Oral hearing: Pembrolizumab (Neues Anwendungsgebiet: Resezierbares lokal fortgeschrittenes Plattenepithelkarzinom der Kopf-Hals-Region, PD-L1-Expression ≥ 1 %, neoadjuvante und adjuvante Therapie, Kombination mit Strahlentherapie mit oder ohne begleitende Cisplatin-Therapie)

Meine sehr verehrten Damen und Herren! Herzlich willkommen im Unterausschuss Arzneimittel des Gemeinsamen Bundesausschusses! Ich begrüße Sie herzlich zu unseren Anhörungen. Wir beginnen mit Pembrolizumab. Ich habe gerade gesagt, Pembro, die Letzte. Wenn wir jetzt in einem Raum wären, müssten wir eigentlich einen Piccolo aufmachen. Wir haben sehr viele Anhörungen und Bewertungen zu Pembrolizumab gemacht und beschäftigen uns jetzt mit einem neuen Anwendungsgebiet, nämlich mit dem resezierbaren, lokal fortgeschrittenen Plattenepithelkarzinom der Kopf-Hals-Region mit PD-L1-Expression ≥ 1 Prozent, neoadjuvante/adjuvante Therapie in Kombination mit Strahlentherapie mit oder ohne begleitende Cisplatin-Therapie. Basis der heutigen Anhörung sind das Dossier des pharmazeutischen Unternehmers und die Dossierbewertung des IQWiG, zu der wir Stellungnahmen bekommen haben zum einen vom pharmazeutischen Unternehmer MSD Sharp & Dohme, von der Deutschen Gesellschaft für Radioonkologie zusammen mit der Deutschen Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie und der Deutschen Gesellschaft für Hals-Nasen-Ohren-Heilkunde und Hals-Chirurgie und der Deutschen Gesellschaft für Mund-, Kiefer- und Gesichtschirurgie, von der Deutschen Gesellschaft für Mund-, Kiefer- und Gesichtschirurgie zusammen mit der Deutschen Gesellschaft für Hals-Nasen-Ohren-Heilkunde, Kopf- und Hals-Chirurgie, von GlaxoSmithKline und vom Verband Forschender Arzneimittelhersteller. Ich muss zunächst die Anwesenheit feststellen, da wir heute wieder ein Wortprotokoll führen. Für den pharmazeutischen Unternehmer MSD Sharp & Dohme müssten anwesend sein Frau Hecker, Frau Dr. Griß, Frau Dr. Gimmy und Frau Frénoy, für die Deutsche Gesellschaft für Hals-Nasen-Ohren-Heilkunde, Kopf- und Hals-Chirurgie Herr Professor Dr. Laban, für die Deutsche Gesellschaft für Radioonkologie Herr Dr. Böke und Herr PD Dr. Rühle, für die Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie Herr Dr. Klinghammer und Herr Professor Dr. Wörmann, für die Deutsche Gesellschaft für Mund-, Kiefer- und Gesichtschirurgie Herr Professor Dr. Dr. Heiland und Herr Professor Dr. Dr. Müller-Richter, für GlaxoSmithKline Herr Neukirch und Herr Fischer – Fragezeichen – sowie für den vfa Herr Herden. Ist noch jemand in der Leitung, der nicht aufgerufen wurde? – Das ist erkennbar nicht der Fall. Ich gebe zunächst dem pU die Möglichkeit, einzuführen. Danach treten wir in die Frage-und-Antwort-Runde ein. Wer macht das für den pU? – Bitte schön, Frau Frénoy, Sie haben das Wort.

Vielen Dank, Professor Hecken. Sehr geehrte Mitglieder des Unterausschusses! Sehr geehrte Damen und Herren! Vielen Dank, dass wir die Gelegenheit haben, heute zu Pembrolizumab in diesem Anwendungsgebiet zu sprechen. Bevor ich weitermache, würden wir uns hier im Raum noch kurz vorstellen. Wir sitzen zusammen in München.

Mein Name ist Kathrin Griß, ich bin HTA-Managerin.

Mein Name ist Monika Gimmy, und ich bin Medical Advisor.

Ich bin Charlotte Hecker und im Bereich Market Access.

