Oral hearing: Selumetinib (Neues Anwendungsgebiet: Neurofibromatose Typ 1 (≥ 18 Jahre))

Meine sehr verehrten Damen und Herren! Herzlich willkommen im Unterausschuss Arzneimittel des Gemeinsamen Bundesausschusses! Es ist wieder Anhörungsmontag und wir beschäftigen uns jetzt mit Selumetinib in zwei Dossiers. Zum einen haben wir das Dossier-1265 – das ist die Behandlung von Kindern ab 3 Jahren und Jugendlichen mit PN bei Neurofibromatose Typ 1 – und das Dossier-1266 – das sind die Erwachsenen. Beides ist Orphan, Überschreiten der 30 Millionen-Euro-Grenze. Basis der heutigen Anhörung sind neben dem Dossier des pharmazeutischen Unternehmers die Dossierbewertungen des IQWiG vom 10. und 11. Februar dieses Jahres. Wir haben zu der Dossierbewertung des IQWiG Stellungnahmen erhalten von: Alexion Pharma Germany GmbH als pharmazeutischer Unternehmer, Frau Dr. Vaassen der Sana Kliniken Duisburg und Herrn PD Dr. Farschtschi vom Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf, als weitere pharmazeutische Unternehmer SpringWorks Therapeutics Ireland Limited und der Verband Forschender Arzneimittelhersteller. Ich muss zunächst die Anwesenheit feststellen, da wir heute wieder ein Wortprotokoll führen. Für den pharmazeutischen Unternehmer Alexion Pharma Germany müssten anwesend sein Frau Emmermann, Frau Nemeth, Herr Dr. Martinka und Herr Reindl, für das Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf Herr PD Dr. Farschtschi, für SpringWorks Therapeutics Germany Frau Dr. Osowski und Frau Dr. Uhl sowie für den vfa Herr Herden. Ist noch jemand in der Leitung, der nicht aufgerufen wurde? – Das ist erkennbar nicht der Fall. Ich gebe zunächst dem pU die Möglichkeit, einzuführen. Danach treten wir in die Frage-und-Antwort-Runde ein. Wer macht das für den pU?

Das mache ich.

Frau Emmermann, Sie haben das Wort. Bitte schön.

