Oral hearing: Inebilizumab (Neues Anwendungsgebiet: Immunglobulin-G4-assoziierte Erkrankung)

Meine sehr verehrten Damen und Herren, einen schönen guten Morgen von meiner Seite! Herzlich willkommen im Unterausschuss Arzneimittel des Gemeinsamen Bundesausschusses! Es ist wieder Anhörungsmontag, und wir beschäftigen uns jetzt zweimal mit Inebilizumab, als Erstes in der Indikation aktive IgG4-assoziierte Erkrankung. Es handelt sich um eine Nutzenbewertung zu einem neuen Anwendungsgebiet. Basis der heutigen Anhörung sind das Dossier des pharmazeutischen Unternehmers sowie die Dossierbewertung des IQWiG vom 11. Juni 2026. Wir haben Stellungnahmen erhalten vom pharmazeutischen Unternehmer Amgen, von der Deutschen Gesellschaft für Rheumatologie und Klinische Immunologie, von der Deutschen Gesellschaft für Gastroenterologie, Verdauungs- und Stoffwechselkrankheiten, von Sanofi-Aventis sowie vom Verband Forschender Arzneimittelhersteller. Herzlichen Dank dafür. Wie Sie wissen, muss ich zunächst die Anwesenheit feststellen, da wir heute wieder ein Wortprotokoll führen. Für den pharmazeutischen Unternehmer Amgen müssten anwesend sein Herr Dr. Kropff, Herr Dr. Medelnik, Frau Dr. Flossmann und Frau Dr. Buchholz, für die Deutsche Gesellschaft für Gastroenterologie, Verdauungs- und Stoffwechselkrankheiten Herr Professor Dr. Kleger, für die Deutsche Gesellschaft für Rheumatologie und Klinische Immunologie Herr Professor Dr. Leipe und Herr PD Dr. Schmalzing, für Sanofi-Aventis Deutschland Herr Dr. Schnitzer und Frau Dr. Frick, für Zenas BioPharma Frau Badamgarav und Frau Dr. Warmbold sowie für den vfa Herr Herden. Ist noch jemand in der Leitung, der nicht aufgerufen wurde? – Das ist erkennbar nicht der Fall. Ich gebe zunächst dem pU die Möglichkeit, einzuführen. Danach treten wir in die Frage-und-Antwort-Runde ein. Wer macht das für den pU?

Das übernehme ich.

Herr Dr. Kropff, Sie haben das Wort. Bitte schön.

