmithKline, InfectoPharm Arzneimittel und Consilium und Sanofi Deutschland sowie dem Verband Forschender Arzneimittelhersteller. Ich muss zunächst die Anwesenheit feststellen, da wir heute wieder ein Wortprotokoll führen. Für den pharmazeutischen Unternehmer AstraZeneca müssten anwesend sein Frau Specht, Frau Terzieva, Herr Dr. Schwitalla und Frau Dr. Schipper, für die Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft Frau Professor Dr. Gágyor und Herr Professor Dr. Mühlbauer, für das Universitätsklinikum Gießen und Marburg Herr Professor Dr. Pfaar, für InfectoPharm Frau Heinz und Frau Sam, für GlaxoSmithKline Herr Westermayer und Herr Lukas, für Boehringer Ingelheim Pharma Herr Dhimitraq – Fragezeichen –, für Sanofi Deutschland Herr Dr. Hubo und Herr Dr. Möcker sowie für den vfa Herr Herden. Ist noch jemand in der Leitung, der nicht aufgerufen wurde? – Das ist erkennbar nicht der Fall. Ich gebe zunächst dem pU die Möglichkeit, in das neue Anwendungsgebiet einzuführen. Danach treten wir in die Frage-und-Antwort-Runde ein. Wer macht das für den pU?

Das mache ich gerne wieder.

Bitte schön, Frau Specht, Sie haben das Wort.

