Oral hearing: Vorasidenib (Astrozytom oder Oligodendrogliom, Grad 2, IDH1-R132- oder IDH2-R172-Mutation, nach chirurgischer Intervention, ≥ 12 Jahre ≥ 40 kg)

Meine sehr verehrten Damen und Herren! Herzlich willkommen im Unterausschuss Arzneimittel des Gemeinsamen Bundesausschusses! Es ist wieder Anhörungsmontag und wir fahren fort mit der Markteinführung des Orphans Vorasidenib zur Behandlung von überwiegend nicht kontrastmittelanreichernden Grad 2-Astrozytomen oder Oligodendrogliomen mit einer IDH1-R132-Mutation oder einer IDH2-R172-Mutation. Basis der heutigen Anhörung ist neben dem Dossier des pharmazeutischen Unternehmers die Dossierbewertung der Fachberatung Medizin vom 5. Februar dieses Jahres. Wir haben Stellungnahmen bekommen vom pharmazeutischen Unternehmer Servier Deutschland GmbH, von der Deutschen Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie und der Neuroonkologischen Arbeitsgemeinschaft in der Deutschen Krebsgesellschaft als gemeinsame Stellungnahme, von einem weiteren pharmazeutischen Unternehmer, namentlich SUN Pharmaceuticals Germany, als Verbände vom Bundesverband der Pharmazeutischen Industrie und vom Verband Forschender Arzneimittelhersteller. Ich muss zunächst die Anwesenheit feststellen, da wir heute wieder ein Wortprotokoll führen. Für den pharmazeutischen Unternehmer Servier Deutschland müssten anwesend sein Herr Dr. Ezernieks, Herr Dr. Weidl, Frau Dr. Klein und Frau Dr. Wodtke, für die Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie Herr Professor Dr. Wörmann, für die Neuroonkologische Arbeitsgemeinschaft in der Deutschen Krebsgesellschaft Herr Professor Dr. Steinbach und Herr Professor Dr. Wick

Ich muss ihn entschuldigen. Herr Wick ist noch in einem Treffen mit Wissenschaftsministern und kurzfristig verhindert.

– alles klar –, für SUN Pharmaceuticals Germany Herr Müller und Frau Helf, für den Bundesverband der Pharmazeutischen Industrie Herr Anton – Fragezeichen – und Frau Stein sowie für den vfa Herr Herden. Ist noch jemand in der Leitung, der nicht aufgerufen wurde? – Das ist erkennbar nicht der Fall. Ich gebe zunächst dem pU die Möglichkeit, einzuführen. Danach treten wir in die Frage-und-Antwort-Runde ein. Wer macht das für den pU?

Das mache ich gerne.

Bitte schön, Herr Ezernieks, Sie haben das Wort.