Sehr geehrte Frau Dr. Optendrenk! Sehr geehrte Damen und Herren! Vielen Dank, dass wir an dieser Stelle auf die aus Sicht von Amgen wichtigsten Aspekte zu Inebilizumab bei Erwachsenen mit aktiver Immunglobulin-G4-assoziierter Erkrankung, kurz IgG4-RD, eingehen dürfen. Zuvor möchte ich gerne meine Kolleginnen und Kollegen von Amgen vorstellen: Herr Dr. Medelnik ist für die medizinischen Aspekte von Inebilizumab in der IgG4-RD zuständig. Frau Dr. Buchholz und Frau Dr. Flossmann vertreten die Abteilung Marktzugang und waren für das Dossier verantwortlich. Mein Name ist Stefan Kropff, und ich bin medizinischer Leiter von Amgen in Deutschland. Für die heutige Diskussion möchten wir die folgenden drei Aspekte besonders hervorheben: erstens den hohen therapeutischen Bedarf für Inebilizumab bei der IgG4-RD sowie den Stellenwert von Inebilizumab als erste im Anwendungsgebiet systematisch untersuchte und zugelassene Therapie, zum Zweiten die zweckmäßige Vergleichstherapie als individualisierte Therapie, die sich nicht näher spezifizieren lässt, sowie drittens die Eignung der Zulassungsstudie MITIGATE zur Bewertung des Zusatznutzens von Inebilizumab bei dieser Indikation. Zum ersten Punkt: Wie groß ist der therapeutische Bedarf für Inebilizumab in IgG4-RD? Die IgG4-RD ist eine seltene chronisch rezidivierende systemische Autoimmunerkrankung mit erheblicher Krankheitslast, die erst seit Anfang der 2000er Jahre als eigenständige Entität beschrieben wurde. Ein ICD-10-GM-Code existiert für Deutschland bisher nicht. Häufig liegt bereits zum Zeitpunkt der Diagnose eine Multiorganbeteiligung vor. Wiederkehrende Krankheitsschübe können zu fortschreitenden und irreversiblen Organschäden führen. Als Induktionstherapie zur Kontrolle akuter Krankheitsschübe werden hochdosierte Glucocorticoide eingesetzt, welche nach initialer Gabe und Therapie ansprechen und gemäß den verfügbaren Empfehlungen so weit wie möglich reduziert bzw. abgesetzt werden sollen. Für die Remissionserhaltung existieren bislang keine etablierten einheitlichen Behandlungsempfehlungen, und die derzeit eingesetzten Off-Label-Therapien sind mit hohen Rezidivraten verbunden. Zudem kann eine langfristige Glucocorticoid-Therapie zu schweren Nebenwirkungen führen und Komorbiditäten fördern. Der therapeutische Bedarf ist daher in der Erhaltungstherapie der IgG4-RD entsprechend hoch. Inebilizumab ist die erste systematisch untersuchte und zugelassene sowie zielgerichtete und krankheitsmodifizierende Erhaltungstherapie für diese Erkrankung, die diesen hohen therapeutischen Bedarf adressiert. Zum zweiten Punkt: Warum ist die zweckmäßige Vergleichstherapie als individualisierte Therapie, die sich nicht näher spezifizieren lässt, medizinisch sachgerecht? Für die Erhaltungstherapie der IgG4-RD bestand bislang weder eine zugelassene bzw. evidenzbasierte Therapie nach einem allgemein einheitlichen leitlinienbasierten Therapiestandard. Aufgrund der sich heterogen manifestierenden Multiorganerkrankung richten sich Therapieentscheidungen nach der individuellen Organbeteiligung, dem Krankheitsverlauf, dem Rezidivrisiko, den Komorbiditäten sowie den Verträglichkeitslimitationen der Off-Label-Therapie. Dabei verfolgen die verfügbaren Empfehlungen immer das Ziel, Glucocorticoide möglichst zu reduzieren oder abzusetzen. Entsprechend sind die beiden Off-Label eingesetzten Erhaltungstherapien, Glucocorticoide und Rituximab, nicht als Standard für die Erhaltungstherapie definierbar und nicht in der zVT einer individualisierten Therapie spezifizierbar. Vor diesem Hintergrund stellt sich eine nicht näher spezifizierbare, patientenindividualisierte Therapie, die medizinisch sachgerechte, zweckmäßige Vergleichstherapie dar. Damit komme ich zum dritten Punkt: Warum ist die Zulassungsstudie MITIGATE für die Nutzenbewertung in der Erhaltungstherapie der IgG4-RD heranzuziehen? Für die Erhaltungstherapie der aktiven IgG4-RD liegen mit der Studie MITIGATE randomisierte kontrollierte Daten vor. Die zVT einer patientenindividualisierten Therapie wurde adäquat umgesetzt. MITIGATE schloss alle Patientinnen und Patienten im Schub ein. Alle erhielten eine Induktionstherapie mittels Glucocorticoiden. Alle durchliefen das nachfolgende Glucocorticoid-Reduktionsschema sowie die patientenindividuelle Steuerung der weiteren Behandlung einschließlich der Schubtherapie nach ärztlichem Ermessen und allen medizinisch notwendigen Maßnahmen. Das bildete den tatsächlichen Versorgungsstandard methodisch sauber ab. MITIGATE belegt, dass Inebilizumab die Zeit bis zum ersten Schub erheblich verlängert und das Risiko für Krankheitsschübe um fast 90 Prozent reduziert. Darüber hinaus wird der Bedarf an Glucocorticoiden zur Behandlung von Krankheitsschüben klinisch relevant auf etwa ein Zehntel verringert, während gleichzeitig bei der Mehrzahl der Patienten eine schubfreie und glucocorticoidfreie Remission erreicht wird. Das bekannte Sicherheitsprofil von Inebilizumab wurde bestätigt. Neue Sicherheitssignale traten nicht auf. Zusammenfassend adressiert Inebilizumab den hohen ungedeckten therapeutischen Bedarf bei Erwachsenen mit aktiver IgG4-RD. Als erste zugelassene und krankheitsmodifizierende Therapie verhindert Inebilizumab wirksam Krankheitsschübe und trägt zu einer nachhaltigen Remissionserhaltung bei. Es liegt aus unserer Sicht für die aktive IgG4-RD ein beträchtlicher Zusatznutzen für Inebilizumab vor. – Ich danke Ihnen für Ihre Aufmerksamkeit und freue mich jetzt auf Fragen und die Diskussion.