Herzlichen Dank, Herr Professor Hecken, und an dieser Stelle einen schönen guten Morgen von uns an alle Teilnehmenden. Sehr geehrte Damen und Herren! Sehr geehrter Professor Hecken! Vielen Dank für die einleitenden Worte und die Möglichkeit, heute zur Nutzenbewertung von Tezepelumab Stellung zu nehmen. Bevor ich mit meinen eigentlichen Ausführungen fortfahre, wollte ich gerne das Team vorstellen, das heute an meiner Seite ist. Das sind Herr Dr. Schwitalla und Frau Terzieva aus dem Bereich Medizin und Frau Dr. Schipper und ich aus dem Bereich Marktzugang und Erstattung. Tezepelumab ist seit über drei Jahren zur Behandlung von schwerem Asthma zugelassen, wie bereits von Herrn Professor Hecken erwähnt. In der heutigen Anhörung sprechen wir über Tezepelumab in einem neuen Anwendungsgebiet. In meinen weiteren Ausführungen werde ich auf folgende drei Themen eingehen: als erstes kurz zum neuen Anwendungsgebiet, als zweites zu den Vorteilen der Wirksamkeit der Tezepelumab-Therapie und den für die Nutzenbewertung relevanten Endpunkten, und zum Schluss wird es etwas methodischer und statistischer, denn ich möchte auf spezifische Aspekte der Nutzenbewertung eingehen, unter anderem auf die Analysen, die wir mit der Stellungnahme eingereicht haben. Zu Beginn, wie gesagt, nur zum Anwendungsgebiet: Das hat Herr Professor Hecken eben vorgetragen. Tezepelumab ist als Add-on-Therapie mit intranasalen Kortikosteroiden für Erwachsene mit schwerer chronischer Rhinosinusitis mit Nasenpolypen zugelassen, bei denen eine ausreichende Kontrolle mit systemischen Kortikosteroiden und/oder chirurgischen Eingriffen nicht erreicht werden kann. Die chronische Rhinosinusitis mit Nasenpolypen ist eine langanhaltende Entzündung der Schleimhäute der Nase und Nasennebenhöhlen. Die Polypen können operativ entfernt werden, rezidivieren jedoch häufig. Die Erkrankung verläuft meist über Jahre oder sogar lebenslang und kann mit erheblichen Beeinträchtigungen verbunden sein. Die typischen Symptome, an denen die Patienten und Patientinnen leiden, sind zum Beispiel die nasale Verstopfung, Gesichtsdruck oder Gesichtsschmerz, Rhinorrhö sowie die Verschlechterung oder sogar der Verlust des Riechvermögens. Die Symptome beeinträchtigen die Lebensqualität und die Produktivität von Patienten und Patientinnen deutlich und können in der Folge sogar zur sozialen Isolation führen. Die Zulassung von Tezepelumab im neuen Anwendungsgebiet basiert auf der randomisierten doppelblinden placebokontrollierten Studie WAYPOINT, in der klinisch bedeutsame Vorteile gezeigt wurden, die sich aus der hohen Wirksamkeit bei gleichzeitig günstigem Sicherheitsprofil und dem breiten Wirkspektrum ableiten. Im Gegensatz zu den bisherigen biologischen Therapieoptionen setzt Tezepelumab am Anfang der Entzündungskaskade an und wirkt somit direkt am Nasenschleimhautepithel. Nun möchte ich gerne auf die Wirksamkeit von Tezepelumab und die für die Nutzenbewertung relevanten Ergebnisse eingehen: Im Dossier zur Nutzenbewertung wurde der Zusatznutzen von Tezepelumab anhand eines adjustierten indirekten Vergleichs nach Bucher gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie Mepolizumab dargestellt. Es wurden die Zulassungsstudien WAYPOINT von Tezepelumab und SYNAPSE von Mepolizumab verglichen. Das IQWiG hat die grundsätzliche Eignung dieser beiden Studien für die Durchführung eines indirekten Vergleichs ebenfalls bestätigt. Basierend auf den im Dossier dargestellten Ergebnissen dieses indirekten Vergleichs lässt sich aus unserer Sicht ein beträchtlicher Zusatznutzen von Tezepelumab ableiten. Das zeigt sich insbesondere bei den Symptomendpunkten und bei der Vermeidung von Rezidivoperationen. Das möchte ich gerne kurz im Detail erläutern: Als erstes zu den symptomatischen Endpunkten: Im indirekten Vergleich zeigte Tezepelumab statistisch signifikante und klinisch relevante Vorteile gegenüber Mepolizumab in folgenden Endpunkten: Verbesserung des Riechvermögens, Verbesserung der nasalen Verstopfung, Verbesserung des nasalen Ausflusses und im patientenberichteten Symptom-Fragebogen SNOT-22. Das Riechvermögen ist hierbei ein für die Patienten und Patientinnen besonders relevantes Symptom, da es eine essenzielle Rolle in den sozialen