Sehr geehrter Professor Hecken! Sehr geehrte Damen und Herren! Vielen Dank für die einleitenden Worte und die Möglichkeit, im Rahmen dieser Anhörung zur Nutzenbewertung des Wirkstoffs Vorasidenib zur Behandlung von diffusen Gliomen Stellung nehmen zu dürfen. Zunächst kurz mein Team vorgestellt: Mit mir heute anwesend sind Dr. Anke Klein, Leiterin im Bereich Medical Affairs, sowie Frau Dr. Ursula Wodtke, Leiterin im Bereich Zulassung und Qualitätssicherung. Herr Dr. Daniel Weidl ist der HTA-Manager, der das Dossier federführend betreut hat. Mein Name ist Juris Ezernieks, ich leite die Abteilung Marktzugang bei Servier. Wir sprechen heute über Patienten mit IDH-mutierten, diffus wachsenden Gliomen. Die Patienten sind vor allem junge Erwachsene, die in einer Lebensphase an diesen Tumoren erkranken, in der andere Familien gründen, berufliche Verantwortung übernehmen und ihren Alltag selbstbestimmt gestalten. Diffuse Gliome wachsen langsam im gesamten Gehirn, und sie verlaufen tödlich. Bis dato gibt es in dem Anwendungsgebiet keine zufriedenstellende zugelassene Therapieoption. Daher ist der medizinische Bedarf für diese Patientengruppe sehr hoch. Wie schon gesagt, Vorasidenib ist zugelassen zur Behandlung von Grad 2-Astrozytomen oder Oligodendrogliomen mit einer IDH-1- oder IDH-2-Mutation. Das ist eine zielgerichtete liquorgängige Therapie mit hoher Wirksamkeit und guter Verträglichkeit. Aus unserer Sicht sind für die heutige Diskussion insbesondere die folgenden drei Aspekte von Bedeutung: Erstens. Aufgrund der Besonderheit des Therapiegebiets ist die Generierung von Evidenz anhand des klassischen onkologischen Endpunkts Gesamtüberleben im Rahmen einer klinischen Studie nicht patientenorientiert umsetzbar. Zweitens. Vorasidenib zeigt eine signifikante relevante Reduktion des Tumorvolumens im Kopf, das ein zentraler Treiber der Symptomatik und Prädiktor für das Gesamtüberleben ist. Drittens. Epileptische Anfälle sind Ausdruck von Tumoraktivität. Vorasidenib führt durch die Kontrolle des Tumors zu einer signifikanten und relevanten Reduktion der epileptischen Anfälle, die mit einer Verbesserung der Lebensqualität der Patienten einhergeht. Zum ersten Punkt: Mit der INDIGO-Studie liegt eine methodisch hochwertige, doppelt verblindete Phase-III-RCT vor. Die Generierung von Evidenz anhand klassischer onkologischer Endpunkte wie des Gesamtüberlebens ist in dieser Indikation jedoch aufgrund des langsam progredienten Krankheitsverlaufs methodisch und praktisch limitiert. Die medianen Überlebenszeiten betragen etwa zehn bis 20 Jahre, sodass rein auf das Gesamtüberleben ausgerichtete Studien nicht realisierbar sind. Genau deshalb ist dieses Indikationsgebiet besonders, nicht, weil die Erkrankung weniger schwer wäre, sondern weil sie anders verläuft als aggressive, schnell zum Tode führende Tumorerkrankungen. Statt dem Endpunkt Gesamtüberleben kommt aufgrund des Charakters der Erkrankung und des jungen Patientenkollektivs anderen patientenrelevanten Endpunkten eine besondere Bedeutung zu. Hierzu zählen insbesondere das Tumorvolumen, das progressionsfreie Überleben sowie die Kontrolle krankheitsprägender Symptome, vor allem epileptischer Anfälle, und die Lebensqualität der Patienten. Diese Endpunkte bilden die Krankheitslast in dieser Indikation adäquat und patientenrelevant ab. Zum zweiten Punkt: Die Ergebnisse der Studie INDIGO belegen, dass unter Vorasidenib das Tumorvolumen im Kopf reduziert wird, während unter Placebo das Tumorvolumen zunimmt. Der Unterschied von 47,5 Prozent zwischen den Behandlungsarmen war statistisch signifikant und zeigt eindrucksvoll den Vorteil durch Vorasidenib. Darüber hinaus zeigt sich eine statistisch signifikante Korrelation zwischen dem Tumorvolumen und epileptischen Anfällen. Die beobachtete Korrelation unterstreicht somit die unmittelbare Patientenrelevanz des Endpunkts Tumorvolumen. Eine Zunahme des Tumorvolumens geht mit einer erhöhten Anfallshäufigkeit einher und ist für Patienten daher unmittelbar klinisch spürbar. Zum dritten Punkt: In der INDIGO-Studie führte die Behandlung mit Vorasidenib zu einer statistisch signifikanten und patientenrelevanten Reduktion der epileptischen Anfälle. Über den gesamten Behandlungszeitraum traten unter Placebo mehr als dreimal so viele Anfälle auf wie unter Vorasidenib. Wir sprechen hier also von einer um 65 Prozent niedrigeren Anfallsrate pro Patientenjahr im Vergleich zu Placebo. Diese Reduktion spiegelt sich auch in den weiteren patientenberichteten Endpunkten wider. Bei Patienten mit Anfallsymptomatik zeigt sich eine statistisch signifikante Verbesserung der Lebensqualität gegenüber Placebo. Im Rahmen der Nutzenbewertung hatte der G-BA methodische Aspekte zur Erhebung und Operationalisierung des Endpunkts epileptische Anfälle kritisiert. Servier hat diese Punkte im Stellungnahmeverfahren umfassend aufgegriffen und mit einem aussagekräftigen Paket an Nachreichungen sowie ergänzenden Analysen adressiert. Dazu gehörten zusätzliche Dokumentationen zur Erhebung und Operationalisierung des Endpunkts sowie ergänzende Darstellungen zur Anfallshäufigkeit. Darüber hinaus legte Servier weitere Sensitivitätsanalysen vor. Alle vom G-BA geforderten und nachgereichten Analysen zeigten dabei statistisch signifikante Vorteile zugunsten von Vorasidenib. Insgesamt werden damit die methodischen Fragen zur Erhebung, Operationalisierung und Robustheit des Endpunkts umfassend geklärt. Der Endpunkt der epileptischen Anfälle ist daher aus unserer Sicht für die Zusatznutzenbewertung heranzuziehen. Meine sehr verehrten Damen und Herren, Patienten mit einem unheilbaren diffusen Gliom warten seit über zwei Dekaden auf eine zielgerichtete Behandlungsoption. Vorasidenib stellt einen Meilenstein in der verbesserten Versorgung dieser Patienten dar und das bei sehr guter Verträglichkeit. Wir bekräftigen unsere Ansicht, dass die Evidenz aus klassischen patientenrelevanten und krankheitsspezifischen Endpunkten und der besondere Stellenwert in der vorliegenden Indikation einen beträchtlichen Zusatznutzen für Vorasidenib begründen. – Wir freuen uns nun auf die Diskussion und ich bedanke mich jetzt schon dafür.

