Oral hearing: Olezarsen (Chylomikronämiesyndrom)

Meine sehr verehrten Damen und Herren! Herzlich willkommen im Unterausschuss Arzneimittel des Gemeinsamen Bundesausschusses! Entschuldigen Sie bitte, wir sind 17 Minuten zu spät, aber die Anhörungen vorher haben länger gedauert. Wir beschäftigen und jetzt mit Olezarsen, ein Orphan, Markteinführung. Basis der heutigen Anhörung sind die Dossierbewertung der Fachberatung Medizin vom 20. Februar dieses Jahres und das Dossier des pharmazeutischen Unternehmers. Wir haben Stellungnahmen zum einen vom pU Swedish Orphan Biovitrum, der DACH-Gesellschaft Prävention von Herz-Kreislauf-Erkrankungen, der Deutschen Gesellschaft für Lipidologie und der Lipid-Liga und der Deutschen Gesellschaft für Endokrinologie in einer gemeinsamen Stellungnahme, von Arrowhead Pharmaceuticals Ireland Limited als weiteren pharmazeutischen Unternehmer sowie vom Verband Forschender Arzneimittelhersteller erhalten. Ich muss zunächst die Anwesenheit feststellen, da wir heute wieder ein Wortprotokoll führen. Für den pharmazeutischen Unternehmer Swedish Orphan Biovitrum müssten anwesend sein Frau Dr. Lehle, Herr Dr. Mechelke, Frau Dr. Dippel und Frau Groetsch, für die DACH-Gesellschaft Prävention von Herz-Kreislauf-Erkrankungen Frau Dr. Brandts und Herr Professor Dr. Klose – Fragezeichen –, für die Deutsche Gesellschaft für Endokrinologie Herr Professor Dr. Merkel und Herr Professor Dr. Müller-Wieland, für die Deutsche Gesellschaft für Lipidologie Frau Dr. Vogt, für Arrowhead Pharmaceuticals Ireland Limited Fr. Hoedl-Ott und Herr Professor Dr. Neubauer sowie für den vfa Herr Herden. Ist noch jemand in der Leitung, der nicht aufgerufen wurde? – Das ist erkennbar nicht der Fall. Ich gebe zunächst dem pU die Möglichkeit, einzuführen. Danach treten wir in die Frage-und-Antwort-Runde ein. Wer macht das für den pU? – Herr Mechelke, bitte.

Vielen Dank. – Sehr geehrter Herr Professor Hecken! Sehr geehrte Damen und Herren! Vielen herzlichen Dank für die freundliche Begrüßung und Ihre einleitenden Worte zur heutigen Anhörung. Wenn Sie erlauben, Herr Professor Hecken, würden wir mit einer kurzen Vorstellung des Sobi-Teams für die heutige Anhörung beginnen.

Bitte.

Dafür werde ich direkt an meine Kollegen übergeben. Frau Anne Groetsch, bitte.

Hallo, guten Tag, mein Name ist Anne Groetsch, und ich bin Market Access Managerin und für die Dossiererstellung verantwortlich.

Frau Dr. Anna Lehle, bitte.

Guten Tag, mein Name ist Dr. Anna Lehle, und ich bin Senior Medical Advisor bei Sobi.

Frau Dr. Michaela Dippel, bitte.

Hallo, mein Name ist Michaela Dippel, und ich bin auch für die Medizin bei Sobi zuständig.