Beziehungen, bei der Gefahrenerkennung und bei der Nahrungsaufnahme hat. Der Verlust des Riechvermögens kann erhebliche psychische Belastungen und sogar soziale Isolation bedeuten. Beim Endpunkt Vermeidung von Rezidivoperationen ist es ebenfalls wichtig, die Patientenrelevanz kurz zu betrachten und zwischen der ersten Operation und den Rezidivoperationen an der Stelle zu unterscheiden. Die erste Nasenpolypen-Operation wird als Teil der initialen Therapiestrategie im vorliegenden Anwendungsgebiet aufgefasst. In den beiden Studien WAYPOINT und SYNAPSE wurden die Patienten und Patientinnen bei Einschluss mindestens einmal voroperiert. Wie zu Beginn bereits erwähnt, rezidivieren die Patienten und Patientinnen jedoch häufig im Krankheitsverlauf. Die Rezidivrate steigt mit jeder vorherigen Operation, und die Intervalle zu Folgeoperationen werden immer kürzer. Wiederholte Operationen stellen eine hohe Belastung für die Patientinnen und Patienten dar und beeinträchtigen somit die Lebensqualität. Die Vermeidung dieser Eingriffe reduziert die Krankheitslast für die Patientinnen und Patienten erheblich und stellt somit einen patientenrelevanten Endpunkt dar. Der Effekt bei der Vermeidung von Rezidivoperationen der WAYPOINT-Studie selbst ist besonders eindrücklich. Im Tezepelumab-Arm fanden keine Operationen statt, verglichen mit 20 Operationen im Placeboarm. Dieser Effekt spiegelt sich auch im indirekten Vergleich wider, wo wir einen signifikanten Vorteil von Tezepelumab gegenüber Mepolizumab sehen. Als Letztes möchte ich nun auf die spezifischen methodischen Aspekte eingehen. Das IQWiG hat in seiner Nutzenbewertung den Umgang mit fehlenden Werten kritisiert. Das betrifft einige Endpunkte. Ich möchte als erstes betonen, dass wir mit dem Dossier einen methodisch belastbaren indirekten Vergleich zweier gut vergleichbarer Studien vorgelegt haben, der die Ableitung eines beträchtlichen Zusatznutzens von Tezepelumab gegenüber Mepolizumab erlaubt. Das lässt sich an drei Punkten darstellen: Die Datenbasis der WAYPOINT-Studie ist robust, mit einem hohen Anteil beobachteter Werte von mindestens 80 Prozent in den einzelnen Symptomendpunkten in beiden Studienarmen. Der Therapieeffekt von Tezepelumab zeigt sich bereits zu Woche 16 ausgeprägt und im gleichen Ausmaß wie zu Woche 52. Zu diesem frühen Zeitpunkt flossen für praktisch alle Patientinnen und Patienten in beiden Studienarmen beobachtete Werte in die Analyse ein. Diese Effekte blieben bis zu Woche 52 fortbestehen, sodass es unwahrscheinlich erscheint, dass die Effekte zu Woche 52 durch fehlende Werte verzerrt sind. Zum Schluss: Um die Robustheit der Effekte weiter zu untermauern, haben wir mit der Stellungnahme Sensitivitätsanalysen vorgelegt. Als erstes haben wir uns die Patientinnen und Patienten angeschaut, bei denen eine Operation durchgeführt wurde. Wie zu Beginn erwähnt, betrifft das nur den Vergleichsarm der WAYPOINT-Studie. Die fehlenden Werte haben wir dann in einem maximal konservativen Ansatz alle als Responder gewertet. Das überschätzt natürlich den Vergleichsarm deutlich. Wir haben uns zusätzlich die Patientinnen und Patienten angeschaut, bei denen keine Operation durchgeführt wurde. Hier haben wir die fehlenden Werte mit der sogenannten LOCF-Methode ersetzt. Konkret heißt das Last Observation Carried Forward. Das bedeutet, dass man den letzten beobachteten Wert für die noch fehlenden Werte übernimmt und auf dieser Basis den Response-Status bestimmt. Insgesamt sehen wir bei der Anwendung dieser Sensitivitätsanalysen, dass signifikante Ergebnisse bestehen bleiben, was zusätzlich die im Dossier dargestellten Analysen untermauert. Zusammenfassend lässt sich aus diesen drei Punkten also festhalten, dass die vorgelegten Daten und Analysen die Robustheit der gezeigten Effekte von Tezepelumab bestätigen. Insgesamt ergibt sich aus unserer Sicht basierend auf den Vorteilen bei symptomatischen Endpunkten und bei der Vermeidung von Rezidivoperationen ein Anhaltspunkt für einen beträchtlichen Zusatznutzen von Tezepelumab gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie Mepolizumab. – An dieser Stelle bedanke ich mich sehr für Ihre Aufmerksamkeit, und gerne stehen wir für weitere Fragen zur Verfügung.