Danke schön, Herr Ezernieks, für diese Einführung. – Meine erste Frage geht an Herrn Professor Wörmann und Herrn Professor Steinbach. Sie haben in Ihrer Stellungnahme ausgeführt und beschrieben, dass die Watch-and-Wait-Strategie zur Behandlung der Studienpopulation in der INDIGO-Studie mit dem deutschen Versorgungskontext kongruent erscheine. Sie weisen des Weiteren darauf hin, dass insbesondere das bislang doch relevante Alter, höher oder gleich 40 Jahre, das in Leitlinien bisher ein Ausschlussmerkmal für beobachtendes Abwarten war, nicht mehr aktuell sei. Sie weisen darauf hin, dass das als veraltet zu betrachten sei. Auch die Einschätzung zum Faktor subtotale Resektion sei in Veränderung und in der in Überarbeitung befindlichen Leitlinie würden daher entsprechende veränderte Formulierungen zu finden sein. Deshalb jetzt ganz konkret die Frage: Nach welchen Kriterien wird in der Versorgungspraxis entschieden, ob Patientinnen und Patienten, insbesondere mit den Merkmalen älter/gleich 40 Jahre und/oder subtotale Resektion, für ein beobachtendes Abwarten überhaupt noch infrage kommen? Herr Wörmann, Sie haben sich als erstes gemeldet, danach Herr Professor Steinbach.