Mein Name ist Matthias Mechelke. Ich verantworte bei Sobi den Bereich der Nutzenbewertung. Zu Beginn möchte ich kurz auf Sobi eingehen: Wie der Name Swedish Orphan Biovitrum, kurz Sobi, beinhaltet, liegt unser Fokus auf der Entwicklung von Medikamenten für seltene oder sehr seltene Erkrankungen. Genau um eine solche sehr seltene Erkrankung, nämlich das Familiäre Chylomikronämie-Syndrom, kurz FCS, geht es heute. FCS ist eine schwerwiegende genetisch bedingte Störung des Stoffwechsels. Ursache ist eine stark eingeschränkte oder vollständig fehlende Aktivität der Lipoproteinlipase, ein Enzym, das für den Abbau von Chylomikronen, also triglyceridreichen Lipoproteinen, verantwortlich ist. Die Folge der Störung ist eine massive Anreicherung dieser Lipoproteine im Blutplasma. Das führt zu extrem hohen Triglycerid-Werten, häufig weit über 1.000 Milligramm pro Deziliter – im Vergleich zu lediglich unter 150 Milligramm pro Deziliter bei einer gesunden Person. Diese extremen Triglycerid-Konzentrationen führen zu einem sehr stark erhöhten Risiko für akute Pankreatitiden, die wiederholt auftreten können. Akute Pankreatitiden führen bei Patienten zu starken abdominellen Schmerzen, die meist über mehrere Tage hinweg stationär behandelt werden müssen, teilweise auf der Intensivstation. Jede akute Pankreatitis stellt für den Patienten dabei eine lebensbedrohliche Komplikation dar. Die Mortalitätsrate bei akuter Pankreatitis liegt durchschnittlich bei 8 Prozent und führt zu einem insgesamt dreifach höheren Mortalitätsrisiko für einen FCS-Patienten im Vergleich zur normalen Bevölkerung. Die Krankenhausaufenthalte sind für die Betroffenen nicht nur körperlich belastend, sondern auch psychisch sehr einschneidend. Sie unterbrechen das tägliche Leben abrupt, führen zu Arbeitsausfällen und hinterlassen oft eine anhaltende Angst vor dem nächsten Schub. Die therapeutischen Möglichkeiten zur Behandlung der FCS sind bislang sehr begrenzt. Neben einer extrem fettarmen und kohlenhydratreduzierten Diät, die für die Betroffenen eine erhebliche Alltagsbelastung darstellt, steht derzeit lediglich ein zugelassener Wirkstoff zur Verfügung: Volanesorsen. Mit Olezarsen liegt nun eine gezielte Weiterentwicklung dieses Moleküls mit einem zusätzlichen triantennäres N-Acetyl-D-Galactosamin ovalent konjugiert vor. Dieser sogenannte Leberanker führt zu einer gezielteren Aufnahme des Wirkstoffs in die Leberzelle und ermöglicht dadurch eine niedrigere und seltenere Dosierung, was zu einem verbesserten Sicherheitsprofil führt. In der Zulassungsstudie wurde eindrücklich gezeigt, dass unter der Behandlung mit Olezarsen im Vergleich zu Placebo die Krankheitskontrolle grundlegend und anhaltend verbessert wird. So wurden die nüchternen Triglycerid-Werte nach sechs Monaten und nach zwölf Monaten signifikant und klinisch relevant gesenkt. Diese erhebliche Verbesserung der Triglyceridwertkontrolle führt zu statistisch signifikanten Vorteilen bei zahlreichen patientenrelevanten Endpunkten, welche jede für sich einen Zusatznutzen rechtfertigen, insbesondere eine Reduktion der Anzahl an Patienten mit Pankreatitis-Ereignissen, eine Verlängerung der Zeit bis zum Auftreten eines Pankreatitis-Ereignisses, seltenere Hospitalisierung sowie seltenere Pankreatitis-assoziierte Hospitalisierung, abgerundet durch statistisch signifikante Vorteile bei den Sicherheitsendpunkten. Aus unserer Sicht sind alle diese Endpunkte für die Quantifizierung des Zusatznutzens heranzuziehen. In der Nutzenbewertung des G-BA wurden Fragen zur Operationalisierung, Validität und Übertragbarkeit der einzelnen Endpunkte auf den deutschen Versorgungskontext gestellt, insbesondere der Bewertung der Pankreatitis-Ereignisse und Hospitalisierung. Im Rahmen der Stellungnahme sind wir transparent und im Detail auf diese Punkte eingegangen. Bei den für die Beurteilung eines Pankreatitis-Ereignisses herangezogenen modifizierten Atlanta-Kriterien handelt es sich gemäß gültiger S3-Leitlinie der DGVS um einen in Deutschland etablierten diagnostischen Standard. Weiterhin wurde die Bewertung im Rahmen eines unabhängigen Komitees durch jeweils zwei unabhängige Mitglieder anhand spezifizierter Kriterien beurteilt. Kurz zur Hospitalisierung, weil es auch hier Fragen gab: Die minimale Dauer der Hospitalisierung betrug je nach Studienarm zwei bis drei Tage, sodass es sich auch hier stets um stationäre Aufenthalte handeln musste. Aus unserer Sicht sind somit die vom G-BA adressierten Unklarheiten ausgeräumt und die dargestellten Endpunkte zu Pankreatitiden und Hospitalisierung als methodisch valide und mit sehr hoher Übertragbarkeit auf den deutschen Versorgungskontext anzusehen. Wir plädieren daher für die Anerkennung dieser Endpunkte und somit die Anerkennung eines beträchtlichen Zusatznutzens von Olezarsen in der Indikation FCS. Sehr geehrter Herr Professor Hecken! Meine Damen und Herren! Ich danke Ihnen herzlich für die Gelegenheit, unsere zentralen Punkte zu Beginn dieser Anhörung vorlegen zu dürfen. Wir stehen nun gerne für Ihre Rückfragen zur Verfügung.