Herzlichen Dank, Frau Specht, für diese Einführung und dafür, dass Sie am Schluss kurz auf die nachgereichten Daten eingegangen sind. Das ist ein umfangreiches Paket. – Meine erste Frage geht an die Kliniker. Wir haben bei der CRSwNP mehrere zugelassene Therapieoptionen. Wie würden Sie den Stellenwert von Tezepelumab im Vergleich zu den anderen Antikörpertherapien einordnen? Diese Frage geht zunächst unmittelbar an Herrn Professor Pfaar als Kliniker, der täglich solche Patientinnen und Patienten sieht.

Sehr gerne. Es ist so, dass wir seit 2017/2018 sowohl in die großen Studienprogramme eingeschlossen waren, als auch die Biologika, die es auf dem Markt gibt, die schon verordnet werden können, regelhaft einsetzen und somit alle, die derzeit die Zulassung haben. Ich kann sagen, dass es immer noch so ist, dass wir viele Patienten mit gut wirksamen Medikamenten nicht erreichen und dass es wirklich gut ist, dass wir entsprechende Antikörper zur Wahl haben, die in klinischen Studien den Nachweis erbracht haben, dass sie wirksam und sicher sind, und das ist hier für den Antikörper gegeben. Ich war selbst als Studienleiter hier in unserem Zentrum eingebunden und kann daher sagen, dass mich die Endpunkte und die Effektstärken sehr überzeugen. Von daher zu Ihrer Frage: Natürlich ist es sinnhaft, dass man jetzt unseren Patienten Präparate anbieten kann, die ihre Überlegenheit in gut gemachten Studiendesigns gegenüber Placebo klar aufgezeigt haben, die mich sehr überzeugen.

Herzlichen Dank, Herr Professor Paar. – Herr Professor Mühlbauer für die AkdÄ, bitte.

Das würde jetzt direkt an Herrn Kollegen Pfaar angrenzen, aber auch die Ausführungen von Frau Specht etwas erweitern. Ich habe mir die Zahlen und die Jahreszahlen angeschaut und gesehen, dass Tezepelumab 2021 in den Vereinigten Staaten zum ersten Mal für die Asthmabehandlung und später für die Nasenpolypen zugelassen wurde. Ich erlaube mir jetzt, die ein wenig abzukürzen. 2019 wurde schon das Dupilumab als ein Antikörper für die Nasenpolypen zugelassen, und 2022 gab es eine Netzwerk-Metaanalyse, die – sagen wir – zu einer gewissen Gleichwertigkeit mit einer Tendenz zur Überlegenheit des Dupilumab gegenüber den anderen Antikörpern kommt. Da war das Tezepelumab naturgemäß noch nicht dabei. Meine Frage ist: Wenn ich eine neue Substanz, die aber zu einer bestimmten Antikörperklasse gehört, in einer neuen Indikation neu einführe, warum mache ich dann eine placebokontrollierte Studie, oder warum führe ich nicht zumindest einen aktiven Behandlungskontrollarm zum Beispiel mit Dupilumab mit, wenn ich zu diesem Zeitpunkt bereits weiß, dass dieses Medikament etabliert ist, zugelassen ist und in einer Metaanalyse eine ganz gute Bewertung bekommen hat. Ich weiß nicht, ob ich direkt mit unserer Kritik an der Imputation der fehlenden Werte fortsetzen soll, Professor Hecken, oder sollen wir hier Pause machen?

Fahren Sie fort, dann lasse ich den pU sofort antworten.

Wir sind jetzt in der etwas unglücklichen Situation, dass wir nachgereichte Auswertungen nicht kennen, aber aus dem vorgelegten Datensatz im Dossier erschien uns das Ersetzen der fehlenden Werte mit einer schlechtesten Variante der Annahme ein wenig zugunsten des Tezepelumab, also des hier zu untersuchenden Medikaments. In typischer Weise macht man eine Best-Case-, Worst-Case- oder Intermediate-Simulation. Vielleicht liegt die inzwischen vor. Die kann ich nicht kommentieren, weil ich sie nicht kenne, aber die Unterschiede waren, sagen wir, übersichtlich und arbeiteten mit der Imputationsmethode der fehlenden Werte nach unserer Einschätzung deutlich zugunsten des Tezepelumab, insbesondere weil die beiden Studien WAYPOINT und SYNAPSE – ich weiß nicht, wie man sie korrekt ausspricht – mit den Patienten, die eine Operation erlitten haben, unterschiedlichen Umgang hatten. Bei dem einen wurden sie weitergeführt, bei dem anderen war es sozusagen ein „K.o.-Kriterium“ – in Anführungszeichen. Die wurden dann zensiert, das heißt aus der Auswertung herausgenommen. Dementsprechend gibt es erhebliche Unsicherheiten. Meine zwei Fragen sind, warum eigentlich keinen direkten Vergleich gegen ein bereits etabliertes und anerkanntes Medikament? Und zweitens, das ist aber ein relatives Argument, vielleicht sind bessere Nachauswertungen inzwischen vorhanden. Die kenne ich leider nicht.