Vielen Dank, Herr Dr. Kropff, für diese Einführung. – Ich habe zu Beginn eine Frage an die Kliniker. Eben wurde die placebokontrollierte Studie MITEGATE angesprochen. Da haben die Patientinnen und Patienten keine Erhaltungstherapie bekommen, weder mit Glucocorticoiden noch mit Rituximab oder anderen Immunsuppressiva. Gibt es in der Versorgung tatsächlich Patientinnen und Patienten mit aktiver Immunglobulin-G4-assoziierter Erkrankung, für die keine Erhaltungstherapie angezeigt ist? Oder ist davon auszugehen, dass das in der Versorgungsrealität eigentlich für Hochrisikopatienten anders ist? Wer möchte sich dazu von Ihrer Seite äußern? – Herr Professor Kleger, bitte.

Ich spreche aus Sicht des Gastroenterologen und Pankreatologen. Ich arbeite seit über zehn Jahren mit dieser Erkrankung, leite hier im süddeutschen Raum in Ulm eine große Pankreasambulanz, betreue ein Kollektiv von um die 80 IgG4-AIP-Patienten und möchte vor allem aus der klinischen Praxis sprechen. Vonseiten des IQWiG gab es im Wesentlichen vier Kritikpunkte. Der erste ist: Die zVT ist meiner Meinung nach ein Paradox. Nach meiner ganz persönlichen Erfahrung wurde meinen Patienten Rituximab jahrelang von Krankenkassen mit dem expliziten Argument der unzureichenden Evidenz verweigert. Dieselbe Evidenzlage gilt heute und soll jetzt als valider Vergleichsstandard für die Nutzenbewertung zugrunde gelegt werden, ohne dass sich irgendetwas geändert hat. Das Einzige, was sich meiner Meinung nach augenscheinlich geändert hat, ist die Interpretation der Datenlage. Wir hatten bis dato für Rituximab eine einzige Open-Label-Studie ohne kontrollierten Vergleichsarm aus einem einzigen angloamerikanischen Zentrum, und sonst haben wir es nur mit retrospektiven Analysen zu tun, was die Evidenz angeht. Der zweite Punkt ist: Eine alternative zVT wäre die Glucocorticoid-Erhaltungstherapie. Hier gilt das Gleiche. Dazu muss man sagen, es gibt eine einzige kleine randomisiert kontrollierte Studie isoliert aus dem asiatischen Raum. Das ist eine Studie, die geplant hatte, 132 Patienten zu rekrutieren. Da wurde nicht einmal das Rekrutierungsziel erfüllt. Von 132 geplanten wurden nur 49 asiatische Patienten eingeschlossen, nur ein Phänotyp, nicht alle vier Phänotypen. Wir haben nämlich vier Phänotypen bei der IgG4-assoziierten Erkrankung und nicht nur einen. Das heißt, eine Erhaltungstherapie sollte alle vier Phänotypen der IgG4assoziierten Erkrankung abdecken. Zweiter Punkt, damit auch keine RCT-Evidenz für die Glucocorticoide, und letzter Punkt: Wenn man überhaupt sagt, es gebe eine Evidenz für eine Erhaltungstherapie zVT im Hinblick auf die Steroide, muss man sagen, dass ein Effekt der Glucocorticoid-Erhaltungstherapie nur dann eintritt, wenn man die Patienten letztlich im toxisch-therapeutischen Bereich behandelt. Da ist die Datenlage eindeutig. Man braucht zwischen 5 und 7,5 Milligramm Prednisolon-Äquivalent, was nachgewiesenermaßen im toxischen, kardiovaskulären und Frakturbereich ist. Daher kann weder das eine noch das andere meiner Meinung nach als zVT zugrunde gelegt werden. Das spiegelt genau meine persönliche Erfahrung der letzten zehn Jahre wider, weil ich für jeden einzelnen Patienten insbesondere für Rituximab, Anträge stellen, in Diskussionen gehen musste. Teilweise wurde die Therapie von den Krankenkassen abgelehnt, und man musste es letztendlich über die eigenen Kosten machen, weil es für die Patienten zwingend notwendig war, es ging ums Augenlicht etc. Also für mich erscheint diese Argumentation schlicht und einfach paradox, weil sich die Evidenzlage in keinster Weise geändert hat, und hier wird letztendlich Evidenz schlicht und einfach gedreht.

