Oral hearing: Asciminib (Neues Anwendungsgebiet: Chronische myeloische Leukämie, Ph+, chronische Phase)

Meine sehr verehrten Damen und Herren! Herzlich willkommen im Unterausschuss Arzneimittel des Gemeinsamen Bundesausschusses! Wir beginnen leider mit einiger Verspätung, für die ich mich entschuldige. Wir beschäftigen uns jetzt mit Asciminib zur Behandlung der chronischen myeloischen Leukämie. Wir haben es mit einem neuen Anwendungsgebiet zu tun. Basis der heutigen Anhörung sind das Dossier des pharmazeutischen Unternehmers und die darauf beruhende Dossierbewertung des IQWiG, zu der wir Stellungnahmen erhalten haben zum einen vom pharmazeutischen Unternehmer Novartis Pharma, der Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft, der Deutschen Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie und der Deutschen CML-Allianz in einer gemeinsamen Stellungnahme sowie vom vfa. Ich muss zunächst die Anwesenheit feststellen, da wir heute wieder ein Wortprotokoll führen. Für den pharmazeutischen Unternehmer Novartis Pharma müssten anwesend sein Frau Dr. Docter, Herr Dr. Dreiseidler, Herr Klein-Hessling und Herr Dr. Klebs, für die Deutsche CML-Allianz Herr Professor Dr. Hochhaus und Frau Professor Dr. Saussele, für die Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie Herr Professor Dr. Wörmann und Herr Professor Dr. Brümmendorf – ich sehe ihn nicht –, für die Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft Herr Professor Dr. Wiedemann und Herr PD Dr. Held sowie für den vfa Herr Herden. Ist noch jemand in der Leitung, der nicht aufgerufen wurde? – Das ist erkennbar nicht der Fall. Ich gebe zunächst dem pU die Möglichkeit, einzuführen. Danach treten wir in die Frage-und-Antwort-Runde ein. Wer macht das für den pU?

Das mache ich gerne.

Frau Dr. Docter, bitte schön.