Ich würde gerne mit einer kurzen Einordnung beginnen. Das ist, wenn ich es richtig sehe, das vierte Verfahren, das wir in diesem Jahr haben, wo wir das fast identische Muster sehen. Es sind sehr seltene Krankheiten, für die neue Indikationen zugelassen sind. Wir hatten das beim Nirogacestat, wir hatten es beim Avapritinib in der letzten Anhörung und auch beim Vimseltinib, und jedes Mal sind es Erkrankungen, die sowohl selten als auch sehr langsam progredient sind. Für uns ist das kein Zufall. Das sind die Erkrankungen, bei denen die Studien lange laufen. Das sind auch die Erkrankungen, bei denen die pharmazeutische Industrie etwas Motivation braucht, sich diesen Krankheiten zu widmen, wenn ich das so ungeschützt sagen darf. Für uns ist das ein Riesengewinn, weil das Entitäten sind, wo wir mit Morbidität und mit dem Patienten leiden. Der Punkt ist, und das ist auch wieder übergeordnet, dass wir für uns jedes Mal diskutieren müssen, was die Endpunkte für uns sind, um zu entscheiden, ob der Patient diese neue Therapie bekommt – mit allen potenziellen Nebenwirkungen, die es dabei gibt. Auch da ist das Muster ähnlich. Wir schauen immer danach, ob es Progress gibt. Das heißt, wir schauen nach den objektiven Krankheitsparametern. Wir kommen gleich dazu, mit unseren Kollegen zu diskutieren, dass es ein sehr individuelles Vorgehen ist, zu entscheiden, ob man behandelt oder nicht. Die kritische Frage ist vor allem, wie wir Morbidität erfassen. Das macht es für Sie jetzt schwierig. Dadurch, dass es eine neue Erkrankung gibt, müssen wir fast für jede, auch von den vier gerade genannten, eigene Parameter für Morbidität akzeptieren, die nah an den Patienten sind. Das macht es wiederum nicht einfacher für Sie, weil wir nicht alles über einen Kamm scheren können, wie immer beim NSCLC oder bei häufigen Krankheiten. Das ist jetzt hier die große Freiheit, die wir nachher sicher diskutieren müssen, wie epileptische Anfälle so umgesetzt werden können, dass daraus ein Morbiditätsparameter wird oder auch nicht. Wir haben das mit Professor Steinbach und Professor Wick intensiv vordiskutiert. Wir hatten auch die Pädiater mit drin, weil es einzelne Patienten gibt, die noch im jugendlichen Alter sind. Es sind aber so wenige, dass sie in der Stellungnahme nicht dabei sind. Wir hatten untereinander vereinbart, dass Herr Steinbach jetzt in die Spezifika hineingehen wird.

Danke schön, Herr Wörmann. – Herr Professor Steinbach, bitte.