Danke schön. Sehr geehrter Herr Professor Hecken! Sehr geehrte Damen und Herren! Danke, dass Sie mir die Möglichkeit geben, an dieser Stelle auf einige zentrale Punkte einzugehen und unsere Sichtweise kurz darzustellen. Mit mir in dieser Anhörung sind Herr Dr. Martinka, der bei uns in der Medizin für den Bereich NF1 zuständig ist, Frau Yulia Nemeth aus dem Bereich Market Access sowie Herr Stefan Reindl, der uns bei der Erstellung der Dossiers unterstützt hat. Mein Name ist Antje Emmermann, und ich leite bei Alexion den Bereich Market Access für Deutschland. Die Neurofibromatose Typ 1 mit plexiformen Neurofibromen, um die es heute geht, ist eine seltene genetische Erkrankung, die das Leben von Betroffenen von Kindheit an maßgeblich beeinflusst und zu schwerwiegenden Verläufen mit einem sehr heterogenen klinischen Krankheitsbild führen kann. Plexiforme Neurofibrome sind zwar histologisch benigne Tumoren, erfordern jedoch aufgrund ihres progredienten infiltrativen Wachstums und der erheblichen Symptombelastung eine ganz andere therapeutische Perspektive als onkologische Erkrankungen. Es geht nicht um Überlebensverlängerung, sondern um die Stabilisierung oder Umkehr des Tumorwachstums, die Vermeidung von Komplikationen und vor allem um die Linderung der erheblichen Symptombelastung. Die Tumoren können überall im Körper auftreten und beeinträchtigen je nach Lokalisation die Motorik, Atmung, Blasen- und Darmfunktion sowie das Sehen. Sie verursachen erhebliche tumorassoziierte neuropathische Schmerzen und führen zu oft deutlich sichtbaren Entstellungen. Viele Tumoren sind aufgrund ihrer Lage oder Ausdehnung nicht operabel, und selbst nach Operationen treten häufig Rezidive auf. Die Alltagsbewältigung, Erwerbsfähigkeit und gesellschaftliche Teilhabe dieser Patienten sind deutlich eingeschränkt und entsprechend ist der medizinische Bedarf in diesem Bereich enorm hoch. Bereits seit 2021 ist Selumetinib in Deutschland als erste kausale Therapie für Kinder ab drei Jahren und Jugendliche zugelassen und in der Indikation etabliert. Seit Januar 2026 besteht auch für Kinder ab einem Jahr eine Zulassung für ein eigens entwickeltes Granulat. Mit der pivotalen Phase-II-Studie SPRINT sowie den im Dossier vorgelegten aktualisierten Studien ist die Datenbasis von Selumetinib deutlich erweitert. Größere Fallzahlen und längere Nachbeobachtungszeiträume belegen konsistente, klinisch relevante Effekte auf patientenrelevante Endpunkte und stärken die Aussagesicherheit. Gleichzeitig bestätigt sich das Sicherheitsprofil von Selumetinib als gut handhabbar. Dementsprechend sehen wir hier einen echten Zusatznutzen. Seit Oktober 2025 besteht nun auch die Zulassung von Selumetinib für erwachsene Patienten. Diese basiert auf der ersten und einzigen randomisierten, placebokontrollierten Phase-III-Studie KOMET. Diese Studie liefert in dieser seltenen Indikation Evidenz der höchsten Stufe 1b. Sowohl in der SPRINT- als auch in der KOMET-Studie wurde als zentraler Endpunkt die Reduktion des Tumorvolumens erhoben. Bei NF1-PN ist eine Reduktion des Tumorvolumens unmittelbar patientenrelevant, da sie Kompressionen verhindert, Funktionen erhält, in manchen Fällen erst eine spätere operative Behandlung ermöglicht und somit die Lebensqualität maßgeblich verbessern kann. Der G-BA hat die Patientenrelevanz bereits in den vorangegangenen Verfahren anerkannt. Die KOMET-Studie bei Erwachsenen zeigte, dass es unter Selumetinib-Therapie im Vergleich zu BSC eine siebenfach höhere Wahrscheinlichkeit gab, eine relevante Reduktion des Tumorvolumens zu erzielen. Dieses Ansprechen zeigte sich im Median innerhalb von weniger als vier Monaten und hielt bei 64 Prozent der Patienten mindestens zwölf Monate an. Ebenso entscheidend sind die Effekte auf die Symptomverbesserung, insbesondere