Danke, Herr Professor Hecken. Meine sehr geehrten Damen und Herren! Vielen herzlichen Dank für die Einladung zur heutigen Anhörung zu Asciminib. Lassen Sie mich zu Beginn das Team vorstellen, das heute für Novartis an der Anhörung teilnimmt: Ganz rechts sehen Sie Herrn Klein-Hessling, der für die statistischen Analysen zuständig ist. Herr Dr. Dreiseidler vertritt bei uns die medizinische Perspektive. Herr Dr. Klebs und ich sind für das Dossier und den AMNOG-Prozess verantwortlich. Worum geht es heute? Heute geht es um Asciminib zur Behandlung der Philadelphia-Chromosom-positiven chronischen myeloischen Leukämie in der chronischen Phase. Viele von Ihnen kennen den Wirkstoff Asciminib aus zwei früheren Bewertungsverfahren gut. Dabei hat der G-BA Asciminib in der Therapiesituation nach zwei Vortherapien mit einem Zusatznutzen bewertet. Asciminib hat letzten November eine Indikationserweiterung erfahren und ist nun für alle CML-Patienten zugelassen, unabhängig von der Anzahl der Vortherapien. Konkret geht es heute um zwei Themen: erstens, den Zusatznutzen von Asciminib bei den therapienaiven Patienten, und zweitens, den Zusatznutzen von Asciminib bei den Patienten mit genau einer Vortherapie. In jeder Situation, ohne Vorbehandlung oder mit genau einer Vorbehandlung, ist der Bedarf aber der gleiche. Die Patienten brauchen eine Therapie, die die Erkrankung zuverlässig kontrolliert und gleichzeitig gut verträglich ist. Der Wirkmechanismus von Asciminib gewährleistet genau diese beiden Ziele. Zuerst möchte ich auf die Situation bei den therapienaiven Patienten eingehen. Dafür stehen uns zwei große, randomisierte, kontrollierte Studien zur Verfügung: die ASC4FIRST, die ASC4START und die Metaanalyse aus beiden. Damit liegen Daten der höchsten Evidenzstufe vor, und wir können gegenüber sämtlichen für die nicht vorbehandelten Patienten eingesetzten Komparatoren vergleichen. Damit haben wir eine belastbare Grundlage für das Nutzenbewertungsverfahren. Auf der Basis dieser Daten hat das IQWiG für die therapienaiven Patienten einen Zusatznutzen in mehreren Endpunktkategorien empfohlen. Dieser Zusatznutzen beruht auf Vorteilen in der Morbidität, der gesundheitsbezogenen Lebensqualität und bei den Nebenwirkungen. Konkret heißt das, in der Morbidität Vorteile bei Übelkeit und Erbrechen, also ein besseres Wohlbefinden, in der Kategorie der gesundheitsbezogenen Lebensqualität Vorteile bezüglich der sozialen Funktion, also mehr soziale Teilhabe in Beruf und Familie statt Rückzug und Isolierung, und Vorteile bei den Nebenwirkungen. Es gab weniger Therapieabbrüche aufgrund unerwünschter Ereignisse. Die Patienten können bei der Therapie bleiben und damit von der Therapie profitieren. Damit treffen die Ergebnisse genau den klinischen Bedarf in der CML, zuverlässige Krankheitskontrolle einerseits und gute Verträglichkeit auf der anderen Seite. Zusätzlich gab es im Verlauf des Verfahrens eine neue Entwicklung. Nach der Dossiereinreichung hat der G-BA die zVT um Bosutinib ergänzt. Vor diesem Hintergrund haben wir in der Stellungnahme unsere Analysen auf die vollständige Studienpopulation der ASC4FIRST ausgeweitet und Bosutinib mit eingeschlossen. Dabei haben wir die Detailkritikpunkte des IQWiG aufgegriffen, zum Beispiel bei der Auswertung des Endpunkts EORTC QLQ-CML24. Die Ergebnisse dieser Analyseergänzung zeigen jetzt weitere zusätzliche Vorteile über die vom IQWiG bereits anerkannten Ergebnisse hinaus. Wir sehen jetzt weitere Vorteile bei der Symptomlast, den Auswirkungen auf das tägliche Leben und in der Sicherheit, hier speziell eine signifikante Überlegenheit bei den schweren Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts und generell bei der Gesamtrate der schweren unerwünschten Ereignisse insgesamt. In der Gesamtschau sehen wir damit die beschriebenen Vorteile von Asciminib gegenüber der zVT deutlich und auf einer noch breiteren Datenbasis bestätigt. Wir gehen daher weiterhin von einem beträchtlichen Zusatznutzen für die neu diagnostizierten, also therapienaiven Patienten aus. Im zweiten Teil möchte ich kurz auf die Therapiesituation nach genau einer Vortherapie eingehen. Die Therapiesituation liegt genau zwischen der Situation „keine Vorbehandlung“ und „Vorbehandlung mit mindestens zwei Therapien“. In der Situation „keine Vorbehandlung“ umfasst die zVT die TKI, in der Situation „Vorbehandlung mit mindestens zwei Therapien“ umfasst die zVT wieder die TKI und in der Situation „nach genau einer Vortherapie“ umfasst die zVT auch wieder die TKI. In der Situation „keine Vorbehandlung“ empfiehlt das IQWiG einen Zusatznutzen. In der Situation „Vorbehandlung mit mindestens zwei Therapien“ hat der G-BA den Zusatznutzen bereits beschlossen. Beide Male beruht der Zusatznutzen auch auf Endpunkten im Bereich Sicherheit und Verträglichkeit. Dieses Sicherheits- und Verträglichkeitsprofil zeigen wir auch für die Situation „nach genau einer Vorbehandlung“. Für diese Situation haben wir die Studie ASC2ESCALATE. Für diese Studie haben wir die Ergebnisse mit den vorhandenen RCT-Daten für die beiden anderen Therapiesituationen verglichen. Wir sehen dabei ein vergleichbar günstiges Bild, insbesondere bei der Verträglichkeit und den wenigeren Therapieabbrüchen. Diese Ergebnisse spiegeln die Einschätzung der EMA wider. Die EMA hat auf der Basis der gleichen Datengrundlage die Zulassung für therapienaive und explizit für die Patienten mit genau einer Vortherapie erteilt. Die Ergebnisse spiegeln auch die DGHO-Leitlinie wider. Dort wird für Patienten, die vorbehandelt sind, keine weitere Differenzierung nach der genauen Anzahl der Vortherapien vorgesehen. Der bekannte Zusatznutzen von Asciminib ist daher auch für die Patienten, die genau eine Vortherapie erhalten haben, relevant. Daher leiten wir weiterhin auch für diese Teilpopulation der vorbehandelten Patienten einen geringen Zusatznutzen ab. – Vielen herzlichen Dank. Wir freuen uns auf die Diskussion und Ihre Fragen.