Ich würde ergänzen und mit dem Punkt beginnen, was der deutsche Versorgungskontext ist und die, wie Herr Wörmann gesagt hat, in Veränderung begriffene Gesamtstrategie für diese Patienten. Ich halte aus Sicht der klinischen Neuroonkologie noch einmal kurz fest: Das sind langsam, aber besonders diffus wachsende Erkrankungen. Die Gesamtstrategie der Therapie beginnt in der Regel mit dem operativen Eingriff. Man strebt die sogenannte makroskopische Komplettresektion an. Auf gut Deutsch: Man entfernt, was man bildgebend sieht, wissend, dass es die Spitze des Eisbergs darstellt, weil in dem Synapsengeflecht im Hirn die IDH-mutanten Tumorzellen, das wissen wir sehr genau, weite Strecken emigrieren können. Deshalb ist die Resektion auch nie kurativ, sondern das Rezidiv ist letztlich unausweichlich, auch wenn es Patienten gibt, die zwei, drei oder wie eine Patientin, die ich heute gesehen habe, zehn Jahre nach rein operativer Therapie kein erkennbares Rezidiv haben. Das ist dann das Spannungsfeld, bei welchen Patienten man es bei der besten operativen Therapie belässt, und welche Patienten man der etablierten Therapie, nämlich der Radiochemotherapie, zuführt. Da haben wir große Fortschritte gemacht. Die niedriggradigen Astrozytome und Oligodendrogliome sind ziemlich radio- und chemosensible Tumoren. Die sprechen gut auf die Therapie an. Wir erreichen in der Regel langjährige Remissionen. Sie wissen, die Überlebenszeiten betragen je nach Subentität ungefähr 15 Jahre, irgendwo zwischen zehn und 20 Jahren. Wir erreichen also viel durch die Radiochemotherapie, aber wir haben auch Langzeitfolgen, die das Spannungsfeld begründen, warum wir, wenn wir können, nach einer optimalen operativen Therapie dann warten sollen. Das steht alles in den Dossiers, aber ich will es noch einmal kurz zusammenfassen: Das Hirn ist eine sensible Struktur, und die Strahlentherapie ist abhängig vom Volumen, von der Lage und von Patientenfaktoren. Das Alter spielt zum Beispiel eine Rolle. Bei ganz kleinen Kindern ist es sensibel während der Entwicklung. Im höheren Erwachsenenalter nimmt die Sensibilität wieder zu. Vaskulär vorgeschädigte Gehirne sind empfindlicher. Nicht alle Faktoren kennen wir, aber das spielt eine erhebliche Rolle. Im Langzeitverlauf wissen wir, nach zehn Jahren plus haben wir bei einer erheblichen Zahl der Patienten alltagsrelevante Einschränkungen in kognitiven Domänen. Insgesamt akkumulieren im Lauf der Patiententrajektorie durch die Erkrankung, durch die operative Therapie, durch die Radiochemotherapie, häufig schon erhebliche Beeinträchtigungen, die dazu führen, dass Patienten aus den sozialen und beruflichen Teilhaben herausfallen, wie das vorher schon angeklungen ist. Insofern muss man sagen, die zur Verfügung stehende Standardtherapie ist nicht befriedigend, und wir brauchen die Verbesserung. Eine moderne Strategie ist das Aufschieben der Radiochemotherapie, und das machen wir nicht nur pharmakologisch. Professor Wick ist leider verhindert, aber er ist unter anderem der Leiter der NOA-Studie, die IMPROVE-CODEL heißt. Da versucht man, die Strahlentherapie durch eine intensivierte Chemotherapie aufzuschieben, weil man erkannt hat, dass die neurotoxischen Spätfolgen relevant sind. Es sind auch tumorbiologische Spätfolgen zu beachten. Diese Tumoren sind am Anfang sehr stark epigenetisch getrieben, das heißt für die Nichtmediziner und Biochemiker sozusagen reprogrammiert und haben nicht eine hohe Zahl von Veränderungen der Erbsubstanz, aber durch die Radiochemotherapie entsteht zum Teil eine hohe Mutationslast, auch weil diese epigenetische Reprogrammierung DNA-Reparaturmechanismen außer Kraft setzt. Unter anderem deshalb sind diese Tumoren so chemosensibel. Aber das führt nach der Radiochemotherapie zur malignen Progression, Therapieresistenz und letztlich zum Tod. Das sind die zwei wesentlichen Dinge, warum wir, wenn wir können, aufschieben. Jetzt komme ich zum Versorgungskontext: Diese Faktoren sind auch im Umbruch. Sie sind noch nicht komplett festgeschrieben und zum Teil individuell. Aber klar ist, Patienten mit großen, raumfordernden Tumoren, neurologischen Symptomen durch den Tumor selber, nicht kontrollierte Epilepsie oder hocheloquenter Lage, damit meint man zum Beispiel mitten im Sprachareal, wo man immer mit der Risikoabwägung, was passiert, wenn ich jetzt in Watch and Wait gehe, dann mache ich eine Worst-Case-Betrachtung, entgleitet mir das bis zur nächsten Kontrolle, die Patienten haben dann irreversible Defizite, dann müssen sie gleich in die adjuvante Radiochemotherapie. Ist das zum Beispiel rechts im Stirnlappen, wo wir wissen, wir haben vergleichsweise viel Platz, können das engmaschig besonders sorgfältig beobachten, dann haben wir Zeit, um entweder Watch and Wait oder eine andere Chemostrategie oder jetzt mit Vorasidenib eine zielgerichtete Therapie durchzuführen. Das hat sich rausgemäntelt. Wie gesagt, das Alter stammt noch von den IDH-Wildtyp-Tumoren, die im höheren Alter auftreten. Es ist international Konsens, das ist jetzt kein starker, das Alter ist immer ein gewisser Risikofaktor, aber er beeinflusst das Vorgehen, also die Entscheidung, dass jemand für Watch and Wait infrage kommt, nicht mehr durchgreifend. Insofern spiegelt die Population von INDIGO aus Sicht der Fachgesellschaft absolut den derzeitigen Versorgungskontext wider. Wie gesagt, das große Spannungsfeld, was gewinnen wir durch dieses Aufschieben –wenn man sich die Daten und die Kurven anschaut, da wird man im Mittel einige Jahre an Aufschieben gewinnen. Wir denken schon, dass das geeignet ist, solche Spätfolgen zu mitigieren. Aber klar, die ganz harten Endpunkte, Overall Survival, das ist natürlich schwierig. Ich würde es dabei belassen, wenn spezifische Nachfragen kommen, gerne.