Ich bin Edith Frénoy und koordiniere unser feines Team heute. – Ich möchte zunächst die Erkrankung und den hohen therapeutischen Bedarf einordnen und anschließend die patientenrelevanten Vorteile der perioperativen Behandlung mit Pembrolizumab in diesem Anwendungsgebiet darlegen. Das lokal fortgeschrittene Plattenepithelkarzinom der Kopf-Hals-Region ist eine schwere biologisch-aggressive Erkrankung, häufig mit ausgedehnten Primärtumoren und Lymphknotenbefall. Seit über 20 Jahren gab es in dieser Indikation keine therapeutische Innovation, die das Behandlungsergebnis substanziell verbessern konnte. Die bisherige Standardtherapie für resektable Tumoren adressiert den hohen medizinischen Bedarf nur unzureichend, und die Fünfjahresüberlebensrate von unter 50 Prozent hat sich seit Jahrzehnten nicht verbessert. Die perioperative Therapie mit Pembrolizumab, die wir heute besprechen, ermöglicht einen echten Paradigmenwechsel. Die überzeugenden Vorteile für Patientinnen und Patienten sind in der Studie KEYNOTE 689 deutlich zu sehen. Deshalb ist Pembrolizumab inzwischen als neuer Therapiestandard in der Versorgung etabliert. Was sehen wir in der Studie 689? Erstens einen signifikanter Überlebensvorteil. Das Risiko zu versterben wurde durch die perioperative Behandlung mit Pembrolizumab um nahezu ein Drittel gegenüber der bisherigen Standardtherapie reduziert. Wir begrüßen, dass das IQWiG den beträchtlichen Zusatznutzen beim Gesamtüberleben bestätigt. Zweitens eine deutliche Verlängerung der ereignisfreien Zeit. Das ereignisfreie Überleben verdoppelt sich im Median um zusätzlich 30 Monate. 30 Monate, das sind zweieinhalb Jahre. Das bedeutet, dass Patientinnen und Patienten, die Pembrolizumab erhalten, im Median fünf Jahre ohne Verschlechterung ihrer Erkrankung leben. Was hier besonders zu betonen ist, ist die Rate an Fernmetastasen, die sich halbiert. Das ist deshalb entscheidend, weil Fernmetastasen die gesamte Behandlungsperspektive verändern. Wer an Fernmetastasen leidet, verlässt den kurativen Ansatz der Therapie. Andererseits bedeuten weniger Fernmetastasen, dass mehr Patientinnen und Patienten die Chance auf Heilung behalten. Somit bilden die vorgelegten Daten den patientenrelevanten Endpunkt Scheitern des kurativen Therapieansatzes valide und umfassend ab. Das konnten wir auch in unserer Stellungnahme durch umfangreiche Analysen bekräftigen. Über alle Analysen hinweg erhalten wir ein signifikantes und robustes EFS. Diese Ergebnisse werden durch die konsistenten Überlebensdaten gestützt. Neben diesen überzeugenden Vorteilen verfügt Pembrolizumab über ein bekanntes und gut handhabbares Sicherheitsprofil, das durch langjährige klinische Erfahrungen in zahlreichen Indikationen, Sie haben es vorhin gesagt, Professor Hecken, belegt wird. Sehr geehrte Damen und Herren, ich komme zum Schluss. Pembrolizumab ist der erste bedeutsame therapeutische Fortschritt seit über zwei Jahrzehnten für Patientinnen und Patienten mit lokal fortgeschrittenem Kopf-Hals-Karzinom. Die perioperative Therapie mit Pembrolizumab verlängert das Überleben signifikant, reduziert das Fortschreiten der Erkrankung deutlich und gibt Betroffenen damit etwas zurück, das diese Erkrankung so oft nimmt: Zeit und Perspektive. – Vielen Dank für die Aufmerksamkeit, und wir stehen Ihnen jetzt für Ihre Fragen zur Verfügung.