Herzlichen Dank, Frau Dr. Docter, für diese Einführung. – Beginnen wir mit dem letzten Punkt und einer Frage an die Kliniker. Wir haben gerade gehört, dass für die Patientenpopulation in der zweiten Therapielinie keine vergleichenden Daten vorliegen. Die Zulassung basiert auf einarmigen Daten der laufenden Phase-II-Studie. Deshalb Frage an die Kliniker: Wie schätzen Sie die Übertragbarkeit der Ergebnisse für Patientinnen und Patienten mit neu diagnostizierter CML sowie ab der dritten Therapielinie auf die erwähnte Patientenpopulation „mit genau einer Vortherapie“ ein? Frau Docter hat dazu ausgeführt. Der zweite Punkt, der wichtig ist: In Ihrer Stellungnahme haben Sie auf die klinische Bedeutung des Endpunktes gutes molekulares Ansprechen für die Therapiesteuerung hingewiesen. Sie haben kritisiert, dass dieser Endpunkt in der IQWiG-Nutzenbewertung nicht herangezogen worden ist. Wir wären dankbar, wenn Sie erläutern könnten, wie konkret die Therapiesteuerung anhand eines guten Ansprechens erfolgt, sowohl bei den therapienaiven Patientinnen und Patienten als auch in der zweiten Therapielinie, und welche Auswirkungen das letztendlich auf die Patientinnen und Patienten hat. Herr Hochhaus hat sich als erster gemeldet. Bitte schön, Herr Professor Hochhaus.