Danke schön, Herr Professor Steinbach. – Frau Teupen, ich nehme Sie als Zweite dran, weil sich Herr Dr. Weidl vom pU gemeldet hat. Er hat vielleicht eine Ergänzung zu dem, was die Kliniker gesagt haben. Herr Dr. Weidl, bitte.

Ich wollte nur kurz als Ergänzung sagen, weil wir jetzt das Thema Endpunkte haben: In der INDIGO-Studie wurde der Endpunkt OS erfasst, aber man muss sehen, wir haben eine Survival-Zeit von zehn bis 20 Jahren. Wir hatten in der Nachbeobachtung der Studie einen einzigen Todesfall. Daran sieht man schon, in der Indikation wäre das OS als primärer Endpunkt schwierig. Was wir jedoch sehen, und das geht auf das ein, was Herr Professor Wörmann gesagt hat, wenn wir uns das Tumorvolumen bzw. die Tumorwachstumsrate anschauen, sehen wir sowohl innerhalb der Studie, die wir gemacht und vorgelegt haben, eine Korrelation mit der Symptomatik, respektive den epileptischen Anfällen. Das heißt, das ist direkte Patientenrelevanz. Zum anderen sieht man in der Literatur, das haben wir in der schriftlichen Stellungnahme nachgereicht, wir haben uns 21 Studien angeschaut, es wurde eine Rallye mit internationalen Experten, 18 dieser Studien, sprich: 86 Prozent dieser Studien, zeigen eine positive Korrelation zwischen dem Tumorvolumen und dem Gesamtüberleben. Das heißt – Fazit: Ja, eine Indikation, tatsächlich OS schwieriger aufgrund der Gott sei Dank langen Überlebenszeiten, aber wir haben beispielsweise ein Tumorvolumen, das direkt mit der Symptomatik korreliert, korreliert direkt mit dem OS. Da sind wir der Meinung, wir haben etwas nachgeliefert, um die bewerten zu können.

Danke schön, Herr Weidl. – Frau Teupen, Frau Müller und Frau Witt. Frau Teupen, PatV, bitte.

Wir hätten zwei Fragen: Zur Epilepsie haben Sie Daten nachgereicht. Das ist wahrscheinlich etwas früh, darüber zu diskutieren, aber es ist sehr hilfreich. Einmal zum pharmazeutischen Unternehmer: Sie haben gesagt, dass die Lebensqualität wichtig ist und es gebe signifikante Ergebnisse. In der Fb Med-Bewertung sehe ich das nicht so. Im Dossier haben Sie das zumindest für den FACT-BrS beim Patienten mit mindestens einem epileptischen Anfall. Vielleicht können Sie dazu etwas sagen. Dann hätten wir noch eine Frage an die klinischen Experten, wie es mit der neurokognitiven Funktion bei diesen Patienten ist. Die wurde mit dem Cogstate Battery Test erhoben und vom Hersteller nicht als relevant, nur ergänzend dargestellt. Aber hier kritisiert die Fb Med, dass er für diese Indikation nicht valide wäre, weil das nur an Patienten mit rezidivierendem Glioblastom getestet wurde. Wir würden gern wissen, wie das in der Versorgung aussieht. Wird er eingesetzt, wie sehen Sie das, und wie wichtig ist die Kognition? Ich hoffe, das war klar.