Danke schön, Herr Dr. Mechelke, für diese Einführung. – Ich beginne mit den Klinikern. Sie haben in Ihrer Stellungnahme deutlich auf die Relevanz der Triglycerid-Werte im Hinblick auf die Pankreatitis-Risiken bei FCS hingewiesen. Wie bewerten Sie grundsätzlich den Effekt durch den hierzu bewertenden Wirkstoff, insbesondere hinsichtlich der Vermeidung von Pankreatitiden – Herr Mechelke hat nachdrücklich geschildert, welche Bedeutung die haben –, auch im Vergleich zu weiteren Therapiemöglichkeiten bei der FCS? Herr Mechelke hat am Schluss ausgeführt, was mit der Stellungnahme nachgereicht worden ist, welche Ereignisse, die ursprünglich herausgerechnet worden waren, jetzt validiert nachgereicht wurden. Vor diesem Hintergrund interessiert mich, wie Sie dazu stehen, ob es vorliegend möglicherweise noch weitere UE-Ereignisse gibt, die als Symptome der Grunderkrankung zugeschrieben werden könnten und die damit gegebenenfalls auch aus den Sicherheitsereignissen herausgerechnet werden sollten? Darüber müssten wir vielleicht etwas vertieft diskutieren, aber zunächst Bedeutung und Relevanz der Triglycerid-Werte. Wer möchte beginnen? – Herr Professor Müller-Wieland, bitte.

Vielen Dank für die klinische Nachfrage zu der Hypertriglyceridämie. Ich glaube, es sind zwei Punkte, die zu beachten sind. Wir wissen seit Jahrzehnten, dass die Hypertriglyceridämie klinisch gesehen ein Risikofaktor für das Auftreten einer akuten Pankreatitis ist. Das Problem ist, wenn man eine breite Patientenpopulation nimmt, dass die Hypertyrosinämie für die akute Pankreatitis zwar ein Risikofaktor ist, aber ein schwer zu definierender patientenindividueller Faktor. Das ist komplett anders bei der Hypertriglyceridämie aufgrund der genetischen Konstellation, die den Abbau im Wesentlichen beeinträchtigt, wie bei der FCS. Genau in diesem Zusammenhang ist es das Paradebeispiel, dass die Hypertriglyceridämie der kausale Trigger für die akute Pankreatitis ist. Das Wichtige aus klinischer Sicht in der Balance-Studie ist, dass hier, auch wenn es der sekundäre Endpunkt war, eindrücklich gezeigt werden konnte, dass man, wenn man in dieser spezifischen klinischen Situation medikamentös die Hypertriglyceridämie wirklich senkt, eine beeindruckende Beobachtung von 1 versus 11 über diese kurze Zeit Reduktion der Patienten für die akute Pankreatitis hat. Der Punkt, warum wir sagen, die Hypertriglyceridämie ist wichtig bei der FCS, ist, weil es der pathophysiologische und klinische Trigger und damit kausale Faktor für die akute Pankreatitis ist. Die Relevanz durch die therapeutische Senkung zu belegen, dass weniger Pankreatitiden aufgetreten sind, ist gerade der klinische Stellenwert, deshalb auch sehr hochrangig publiziert für die Balance-Studie. Das sind Hypertriglyceride.

Danke schön, Herr Professor Müller-Wieland. – Ich sehe Herrn Professor Klose. Bitte schön.