Vielen Dank, Herr Professor Kleger. – Ich habe noch eine weitere Hand gesehen, sehe Sie aber jetzt nicht mehr.

Das war meine Hand.

Herr Dr. Schmalzing, bevor Sie beginnen, es wäre super, wenn Sie sich im Chat mit X einwählen würden, weil wir nicht immer alle auf dem Bildschirm sehen. Herr Dr. Schmalzing.

Ich leite hier an der Uni in Würzburg die Rheumatologie und klinische Immunologie und bin für die DGRh bzw. die Kommission für Pharmakotherapie hier vor Ort. Ich kann die Ausführungen des Kollegen wirklich eins zu eins genauso bestätigen und möchte noch Folgendes hinzufügen: Der Stellenwert für uns, für die Behandlung mit IgG4assozierten Erkrankungen der MITIGATE-Studie ist auch, dass es ganz klar eine Meilensteinstudie darstellt. Wir haben in der Rheumatologie meistens oder häufig sehr heterogene Erkrankungen, die in Studien sehr schwierig zu untersuchen sind und wo selbst in unseren Händen scheinbar sehr wirksame Präparate an einem schwierigen Studiendesign scheitern. Heterogene Erkrankung – was soll man für einen Endpunkt hernehmen, und wie gestalten wir die Zusatztherapie, dass überhaupt die Erkrankung bzw. die Erkrankungen, muss man sagen, in der Studie untersuchbar werden? Da muss ich sagen, hat die MITIGATE-Studie einiges geleistet. Der Endpunkt wurde schlau gewählt, dass man die unterschiedlichen Manifestationen in einer Studie zusammennehmen konnte. Auch die Therapie, wie man den Kortison-Reduktionsplan gestaltet hat, ist ein sehr guter Kompromiss, weil in die Studie nicht Patienten eingeschlossen wurden, die irgendeine superschwere, aggressive Erkrankung haben. Der Studieneinschluss war richtigerweise operational definiert. Das waren Patienten, bei denen geplant war, einen Schub, wie auch immer der geartet ist, mit einer Glucocorticoid-Therapie zu behandeln, und da werden sicher Patienten eingeschlossen worden sein, die nicht für eine lang dauernde Glucocorticoid-Therapie geeignet wären, wo man den Studienpatienten auch Schaden ohne Not zugefügt hätte. Darum hat man diesen Kompromiss mit diesen acht Wochen gemacht. Es waren viele der Patienten über längere Zeit Glucocorticoid-vorbehandelt. Man hatte, auch das war im Studienprotokoll klar festgelegt, als Studienarzt die Möglichkeit, wenn der Patient länger und mehr Kortison gebraucht hat, ihm das zu geben, und das ist auch prompt geschehen. Patienten, die Placebo und nicht Inebilizumab bekommen haben, haben über viel längere Zeit viel höhere Kumulativdosen bekommen. Bei Inebilizumab waren das irgendwie 118 Milligramm und bei Placebo 1.300 Milligramm, also ein ganz erheblicher Unterschied. Damit hat die MITIGATE-Studie durch ein, ich denke, schlaues Studiendesign genau das gezeigt, worauf wir hinaus wollten, was der Kollege schon ausgeführt hat. Wir wollen von der offensichtlichen und gut belegten toxischen Kumulativdosis von Glucocorticoiden weg. Das wollte ich noch einmal ausführen. Das heißt, die Forderung, die MITIGATE-Studie hätte eigentlich eine festgelegte Erhaltungstherapie mit Glucocorticoiden haben sollen, kann ich so nicht als statthaft nachvollziehen und sehe da auch entsprechend den Zusatznutzen.

Vielen Dank, Herr Dr. Schmalzing.