Danke schön, Herr Professor Mühlbauer. – Wer möchte vom pU etwas dazu sagen?

Ich gehe zumindest auf den ersten Teil der Frage ein und übergebe dann an die Experten aus dem Team für die Statistik. Im Hinblick auf den Kontrollarm der WAYPOINT-Studie lässt sich sagen, dass unsere Studien global geplant sind und diese Planung recht frühzeitig stattfindet. Der erste Patient in der WAYPOINT-Studie wurde im Jahr 2021 eingeschlossen, und dementsprechend wurde die Studie mit einiger Zeit vorher geplant. Zu dem Zeitpunkt der Studienplanung war es so, dass nicht in allen Regionen die anderen Biologika schon den Therapiestandard darstellten. Deshalb erfolgte das Studiendesign entsprechend placebokontrolliert und im Alignment mit den Zulassungsbehörden. Ich verstehe natürlich, dass diese Frage aus akademischer oder aus Behandlersicht eine interessante ist, ist aber tatsächlich hier von den Zeiten so nicht gegeben.

Danke schön, Frau Specht. – Zu den nachgereichten Daten, der zweiten Frage von Herrn Mühlbauer, Frau Schipper, bitte.

Ich würde gerne kurz betonen, dass wir bereits bei den Dossieranalysen in beiden Studienarmen mindestens 80 Prozent beobachtete Werte hatten. Dazu haben wir mit den nachgereichten Analysen vollständig Transparenz geschaffen, wie genau mit den Patienten umgegangen wurde. Wir haben für die Dossieranalysen bei den Patientinnen und Patienten, die während der Studie eine OP hatten, genau wie in der SYNAPSE-Studie für fehlende Werte eine Non-Responder-Imputation vorgenommen. Wir zeigen in unseren nachgereichten Analysen auch, dass wir für einen Großteil dieser Patientinnen und Patienten beobachtete Werte hatten, also hat die OP dann nicht dazu geführt, dass diese Patientinnen bei uns in der Studie keine beobachteten Werte mehr hatten. Konkret hatten wir 20 Patientinnen und Patienten mit Operation, davon hatten 14 bei den Einzelsymptom-Endpunkten noch Daten. Basierend auf diesen Daten ist bestimmt worden, ob die Responder waren oder nicht. Trotzdem haben wir die Kritik des IQWiG am Umgang mit Patientinnen und Patienten nach OP gehört, denn eine OP ist Teil der Therapiestrategie, kann zumindest zu einer Verbesserung führen. Deshalb haben wir im Sinne der gegenteiligen Analyse, sagen wir einmal, eine Responder-Imputation anstatt der Non-Responder-Imputation durchgeführt. Das heißt, wir haben diese sechs Patienten, die fehlten, mit fehlenden Werten dann als Responder ersetzt und sehen trotzdem noch signifikante Vorteile für Tezepelumab. Das bedeutet, dass wir das als Sensitivitätsanalysen ansehen, die unsere Dossieranalysen stützen. Trotzdem würde ich gerne betonen, dass wir die Dossieranalysen eigentlich als die Hauptanalyse betrachten, denn nur da ist die Vergleichbarkeit mit der SYNAPSE-Studie gegeben, denn dort wurde mit diesen Werten genauso umgegangen. Wir haben noch eine zweite Sensitivitätsanalyse vorgelegt, das hat Frau Specht schon erwähnt, wo wir die fehlenden Werte von Patientinnen und Patienten ohne OP adressiert haben. Aber wichtig ist der Umgang mit den Patientinnen und Patienten nach OP, die Sie angesprochen haben.

Danke schön, Frau Dr. Schipper. – Herr Professor Mühlbauer, haben Sie eine Nachfrage oder nehmen Sie es zur Kenntnis?