Vielen Dank für diese beiden Fragen, die für uns in der Klinik sehr relevant sind. Ich möchte auf den Wirkungsmechanismus von Asciminib eingehen, der sehr spezifisch auf das BCR-ABL-Protein beschränkt ist, dadurch keine Off-Target-Inhibition darstellt. Off-Target-Inhibition macht Nebenwirkungen, das ist bekannt, durch Beeinflussung anderer Stoffwechselwege. Insofern gehen wir davon aus, dass wir bezüglich Verträglichkeit und Lebensqualität keinen Unterschied zwischen den Therapielinien machen müssen. Das heißt, alle Daten, die bereits in der ASCEMBL-Studie für die Drittlinie erhoben wurden und die jetzt in den beiden Erstlinienstudien erhoben wurden, können bezüglich Verträglichkeit selbstverständlich wegen des gleichen Wirkungsmechanismus auch auf Zweitlinientherapien übertragen werden. Gleichzeitig, und das hat Frau Docter beschrieben, haben wir in unseren Onkopedia-Leitlinien keinen Unterschied mehr zwischen den Therapielinienzahlen gemacht. Wir machen lediglich einen Unterschied zwischen Erstlinie und vorbehandelten Patienten. Das hat biologische Gründe. Wir sehen bei vorbehandelten Patienten welche, die eine Intoleranz auf die Vortherapie haben, egal, wie viele Therapielinien sie hatten, und wir sehen Patienten, die eine Resistenz hatten. Für beide Patientengruppen, das wurde in der ASCEMBL-Studie in der Drittlinie dargestellt, gab es einen Vorteil für Asciminib gegenüber den Vergleichstherapien. Insofern ist es von der klinischen Seite her völlig logisch, diese Daten auf Zweitlinienpatienten übertragen zu können. Der pU hat das durch diese Modellierung zwischen Erstlinie und Drittlinie sehr eindrücklich dargestellt. Gleichzeitig gibt es dazu Daten aus einer amerikanischen Studie, die Novartis auch als Sponsor vertritt. Die ASC2ESCALATE-Studie hat es bei einer Patientenkohorte in der Zweitlinie auch bewiesen, was ich eben ausgeführt habe. Bezüglich des molekularen Ansprechens: Über dieses Thema haben wir hier vielfach diskutiert, auch bei anderen Zulassungsverfahren. Das molekulare Ansprechen steht für die Klinik absolut als Effektivitätsparameter im Vordergrund, weil es, und das ist seit 25 Jahren bekannt, in der IRIS-Studie belegt, ein Surrogatparameter für das Überleben ist, und zwar für das rezidivfreie Überleben und das Gesamtüberleben. In dieser Studie wurde der Terminus MMR definiert, den wir bis heute anwenden. Wir wollen eine MMR, das heißt eine 3-Log-Reduktion der Tumorlast innerhalb eines Jahres erreichen. Das wurde mit Asciminib in allen bekannten Studien schneller erreicht als mit den Vergleichstherapien, auch in der Erstlinie. Damit ist der Patient in einer Sicherheit, weil in der IRIS-Studie 100 Prozent der Patienten, die eine MMR erreicht haben, keinen Todesfall an CML erlitten haben. Insofern ist das für uns, für alle Therapien in der CML, nach wie vor ein wichtiger Parameter. Wir sind aber inzwischen durch die fortschreitende Technologie in der Lage, die Resterkrankung deutlich sensitiver zu bestimmen. Wir haben jetzt die MMR 4,5, also die 4,5-Log-Reduktion, definiert, die wiederum eine Voraussetzung für das Absetzen der Therapie ist. Auch bei guter Verträglichkeit einer Therapie mit Asciminib ist das Absetzen für viele Patienten, gerade für junge Frauen, die eine Schwangerschaft beabsichtigen, ein sehr wichtiger Parameter. Therapie mit Absetzen hat die beste Lebensqualität, auch wenn wir davon ausgehen, dass unter Asciminib die Lebensqualität, und das wurde in den beiden hier vorgelegten Studien sehr klar bewiesen, sehr gut ist, deutlich besser als bei der entsprechenden Vergleichstherapie in den Studien. Insofern, und das geht insbesondere aus der ASC4START-Studie hervor, ist die Verträglichkeit deutlich besser, die Zeit bis zum Absetzen ist deutlich besser als beim Nilotinib in der Vergleichstherapie. Insofern sehen wir für Asciminib in der Erstlinie einen deutlichen Vorteil, einen deutlichen Benefit und übertragen, ohne in unseren Leitlinien Linien zu nennen, diese Daten auf alle anderen Situationen nach Resistenz und Intoleranz. – Vielen Dank.

Danke schön, Herr Professor Hochhaus. – Frau Professor Saussele und Herr Professor Wörmann haben sich gemeldet. Frau Saussele, bitte.

Den Ausführungen von Herrn Hochhaus ist nur wenig hinzuzufügen. Ich wollte betonen, die Verträglichkeit von Asciminib ist im klinischen Alltag wirklich hervorzuheben. Wir haben sehr viele positive Erfahrungen im klinischen Alltag mit den Patienten unter Asciminib. Ich wollte betonen, dass wir Kliniker eigentlich nicht mehr in Linien denken, insbesondere, wenn es um Unverträglichkeit geht. Es wurden leider von Anfang an in der CML Erst-, Zweit- und Drittlinien definiert. Aber wenn man die Studie genau anschaut, ist es immer ein Gemisch von Verträglichkeit und Resistenz, macht die Studien auch schwer untereinander vergleichbar, weil der Anteil von Patienten unterschiedlich ist, die wegen Verträglichkeit und wegen echter Resistenz wechseln. Im klinischen Alltag rede ich nicht mit den Patienten, sie sind jetzt in der Drittlinie oder in der Zweitlinie, wenn sie wegen Unverträglichkeit wechseln müssen und sollten. Dieses, wir sagen, Linienagnostische ist für uns nicht so relevant. Die Ausführungen zur molekularen Remission kann ich nur bestätigen. Wir haben in Studien, auch in unserer deutschen CML-Studiengruppe, nachgewiesen, dass Patienten, die eine MMR erreicht haben, im Langzeitüberleben sehr sicher sind und mit der Erkrankung dauerhaft keine Probleme mehr haben. Deshalb ist es das Therapieziel Nummer eins.

Danke schön, Frau Saussele. – Herr Professor Wörmann, bitte.