die Schmerzlinderung. Chronische Schmerzen und Schmerzspitzen gehören zu den belastendsten Symptomen, die oftmals kaum auf eine Behandlung mit starken Analgetika einschließlich Opioiden ansprechen und bei Langzeitanwendung erhebliche Nebenwirkungen und Abhängigkeitsrisiken mit sich bringen. Neben der Tumorvolumenreduktion zeigte sich in der KOMET-Studie eine ganze Reihe weiterer statistisch signifikanter und klinisch relevanter Ergebnisse, die insgesamt einen beträchtlichen Zusatznutzen begründen. Selumetinib zeigte deutliche statistisch signifikante und klinisch relevante Vorteile bei der Zeit bis zur erstmaligen Verbesserung chronischer PN-Schmerzen und bei Schmerzspitzen. Diese Vorteile zeigten sich konsistent über mehrere im Dossier ausgewertete schmerzbezogene Endpunkte. Dabei war die Schmerzlinderung nachhaltig, wie ergänzende Analysen zur dauerhaften Verbesserung und Responderanalysen zu Woche 48 belegen. Zusätzlich zeigte sich unter Selumetinib eine dauerhafte Verbesserung der täglichen Funktionsfähigkeit. Das Sicherheitsprofil von Selumetinib ist gut charakterisiert und war in der KOMET-Studie konsistent mit den Erfahrungen aus der pädiatrischen Anwendung. Im direkten Vergleich mit Placebo zeigten sich erwartungsgemäß mehr unerwünschte Ereignisse unter aktiver Therapie mit Selumetinib. Durch etablierte Managementstrategien waren sie insgesamt gut handhabbar und führten selten zum Therapieabbruch. Mittlerweile liegt eine breite klinische Erfahrung in der pädiatrischen Anwendung über fünf Jahre mit weltweit über 7.000 behandelten Patienten vor. Selumetinib ist somit in der Anwendungspraxis etabliert und adressiert den ungedeckten Bedarf durch die erste kausale, krankheitsmodifizierende Therapie, die nicht nur direkt das Tumorwachstum kontrolliert und reduziert, sondern auch die patientenrelevanten Endpunkte Schmerz, Ansprechen und tägliche Funktionsfähigkeit über alle Altersgruppen hinweg nachhaltig verbessert. Abschließend möchte ich auf das Thema der Patientenzahlen zu sprechen kommen. Wir haben mit unserer Stellungnahme zu Erwachsenenindikation die Anmerkungen des IQWiG adressiert und die Berechnungen methodisch geschärft. Wir stützen uns jetzt auf Daten aus Patientenakten und Meta-Analysen. Wir haben somit eine noch belastbarere Basis geschaffen. Für Kinder gibt es bereits eine etablierte Populationsgröße aus früheren Beschlüssen, und in unserer aktuellen methodisch korrigierten Berechnungen auf Basis der IQWiG-Anmerkungen liegen wir hier im Mittel bei 616 GKV-Patienten. Diese Größenordnung ist somit etabliert und unstrittig. Demgegenüber sehen wir im Beschluss zu Mirdametinib eine außerordentlich niedrige Patientenzahl von im Mittel 718 Patienten für alle Altersgruppen. Davon ausgehend gäbe es rein rechnerisch nur circa 100 Erwachsene in dieser Indikation. Diese Patientenzahl ist aus den folgenden Gründen logisch nicht nachvollziehbar: Bei NF1 handelt es sich um eine genetische Erkrankung, die ein Leben lang besteht. Die Kinder werden erwachsen, und da die Lebenserwartung nicht deutlich kürzer ist, dauert die Phase des Erwachsenseins drei- bis viermal länger als die Kindheit. Zusätzlich gibt es aufgrund der Heterogenität der Symptome nicht wenige Patienten, bei denen diese Diagnose erst im Erwachsenenalter gestellt wird. Rein demografisch muss die Zahl der Erwachsenen deutlich über der Kinderzahl liegen. Unsere Berechnung von circa 1.600 bis 3.900 Erwachsenen bildet genau dieses natürliche Verhältnis ab. Sie ist logisch passend zu den etablierten Kinderzahlen und entspricht unserer Erfahrung im Anwendungsgebiet. Es stellt aus unserer Sicht die einzig plausible und bestverfügbare Schätzung dar. – Wir freuen uns nun auf eine konstruktive Diskussion mit Ihnen und Ihre Fragen. Herzlichen Dank.