Ja, ich nehme es zur Kenntnis, aber ich betone noch einmal, dass wir hier über den Zusatznutzen sprechen, und die Zeitreihe, die uns Frau Kollegin Specht genannt hat, hätte es meiner Ansicht nach durchaus zugelassen, dass man bereits bei der Studienplanung der WAYPOINT-Studie einen aktiven Komparatorarm hineinnimmt. Alle diese Daten waren zu diesem Zeitpunkt bekannt, und selbst wenn man auf der Endstrecke vor der letztlichen Einreichung eines solchen Protokolls noch einen Arm hinzunimmt, würden alle eher Beifall klatschen, als Kritik zu äußern. Also von der Zeitreihe her ist es mir nicht ganz plausibel. Wir haben seit 2011 in Deutschland das AMNOG, und Deutschland ist in vielen Ländern international das Preisreferenzland, und dementsprechend kann ich mir nicht vorstellen, dass sich eine International Company wie das AstraZeneca zweifellos ist, gegenüber diesem Gedanken einfach verschlossen hat. Ich persönlich hätte mir gewünscht, und ich halte es für möglich, dass man zum Beispiel Dupilumab als aktiven Komparator in diese Studie eingefügt hätte.

Danke schön, Herr Professor Mühlbauer. – Jetzt habe ich Frau Preukschat vom IQWiG und Frau Professor Dr. Gágyor von der AkdÄ. Frau Preukschat, bitte.

Zuerst einmal kann ich das nur vollkommen unterstützen, was Herr Mühlbauer gerade ausgeführt hat. Natürlich hätten auch wir uns gewünscht, dass wir einen direkten Vergleich gegenüber einem der schon verfügbaren Biologika vorliegen hätten und nicht mit diesen ganzen Unsicherheiten hier arbeiten müssten. Letztlich ist es die Entscheidung des pharmazeutischen Unternehmers, wie er vorgeht, aber er geht damit das Risiko ein, dass dann ein adjustierter, indirekter Vergleich letztlich aus Ähnlichkeitsgründen, aus Auswertungsgründen nicht geeignet ist und er damit im deutschen Verfahren keinen Zusatznutzen bekommt. Dass das hier so sein wird, möchte ich nicht vorwegnehmen, denn in der Tat ist es so, der Hersteller hat unsere Kritik in der Dossierbewertung hinsichtlich der Ersetzungsstrategie umfangreich adressiert. Wir haben viele Sensitivitätsanalysen vorgelegt bekommen. Ich will das jetzt nicht vorwegnehmen, aber ich gehe fest davon aus, dass wir ein Addendum bekommen und diese dann bewerten werden. Bitte haben Sie Verständnis, dass ich heute auch angesichts des umfangreichen Datenpaketes dazu keine Aussage machen kann, inwiefern wir jetzt sagen, ja, die Effekte sind robust oder nicht. Ich kann das auch deshalb nicht, weil wir noch einige Fragen zur Therapiestrategie, zu den Folgetherapien im vorliegenden Anwendungsgebiet haben. Insbesondere interessiert uns da – und die Frage richtet sich an die drei anwesenden Kliniker –, wie im klinischen Alltag vorgegangen wird, wenn trotz der Gabe eines Biologikums kein Ansprechen mehr vorliegt, mehr zu beobachten ist. Uns ist das noch nicht ganz klar, weil mittlerweile vier Antikörper im Anwendungsgebiet zugelassen sind. Das heißt, würde man in diesem Fall mittlerweile statt einer Operation zunächst auf ein anderes Biologikum wechseln? Frage eins. Frage zwei: Würde man eine Operation machen und das bestehende Biologikum beibehalten? So wurde auch in der Studie SYNAPSE vorgegangen, und das ist einer der Faktoren, der die Vergleichbarkeit dieser beiden Studien erschwert. Oder drittens: Würde man operieren und im Anschluss auf ein anderes Biologikum wechseln? Würde man nach der Operation – das ist Punkt vier – mit der Initiierung einer neuen Therapie warten, solange es dem Patienten nach der OP hinsichtlich der Symptomatik gut geht? Wir sehen das als eine vergleichbare Situation zum WAYPOINT-Design, wo nach einer Nasenpolypen-Operation die Therapie mit Tezepelumab abgebrochen wurde und wir auch aus den Folgetherapien nicht sehen, dass jetzt im Rahmen zumindest der Beobachtungsdauer bei vielen Patienten eine Biologikatherapie initiiert wurde. Also wir sehen, da gibt es vereinzelt Therapien mit Dupilumab und Mepolizumab. Aber das sind im Vergleich zu der Anzahl der durchgeführten Operationen doch relativ wenige. Genauso hatten wenige als Vortherapie schon ein Biologikum. Das heißt zusammengefasst: Was ist die bevorzugte Vorgehensweise, wenn man kein Ansprechen auf ein Biologikum sieht? Wir haben die Literatur, die Leitlinien gesichtet, haben diesen Expertenkonsens von den EPOS-Mitgliedern und Euphoria zur Definition von Krankheitsstatus und Therapiezielen aus dem Jahr 2024 gesichtet. Da werden das Absetzen bzw. der Wechsel des Biologikums bzw. eine Operation unter Biologikum genannt. Dazu die Frage: Nach welchen Kriterien wird derzeit diese Entscheidung getroffen? Vielleicht ist auch einfach die Antwort, man hat zu wenige Daten dazu, man weiß es leider nicht und man bräuchte einfach Daten dazu. Natürlich ist mir klar, dass Operationen mit Risiken verbunden sind und bei bestimmten anatomischen Gegebenheiten eine Operation nicht sinnvoll, nicht möglich ist. Da wäre noch die Frage: Kann man das beziffern? Also wie hoch ist der Anteil der Patienten, bei denen eine Nasenpolypen-Operation nicht adäquat ist? Das erst einmal von meiner Seite.