Ich möchte das unterstreichen, was Professor Müller-Wieland angesprochen hat: die Kausalität dieser massiven Hypertriglyceridämie für die Pathogenese der Pankreatitis. Wenn man sich vor Augen führt, dass bis zu 90 Prozent der FCS, familiäres Chylomikronämie-Syndrom, Patienten eine Pankreatitis bekommen und wenn man davon ausgeht, dass bei einer Inzidenz von 1 bis 2 zu einer Million in Deutschland bei sicherlich 100 Patienten mit einer Pankreatitis im Jahr gerechnet werden muss, wenn man überlegt, dass Pankreatitiden tödlich verlaufen können und dass das beim Chylomikronämie-Syndrom schon vorgekommen ist, hat man einen sehr dringenden Bedarf, mit dieser pivotalen Erneuerung, dieser neuen Möglichkeit der Therapie, die mit der Apolipoprotein C-III-Hemmung einmalig ist, diese Pankreatitiden zu verhindern.

Danke schön, Herr Klose. – Frau Dr. Vogt von der DGFL, bitte.

Ich möchte sagen, dass wir wahnsinnig froh sind und froh sein können, dass wir so einen etablierten Laborwert haben, an dem wir die Gefahr einer Pankreatitis festmachen können. Das ist keine komplexe Untersuchung, das ist ein Laborwert, den wir jeden Tag machen könnten. Das ist, ganz positiv formuliert, ein großer Luxus, dass wir das mit so einem einfachen etablierten Wert abbilden können.

Danke schön, Frau Vogt. – Herr Professor Merkel, bitte.

Ich möchte zu dem bisher Gesagten ergänzend betonen, dass wir hier über die schwere Chylomikronämie des FCS sprechen und nicht über multifaktorielle Hypertriglyceridämien. Die FCS ist lediglich durch Medikamente dieser Art behandelbar. Vor einigen Jahren gab es sogar eine Gentherapie, die nicht mehr zur Verfügung steht. Diese Erkrankung ist so schwer und nicht ausreichend mit Lebensstilmaßnahmen, diätetischen Mitteln etc. pp zu behandeln. Wir stehen als Ärztinnen und Ärzte mit dem Rücken an der Wand. Dies ist ganz anders bei der multifaktoriellen Erhöhung der Triglyceride, wo man viel darüber diskutieren kann, wie tief man da ins Medikamentenkästchen greifen sollte. Hier reden wir über eine seltene, eine Orphan-Erkrankung, 1 auf 500.000 oder so, die sehr spezifisch therapiert werden kann und – das wiederhole ich nicht – mit den entsprechenden lebensgefährlichen Komplikationen einhergeht. Das sind wirklich schwerkranke Leute.

Danke schön, Herr Professor Merkel. – Das war der erste Teil der Frage, Triglycerid-Werte und Bedeutung bezogen auf die Pankreatitis-Risiken bei der FCS sage ich ausdrücklich, weil wir darüber sprechen, nicht bei den unspezifischeren Situationen. Aber jetzt die Frage an Herrn Mechelke, Sie haben es im Eingangsstatement kurz erwähnt, aber damit wir darauf noch intensiver eingehen: Sie haben in Ihrer Stellungnahme, das haben Sie gesagt, Ergebnisse zu UE nachgereicht, in denen verschiedene Pankreatitis-Ereignisse herausgerechnet worden sind. Deshalb gibt es vorliegend noch weitere UE-Ereignisse, die als Symptome der Grunderkrankung zugeschrieben werden könnten und die gegebenenfalls aus den Sicherheitsereignissen herausgerechnet werden sollten. Jetzt bitte die Sichtweise des pU, aber auch die Sichtweise der Kliniker, weil es dazu in der Dossierbewertung Anmerkungen gab. Zunächst der pU, Frau Groetsch, bitte.

Ich möchte auf die Gesamtraten der schweren unerwünschten Ereignisse eingehen. Dazu haben wir in der Stellungnahme spezifisch eine zweite Auswertung eingereicht, weil die Frage aufkam, ob die Gesamtraten der schweren UE ausschließlich auf Pankreatitis zurückzuführen sind. Das konnten wir damit zeigen. Die Vorteile von Olezarsen im Sicherheitsprofil sind nicht nur ausschließlich aufgrund von Pankreatitis-Ereignissen verbessert, sondern auch aufgrund anderer Dinge. Aber ob andere Dinge der Grunderkrankung dahinter stecken, dazu können, denke ich, die klinischen Experten am besten etwas sagen. Das können sie aus ihrer Expertise einordnen. Aber grundsätzlich zeigt sich auf jeden Fall der Vorteil von Olezarsen auf mehreren Ebenen. Das ist definitiv an der Stelle herauszustellen.