Danke schön, Frau Emmermann, für diese Einführung. – Meine erste Frage geht an Herrn PD Dr. Farschtschi. Herr Farschtschi, Sie haben in Ihrer Stellungnahme ausgeführt, dass die MRT-basierte volumetrische Erfassung von plexiformen Neurofibromen bei Neurofibromatose Typ 1 eine standardisierte und etablierte Methode zur objektiven Überprüfung sei. Es ist von Frau Emmermann gesagt worden. Wir haben uns mehrfach mit dem Tumorvolumen und der Volumenreduktion beschäftigt, aber es wäre trotzdem wichtig, dass Sie diesbezüglich zum Stellenwert des Endpunkts Volumenänderung der Zielläsion bei NF1-PN ausführen könnten, damit wir das im Protokoll haben. Dann gehen wir auf die weiteren Dinge ein. Bitte schön.

Dazu möchte ich gerne zwei Dinge sagen: Zum einen muss man zwischen wissenschaftlicher Auswertung und klinischer Verlaufskontrolle unterscheiden. Für das klinische ist die Symptomkontrolle wesentlich wichtiger. Weil die Volumetrie sehr aufwendig ist, wird sie im klinischen Rahmen nicht immer so angewendet, wie das im Rahmen von Studien der Fall ist. Der zweite Punkt ist: Die Limitation der Volumetrie gibt es gerade bei diffusen plexiformen Neurofibromen. Trotzdem ist es im Rahmen von groß angelegten Studien ein sehr wertvoller objektivierbarer Parameter und ein sehr wichtiges Surrogatmaß für die Reduktion und die Wachstumskontrolle von plexiformen Neurofibromen, die wiederum, und das wissen wir genau, durch klinische Korrelation gut mit Symptomen korreliert. Insofern halte ich es als Studienmaß für einen sehr wertvollen Parameter. Das ist auch durch die REiNS-Gruppe, also durch das Internationale Komitee zur Entwicklung von Endpunkten im Rahmen von NF-Studien, so festgehalten worden. Für die klinische, alltägliche Kontrolle ist das sicherlich noch ein offener Diskussionspunkt.

Danke schön, Herr Dr. Farschtschi. – Ich schaue in die Runde der Bänke und des IQWiG. Gibt es Fragen? – Frau Pitura von der Kassenärztlichen Bundesvereinigung, bitte.

Ich habe eine Anschlussfrage zu diesem Thema an die Kliniker. Das IQWiG bewertet den Endpunkt Volumenänderung in der vorgelegten Operationalisierung in seiner Nutzenbewertung als nicht geeignet für die Nutzenbewertung. Das IQWiG schreibt, wie groß die Volumenreduktion sein muss, um eine solche spürbare Verbesserung hervorzurufen. Patientenindividuell und allein auf Basis einer prozentualen Veränderung ist keine Aussage über die Auswirkungen der Volumenreduktion auf die Symptomatik möglich. Das IQWiG schreibt weiter, dass lediglich bei einer vollständigen Rückbildung mit Sicherheit von einer patientenrelevanten Verbesserung ausgegangen werden kann. Daher möchte ich die Kliniker fragen: Können Sie sich zu dieser Aussage und zu der Responsschwelle von 20 Prozent äußern, die hier in der Studie gemäß der REiNS-Kriterien angewendet wurde? Sie haben gerade gesagt, in der Klinik wird das nicht so angewendet wie in Studien. Sie haben auch von der Korrelation mit Symptomen gesprochen. Vielleicht können Sie dazu noch einmal genauer ausführen. Vielen Dank.

Danke schön, Frau Pitura. – Herr Dr. Farschtschi, bitte.

Das Argument ist so sicherlich nicht haltbar. Ich glaube, da werden die Maßstäbe angelegt, die man für onkologische Endpunkte definiert. Ein vollständiges Verschwinden dieser gutartigen im Rahmen der Erkrankung NF1 auftretenden Tumoren ist durch medikamentöse Therapien in dem Kontext, wie sie jetzt eingesetzt werden, nicht vorstellbar und auch nicht Kriterium. Gerade weil es gutartige Tumoren sind, sind aggressive Therapien, die zum Beispiel auch einen hohen Umgebungsschaden machen, nicht sinnvoll. Diese 20 Prozent, die im Rahmen der REiNS-Kriterien angelegt wurden, sind schon sehr weit gefasst. Im Rahmen anderer Responsekriterien sind die Prozentschwellen deutlich niedriger. Alles, was unter 20 Prozent ist, wird als nicht signifikant angesehen. Das ist schon sehr hoch gefasst. Die Volumetrie ist nicht schlecht, weil sie so ungenau oder so unscharf ist, sondern weil sie umständlich und aufwendig ist und das in der klinischen Routine eine Schwierigkeit darstellt. Gerade für Ganzkörpervolumenberechnungen gehen mehrere Stunden für die Radiologen drauf, um diese Tumoren so genau zu erfassen. Aber es ist ein sehr wertvolles Maß. (Tonausfall)

Herr Farschtschi, Sie sind eingefroren. Wir müssen eine Sekunde warten.