Danke schön, Frau Preukschat. – Frau Professor Gágyor, Sie haben sich ohnehin gemeldet. Bitte schön.

Ich habe eine methodische Frage zu dem Brückenkomparator. Beim Blick auf den Vergleich fällt auf, dass es auch nach Imputationen – ich habe nur die Vorversion, die ich mit den Kolleginnen von der Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft sichten konnte – sehr unterschiedliche Ansprechraten sind, obwohl die Grundpopulationen eigentlich ziemlich gut vergleichbar waren. Die Studien WAYPOINT und SYNAPSE haben wirklich sehr gut vergleichbare Populationen herangezogen. Trotzdem ist es so, dass in der SYNAPSE-Studie in jedem erdenklichen Outcome, das hier verglichen wurde, in der Placebogruppe bessere Responseraten vorhanden sind und in WAYPOINT nicht. Was bedeutet das eigentlich? Ich bin keine Methodikerin, aber ich frage mich, was bedeutet das für den indirekten Komparator, wenn er selber so inhomogen ist? Müsste man nicht erwarten, dass das letztlich eine sehr homogene Gruppe ist, damit man überhaupt diesen indirekten Vergleich durchführen kann? Das ist meine eine Frage. Dann noch eine Rückmeldung, auch wenn ich die Daten nicht gesehen habe, zu Langzeiteffekten und dass die diese Last Observation Carried Forward Methode angewendet haben. Wenn da zu frühen Zeiten schon Effekte gesehen worden sind, wissen wir nicht, ob die anhaltend gewesen sind. Für die Patientinnen und Patienten – ich bin eigentlich eine Klinikerin – ist es immer wichtig, wie anhaltend diese Effekte sind. Sind sie denn auch da? Insofern kann es sein, dass sich bestimmte Effekte da nicht fortwährend verschlechtert haben. Ich weiß es nicht. Ich wollte nur sagen, auch das darf man, glaube ich, kritisch anschauen, ob diese Methode für die Imputation ideal ist. Aber das dazu. Dann habe ich zwei weitere Punkte, die mich von der Klinikerseite interessieren. Das sind die Lebensqualität, bei der ich zwischen den zwei Studien keinen Unterschied sehe, und ein für mich relevanter, aber fehlender Endpunkt, der möglicherweise noch nachgereicht werden kann. Das ist dieses Work Productivity und Activity Impairment. Wie effektiv ist diese Intervention in Bezug auf das Wiedererlangen der Arbeitsfähigkeit, der Funktionalität im Alltag? Das ist das, worauf es letztlich, denke ich, patientenseitig ankommt. Das war es.