Herzlichen Dank, Frau Frénoy, für diese Einführung. Die erste Frage geht direkt an Sie. Sie haben in Ihrer schriftlichen Stellungnahme ausgeführt, dass die vom IQWiG vorgebrachte Kritik zur unterschiedlichen Definition eines hohen postoperativen Risikos in der Studie und in der S3-Leitlinie nicht zu einer Einschränkung der Übertragbarkeit der Ergebnisse auf den deutschen Versorgungskontext führe. Es wäre für uns interessant, wenn Sie diesbezüglich darlegen könnten, wie viele Patienten in der Studie von einer entsprechenden fraglichen Klassifizierung betroffen sind, und vielleicht auch begründen können, warum Sie diesbezüglich keine relevante Verzerrung und mangelnde Übertragbarkeit auf den deutschen Versorgungskontext sehen. Das wäre als Einstieg wichtig. Dazu können die Kliniker, wenn ich danach die Frage an sie stelle, auch Stellung nehmen. Frau Hecker, bitte.

Tatsächlich weicht die Hochrisikodefinition der Studie leicht von den deutschen Leitlinien ab. Das ist dem internationalen Design der Studie geschuldet. Den vermeintlichen Verzerrungseffekt können wir jedoch einordnen. Erstens. Die Definition des postoperativen Risikos betrifft gemäß Studienprotokoll beide Studienarme gleichermaßen. Zweitens. Hochrisiko ist neben dem Kriterium der Resektionsränder, das Sie angesprochen haben, zusätzlich durch die extranodale Ausdehnung über die Lymphknotenkapsel hinaus definiert. Dies ist klar abgrenzbar, und dieses Kriterium entspricht den deutschen Leitlinien. Drittens, und das möchte ich an der Stelle betonen: Das Verhältnis von Hoch- zu Niedrigrisiko in der Studie entspricht den deutschen Versorgungsdaten, die wir vorliegen haben. Folglich schränken etwaige Inkongruenzen in der Studie weder die Aussagekraft der Studie ein, noch haben sie negative Auswirkungen auf die leitliniengerechte Behandlung. Die Patienten in Deutschland können und werden im Rahmen der Zulassung leitliniengerecht behandelt. Das ist auf jeden Fall sichergestellt. Somit sind die Ergebnisse der Studie KEYNOTE 689 auf den deutschen Versorgungskontext übertragbar.

Frau Hecker, können Sie vielleicht noch quantifizieren, wie viele Patientinnen und Patienten in der Studie möglicherweise von dieser fraglichen Klassifizierung, wenn das so richtig wäre, wie es das IQWiG kritisiert, betroffen wären, damit wir das einordnen können, oder kann man das nicht? Frau Hecker, bitte.

Millimetergenaue Daten zu den Resektionsrändern für die Studienpopulation liegen uns leider nicht vor.

Okay, danke schön. Dann die Frage an die Kliniker: Sie könnten vielleicht auch zu der Frage, die ich gerade an den pU gestellt habe, etwas sagen, sofern Sie einen Bedarf sehen. In der gemeinsam schriftlichen Stellungnahme wird ausgeführt, dass Patientinnen und Patienten mit hohem postoperativen Risikoprofil, die nicht für eine cisplatinbasierte Therapie geeignet seien, für die Fragestellung der Nutzenbewertung nicht relevant sind. Können Sie bitte erläutern, wieso Sie diese Patientinnen und Patienten nicht von der Fragestellung als umfasst ansehen? – Erster Teil. Zweiter Teil: Vielleicht noch eine Ergänzung zu dem, was eben vom pharmazeutischen Unternehmer beantwortet wurde. Als erstes sehe ich Herrn Professor Laban, der sich gemeldet hat. Bitte schön.

Als erstes hatten Sie gefragt, wer platinfähig ist. Die Population in der Studie war eingeschränkt auf Patienten, die eine Hochdosis-Platintherapie erhalten könnten. Das heißt, Aussagen darüber können wir eigentlich nur für diese Population treffen. Ich denke aber, Patienten, die nicht platinhaltige Therapie erhalten können, also Hochdosis-Platin, darum geht es eigentlich in der Studie, weil 40 mg weekly, was sehr häufig in der adjuvanten Situation durchgeführt wird, oder andere Fraktionierungsschemata, sind davon nicht betroffen. Wir können keine Aussage über den Zusatznutzen machen, aber ich habe keinen Grund anzunehmen, dass es für diese Gruppe nicht übertragbar wäre. Aber es liegen keine Daten vor. Dann wollte ich noch etwas zur Hochrisikoklassifikation sagen. Wie ausgeführt, geht es einmal um die extranodale Extension, die ist eindeutig definiert, auch in der Studienpopulation, und die R1-Resektion, das heißt, mit einem Sicherheitsabstand von kleiner 1 mm, das ist auch klar definiert und nachvollziehbar. Die einzige Gruppe, die nicht explizit ausgewiesen ist, ist diese Gruppe von 1 bis 5 mm, und die ist traditionell in den letzten Jahren immer kontrovers diskutiert worden. Sie ist in der Leitlinie drin. Die meisten Zentren richten sich auch danach, dass die bei 1 bis 5 mm als Hochrisiko klassifiziert werden und dann eine platinhaltige Therapie in der Adjuvanz erhalten. Ich denke, daran wird man in der Routine festhalten. Aber dieser Anteil, der nicht zuordenbar ist, macht wahrscheinlich nur einen geringen Prozentsatz aus. Ich kann ihn nicht beziffern. Aber für die meisten liegen in der Hochrisikopopulation R1- oder ENE-Daten vor oder beides. Da in beiden Armen gleich behandelt wurde, denke ich, ist das Verzerrungspotenzial gering.