Darf ich noch einen Punkt ergänzen? Ich weiß nicht, ob ich es gesagt habe, ich spreche heute hier primär als Vertreter der DGVS, der Deutschen Gesellschaft für Gastroenterologie, und an einem Punkt möchte ich noch kurz etwas ergänzen. Wenn man sich den Placeboarm genau anschaut, ist es nicht so, dass im Placeboarm gar keine Steroide per Design drin waren. Die Patienten hatten das gleiche Tapering-Schema, sie hatten die Komedikation zum Placebo, und da war sehr wohl ein relevanter Steroidanteil drin. Wie der Kollege gerade sehr schön ausgeführt hat, ist diese noch zusätzlich potenziert worden, weil die Patienten mehr Steroide bekommen haben. Also diese Steroidersparnis, die durch eine Haltungstherapie dargelegt wird, könnte nicht besser demonstriert werden. Der klinische Alltag ist auch, dass die Patienten alt sind, sehr häufig ein mittleres Erkrankungsalter von 70 Jahren haben und sehr häufig Komorbiditäten, Diabetes etc. vorhanden sind, die Steroidtherapien schmälern.

Vielen Dank, Herr Kleger. – Herr Professor Leipe, bitte.

Ich möchte es nicht mit Karl Valentin halten, der gesagt hat, es ist schon alles gesagt, nur nicht von allen, aber zumindest in aller Kürze das unterstützen, was die Kollegen vor mir gesagt haben, und ergänzen – auch das ist schon angeklungen –,die Glucocorticoid-Toxizität ist etwas, was in der modernen Entzündungsmedizin zunehmend verstanden wird. Der Kollege hat es komplett richtig gesagt, dass wir ab Kumulativdosen von einem Gramm oder auch 5 Milligramm, über 5 Milligramm entsprechende kardiovaskuläre Mortalitätsanstiege haben, zugegebenermaßen in Erkrankungen, die etwas häufiger vorkommen, zum Beispiel rheumatoide Arthritis in dem Fall, aber die IgG4-assoziierten Erkrankungen, die Patienten sind nicht weniger komorbide und nicht jünger. Das ist auch in der aktuellen Leitlinie S3, die ich koordinieren durfte und die kürzlich veröffentlicht wurde, zur kardiovaskulären Komorbidität mit Metaanalysen belegt. Das wollte ich noch ins Feld führen. Es ist ein Anliegen der modernen Entzündungsmedizin, die Glucocorticoide mindestens unter 5 Milligramm, eigentlich am besten, weil wir auch unter 5 Milligramm noch Effekte auf Knochengesundheit und Infektrisiko haben, idealerweise auszuschleichen. All das ist hier zu bedenken, und da sieht man auch den Unterschied in der kumulativen Glucocorticoiddosis zwischen den Armen. Das ist aus meiner Sicht ein Erfolg der Studie bzw. der Substanz, die kumulative Glucocorticoide zu verringern. Das ist ein entscheidender Aspekt neben der Krankheitskontrolle.

Vielen Dank, Herr Leipe. – Ich frage in die Runde der Unterausschussmitglieder. Gibt es Fragen? Frau Duszka, bitte.

Ich hätte eine Frage an die klinischen Stellungnehmenden, und zwar würde uns interessieren, woraus sich erst einmal die Indikation für eine längerfristige Behandlung zum Remissionserhalt ergibt. Wir konnten noch nicht ganz heraushören, wie man in der Praxis bisher vorgegangen ist, wenn die Indikation für eine Remissionserhaltung bestand. Welche Optionen hat man in der Erhaltungstherapie bisher genutzt?

Wer möchte darauf antworten? – Herr Professor Kleger, bitte.