Hören Sie mich wieder?

Ja, jetzt sind Sie wieder da.

Wir blicken auf viele Erfahrungen zurück, was das Wachstumsverhalten plexiformer Neurofibrome angeht. Dazu haben wir auch selber Studien vorgelegt. Es gibt dazu viele nationale und internationale Studien. Wir wissen, dass diese Tumoren bestimmte Wachstumsdynamiken in bestimmten Altersgruppen aufweisen, bei jungen Kindern aber auch in der Pubertät und bei jungen Erwachsenen, und dass eine Unterbindung dieser Wachstumsprogression sehr wohl einen hohen klinischen Nutzen hat. In der Regel wird ein Großteil dieser Tumoren chirurgisch behandelt, was die Gefahr der Malignisierung unterbindet. Aber es gibt viele Fälle, bei denen diese sehr raumgreifenden Tumoren nicht vollständig oder symptomorientiert chirurgisch behandelt werden können. In den Fällen ist eine auch in dieser Größenordnung liegende Größenreduktion oder allein schon ein Progressstopp dieser Tumoren ein enormer Gewinn für die Patienten.

Danke schön, Herr Dr. Farschtschi. – Frau Pitura, Frage beantwortet oder Nachfrage?

Ja, vielen Dank. Vielleicht könnten Sie noch etwas zu der Korrelation zwischen Volumenreduktion und Symptomen aus der klinischen Praxis sagen.

Herr Farschtschi, bitte.

Das ist auch nicht einfach in wenigen Sätzen zu beantworten, weil diese Tumoren sehr unterschiedlich sind. NF1 ist die Erkrankung mit der größten kumulativen Tumorlast im menschlichen Körper. Die Tumoren können praktisch überall im Körper liegen, von der Schädelbasis über proximal entlang der Wirbelsäule, Plexus, aber auch sehr weit peripher. Natürlich ist ein großer Tumor, der oberflächlich liegt, anders zu bewerten als zum Beispiel ein kleiner, kompakter Tumor, der aufs Myelon drückt, wo wenige Millimeter schon einen enormen Unterschied machen. In den Studien ist das mehr oder weniger eine Bilanzaussage über all diese Tumormanifestationen hinweg. Klinisch, das wissen wir, profitieren zum Beispiel gerade Patienten mit sehr hoher spinaler Tumorlast – auch das ist in mehreren Studien veröffentlicht – besonders von dieser Tumorvolumenreduktion viel früher bei kleineren Tumorvolumenreduktionen als zum Beispiel große periphere Tumoren, wobei aber nicht alle klinischen Manifestationen oder Symptome einheitlich erfasst werden können. Es gibt zum Beispiel Patienten, die durch eine graduelle Verringerung, die vielleicht noch nicht signifikant ist, also unter 20 Prozent, einen erheblichen funktionellen Benefit erfahren, gerade wenn die Tumoren zum Beispiel im Bereich der Trachea liegen, Atemprobleme machen, im Bereich der Halswirbelsäule liegen und Mobilitätseinschränkungen machen. Ich habe einen Patienten, von dem habe ich auch letztes Mal berichtet, der zum Beispiel wieder einen Rucksack tragen kann, den er vorher nicht tragen konnte. Insofern ist es durchaus so, dass die Patienten auch unter einer Volumenreduktion von 20 Prozent klinische Vorteile haben. Der klinische Vorteil setzt in der Regel früher ein als das volumetrische Ergebnis, was wir oft erst etwas später berechnen und nachweisen können. Aber die Korrelation zwischen volumetrischem Ansprechen und klinischem Ansprechen ist sowohl in den Studien als auch in der klinischen Erfahrung mehrfach gezeigt worden.

Danke schön. – Frau Pitura, ist die Frage beantwortet?

Ja, vielen Dank.