Danke schön, Frau Teupen. – Wir beginnen mit dem pU zur Lebensqualität. Herr Weidl, bitte.

Vielen Dank für die Frage. Darauf möchte ich eingehen. Wir haben uns den FACT-Br-Score angeschaut. Das ist korrekt. Das ist der Lebensqualitätsfragebogen spezifisch für die neurologischen Erkrankungen. Der FACT-Br, die Brain Cancer Subscale, ist spezifisch für die Gehirntumorpatienten. Wir haben eine Sensitivitätsanalyse durchgeführt und die Zielpatienten angeschaut, die in der Studie unter Krampfanfällen litten. Das heißt, diese Patienten hatten mit dem unmittelbaren Impact der Krampfanfälle auch ihre Lebensqualität. Was man sieht ist, im Placeboarm sieht man bei den unbehandelten der Patienten einen Abfall der Lebensqualität in den Scores. Unter Vorasidenib bleibt die Lebensqualität erhalten, und dieser Unterschied ist signifikant und sicherlich auch klinisch relevant. Das ist das, was wir gemacht haben. Man muss sich die Patienten anschauen, die diesen Impact hatten, auch ihre Lebensqualität, und dann sehen wir die signifikanten Vorteile von Vorasidenib.

Danke schön, Herr Weidl. – Jetzt bitte die beiden Kliniker, also Herr Wörmann und Herr Steinbach, zum zweiten Teil Kognition und Relevanz.

Ich will vielleicht kurz vorpreschen, Herr Wörmann, wenn es Ihnen recht ist. Als Neurologe muss ich etwas dazu sagen.

Herr Steinbach, bitte.

Ich muss sagen, in der klinischen Versorgungspraxis gibt es immer wieder Anläufe, pragmatische und zeitsparende Testbatterien aufzugleisen, aber es gibt keinen Goldstandard dafür. Die ausführliche neuropsychologische Testung, die vier Stunden dauert, ist nach wie vor das einzige, mit dem man umfassend testen kann, und die Cogstate-Batterie ist einer von einer Reihe von Tests, die schon Signale liefert. Ich bin aber nicht sicher, ob das hier tatsächlich entscheidungsrelevant ist, denn wir gehen wieder zurück in die Auswahl der Patienten. Wir haben Patienten eingeschlossen, bei denen Watch and Wait als sicher betrachtet wurde, mit der Prämisse, dass auch eine Tumorprogression, das bedeutet 25 Prozent Flächenwachstum, interessanterweise in der Volumetrie plus 46 Prozent, das ist ein technisch besserer Parameter, und trotzdem sind diese Patienten noch unter der Schwelle, wo die sich alltags praktisch verschlechtert haben. Es wäre also auch mit einer ganz aufwendigen neuropsychologischen Testung, glaube ich, unwahrscheinlich, dass man hier große Unterschiede gefunden hätte. Aber die Trajektorie ist klar, plus 46 Prozent Volumen im Hirn innerhalb von zwölf oder 13 Monaten bedeutet, was auch der Anschauung entspricht, was ein unkontrolliert wachsender Tumor im Kopf ist, macht absehbar neurokognitive Veränderungen, Wesensveränderungen und schlussendlich die harten Endpunkte. Ich hoffe, das beantwortet die Frage so weit. Wie gesagt, ganz hart, dieser Test hat Probleme. Welchen Test wer nimmt, das ist sehr heterogen, und welche Subskala man dann hernimmt, um Signifikanzen bekommen, aber ich halte das in der Gesamtschau nicht für das ganz Entscheidende.