Zum ersten Punkt, was die Indikation für die Erhaltungstherapie stellt: Wir ziehen im klinischen Alltag erstens die Menge an befallenden Organen zugrunde. Das ist ein Risikofaktor. Als zweiter Punkt ist es die Höhe des IgG4-Spiegels, der aber in Deutschland bzw. bei Kaukasiern ein relevantes Problem hat, deshalb immer die gewisse Skepsis der Übertragbarkeit von asiatischen Daten, weil Asiaten in mehr als 90 Prozent der Fälle ein hohes Serum IgG4 haben, während wir hier bei Kaukasiern nur bei 50 bis 60 Prozent erhöhtes IgG4 haben. Wenn es aber erhöht ist, ist es ein Risikofaktor für einen besonders aggressiven Verlauf. Dann gilt der spezifische Befall, zum Beispiel die Gallenwege, per se als einzelnes Organ betroffen. Das ist ein relevanter Risikofaktor, der das Rezidivrisiko nochmals deutlich erhöht und die Notwendigkeit zur Therapie unterstreicht. Oder auch der Gefäßbefall, also eine IgG4-assoziierte Vaskulitis muss aggressiver behandelt werden als eine isolierte Lymphadenopathie. Hier ist aber zu sagen, dass im EULAR-Score als Beispiel die Lymphknoten nicht so gewichtet werden wie andere Organe. Lymphknoten wurden in MITIGATE-Studien deshalb als eigenes Organ mitbenutzt. Zur zweiten Frage, wie wir entscheiden, welche Substanz wir nutzen: Das haben die Kollegen, glaube ich, schon angesprochen. Wir versuchen, die Steroide zu vermeiden, und hier hatten wir als Alternative bis dato über die letzten zehn Jahre, als ich angefangen habe, Azathioprin, also ein klassisches Disease-Modifying-Agent, benutzt. Über die Zeit hat uns die retrospektive Evidenzlage, also durch die Bank schlechte Evidenzlage, aber die beste, die wir hatten, gezeigt, dass die B-Zell-depletierende Therapie zum Beispiel mit Rituximab besser ist. Wir hatten dann, als wir die Leitlinien, zum Beispiel von der UEG, die ich mit verfasst habe, insbesondere das Therapiekapitel, explizit die B-Zell-Depletierungstherapie als Secondline-Therapie erwähnt. Hier muss erwähnt werden, Rituximab wird per Leitlinie empfohlen, aber basierend auf der zu diesem Zeitpunkt vorhandenen bestmöglichen Evidenz, und die war eine Open-Label-Studie nicht kontrolliert. Es gab viele Kohortenanalysen, auch Metaanalysen, die gezeigt haben, dass die B-Zell-Depletion mit Rituximab wirkt. Deshalb haben wir, meine Kollegen werden das sicherlich unterstreichen, hoffe ich zumindest, Rituximab im Regelfall als das B-Zelldepletierende Medikament eingesetzt, basierend auf der vorhandenen Evidenz und mussten trotzdem – ich habe hier wirklich eine lange Historie mit Diskussionen mit den Kassen – jeden einzelnen Patienten diskutieren, mit dem Argument rechtfertigen, dass keine Evidenz vorhanden ist, was richtig ist. Es war aber die bestmögliche Evidenz, Evidenzgrad 2a maximal. Deshalb haben wir das verwendet. Alternativen hatten wir nicht. Jetzt haben wir die notwendige, randomisiert kontrollierte Evidenz, und die sollte unserer Meinung nach der Therapiestandard sein, weil Evidenz meiner Meinung nach der höchste Therapiestandard ist, den wir haben können.

Herzlichen Dank. – Herr Professor Leipe, bitte.

Wieder in Ergänzung zur Frage 1, wie lange therapieren: Das ergibt sich eigentlich aus der Rationale, dass wir davon ausgehen, nach all dem, was wir wissen, dass es sich um eine chronisch entzündliche Erkrankung handelt, die nur sehr selten spontan remittiert oder gewisse Phasen erlaubt. Das ist für die autoimmune Pankreatitis am besten gezeigt, bei der es Phasen gibt, wo auch ohne Therapie ein entsprechend stabiler Krankheitszustand erreicht wird. Wir in der Rheumatologie sehen meistens Patienten mit mehreren Manifestationen. Mir ist kein einziger Fall bekannt, der ohne Therapie langfristig in Remission geblieben ist. Das Konzept oder die Wahrnehmung, die begrenzte Evidenz muss davon ausgehen, dass es sich um eine chronische Erkrankung handelt. Deshalb wird langfristig behandelt, und das tun wir tatsächlich. Zur zweiten Frage zur Erhaltungstherapie: Der Kollege hat es skizziert. Das basiert einerseits, auch das hat er angedeutet, auf der Schwere der Erkrankung. Deshalb kamen bisher potente Immunsuppressiva infrage von Azathioprin über MMF usw. und zweitens basierend auf der Rationale der Pathophysiologie oder Pathogenese, die eine B-Zell-Plasmazell-getriebene Erkrankung ist, und dann entsprechend diese Substanzen infrage kommen, die unspezifisch auf B-Zell-Plasmazellen wirken, wie eben genannt Azathioprin, MMF oder auch Rituximab, ohne dass entsprechend Evidenz über Fallserien und eine offene Studie hinaus bekannt war.