Ich möchte den letzten Punkt noch einmal kurz aufgreifen. Wir versuchen, in der Diskussion mit Ihnen und den Kostenträgern bezüglich dieser molekularen Remission eine einheitliche Linie zu haben. Wir haben es intensiv mit Ihnen beim Multiplen Myelom diskutiert, ein wenig bei der chronisch-lymphatischen Leukämie. Die Differenzierung, die wir für uns fachlich zurzeit machen, ist: Ist es ein Parameter für gutes Ansprechen? Das ist für Patienten sehr wichtig, weil sie sich damit sicher fühlen als Surrogatparameter. Oder darüber hinaus: Ist es therapiesteuernd? In diesem Fall haben wir geschrieben, es ist patientenrelevant, weil es therapiesteuernd ist, weil es die Therapiepause festlegt. Je höher die Chance einer MMR ist, also einer sehr guten molekularen Remission, umso höher die Chance, dass das machbar ist und früh machbar ist und länger anhält. Deshalb haben wir hierin einen direkt patientenrelevanten Endpunkt gesehen.

Danke schön, Herr Wörmann. – Herr Professor Wiedemann, Sie haben eine Kopfbewegung gemacht, das werte ich als Meldung. Bitte schön, Herr Wiedemann.

Ich wollte dem nur zustimmen. Was mich wundert: Das gute molekulare Ansprechen scheint bei Asciminib sehr viel schneller erreicht zu werden, als bei den TKI der zweiten Generation. Mich wundert, dass man das bei den harten klinischen Daten nicht sieht.

Danke schön, Herr Wiedemann. – Frau Witt vom GKV-SV, bitte.

Ich habe ich eine Frage an die AkdÄ oder an Professor Wiedemann, selbstverständlich auch an die anderen. Sie haben in Ihrer Stellungnahme bereits ausgeführt, dass die Daten der Erstlinie bzw. Drittlinie nicht so einfach auf die Zweitlinie zu übertragen sind. Könnten Sie das noch einmal begründen oder dazu ausführen?

Danke schön. – Herr Professor Wiedemann als erster, bitte. Danach gebe ich den anderen Experten noch einmal die Möglichkeit.

Aus Sicht der Arzneimittelkommission besteht bei den erwachsenen Patienten mit Philadelphia-Chromosom-positiver CML, die zuvor mit einem TKI behandelt worden sind, vor allem in der Zweitlinientherapie kein Zusatznutzen für Asciminib nach den vorliegenden Daten, die wir vom IQWiG geprüft bekommen haben. Es wird von unserer Seite vorgeschlagen, den Beschluss zu befristen und eine Einreichung der vorhandenen relevanten Daten zur Bewertung zu fordern. Zwar glaube ich auch, dass Herr Professor Hochhaus mit den vorgetragenen Argumenten wahrscheinlich recht behalten wird, aber momentan ist das, was wir vorgelegt und vom IQWiG wie immer gut geprüft bekommen haben, insgesamt nicht ausreichend, um daraus zu schließen, dass wir einen Nutzen in der Zweitlinie haben. Es ist nicht direkt eine Antwort auf Ihre Frage, aber es ist für uns wichtig, dass man das noch einmal vorbringt. Theoretisch glaube ich an das, was Herr Professor Hochhaus sagt, aber gezeigt worden ist es nicht. Wir können nur beurteilen, was gezeigt worden ist. Das muss man noch tun.

Danke schön, Herr Professor Wiedemann. – Herr PD Dr. Held zur Ergänzung, bitte.

Wegen des Zusatznutzens Übelkeit, Erbrechen und der besseren Verträglichkeit ist es für die Kliniker immer relativ gut zum persönlichen Einschätzen, wie hoch die Number needed to treat ist. Die habe ich schlecht aus dem mehr als 1.500 Seiten umfassenden Modul 4 herausfinden können. Vielleicht könnten Sie mir diese Number needed to treat nennen, Asciminib im Vergleich zu den übrigen TKI.

Danke schön, Herr Held. – Frau Docter von Novartis hat sich ohnehin gemeldet. Danach kommen Frau Witt und Herr Jantschak. Frau Docter, bitte.

Vielen Dank. Wir haben zwei Fragen herausgehört. Ich möchte erst einmal an den Kollegen Klebs übergeben.