Danke schön, Herr Professor Laban.

Ich möchte noch eine Ergänzung kurz machen: In dem Dossier taucht mehrmals auf, dass eine R1-Resektion das Scheitern des kurativen Therapieansatzes bedeutet, und das ist nicht klinische Lesweise, sondern die R1-Situation ist etwas, was wir in der Routine als Chirurgen leider aus unterschiedlichen Gründen immer wieder erleben. Entweder hat man den Tumor unterschätzt oder die Grenzen sind nicht klar erkennbar. Oder es gibt kleine feine Tumorausläufe oder Mikrosatelliten, die schon im Gewebe sind, was nicht vorhersehbar ist. Das wird eigentlich nicht als Scheitern des kurativen Therapieansatzes wahrgenommen, sondern in den Tumorkonferenzen, die dann postoperativ durchgeführt werden, wird das weiterhin als kurative Situation bezeichnet, dann eine Hochrisikokonstellation festgestellt und daraufhin üblicherweise eine adjuvante Radiochemotherapie indiziert. Aber das ist weiterhin eine kurative Therapie. Der kurative Therapieansatz ist damit nicht gescheitert. Das wollte ich noch ergänzen. Danke.

Danke schön, Herr Professor Laban. Jetzt habe ich Frau Hecker vom pharmazeutischen Unternehmer und danach Frau Müller von der KBV mit einer Verständnisfrage.

Ich würde gerne noch etwas zu Ihrer Frage bezüglich der Fragestellung 2, der zVT-Festlegung ergänzen: Auf der Basis des final zugelassenen Anwendungsgebiets von Pembrolizumab, das wir hier haben, ergeben sich zwei klinisch relevante Gruppen. Das sind zum einen die Patienten mit einem postoperativen Niedrigrisiko, die adjuvant Pembrolizumab und rein die Radiotherapie bekommen. Dann haben wir die zweite Population, das sind Patienten mit einem hohen postoperativen Risiko. Sie bekommen adjuvant Pembrolizumab plus eine Radiochemotherapie mit Cisplatin. Beide Konstellationen sind im Label beschrieben und durch Fragestellung 1 des G-BA vollständig abgedeckt. Fragestellung 2 definiert hingegen Patienten mit einem hohen Risiko, die für Cisplatin ungeeignet sind. Diese Patienten liegen außerhalb des vorliegenden Anwendungsgebiets, sind also Off-Label und somit nicht Teil der vorliegenden Nutzenbewertung.

Danke schön, Frau Hecker. – Frau Müller mit einer Verständnisfrage, danach Herr Professor Wörmann.

Herr Professor Laban, vielen Dank für die Ausführungen. Wir haben unglücklicherweise trotz der Nachfrage keine genauen Zahlen aus der Studie über die Patienten, die einen freien Resektionsrand zwischen 1 und 5 mm hatten. Sie haben eben ausgeführt, dass es Ihrer klinischen Erfahrung nach relativ wenige Patenten betreffen würde. Das würde nur zutreffen, wenn die keine extranodale Extension hätten, weil sie dann sowieso Hochrisiko sind, und gleichzeitig freier Resektionsrand zwischen 1 und 5 mm. Habe ich das richtig verstanden?

Herr Laban.

Ja, das haben Sie richtig verstanden.