Oral hearing: Iptacopan (Neubewertung Orphan > 30 Mio: Paroxysmale Nächtliche Hämoglobinurie)

Meine sehr geehrten Damen und Herren! Herzlich willkommen im Unterausschuss Arzneimittel des Gemeinsamen Bundesausschusses! Wir hatten etwas technische Probleme, dem ist unser leicht verspäteter Beginn geschuldet. Ich denke, das ist aber vertretbar und passt noch. Noch einmal herzlich willkommen im Unterausschuss Arzneimittel des Gemeinsamen Bundesausschusses zu unserer heutigen Anhörung an einem wunderschönen sonnigen Montagmittag im Rahmen einer verkürzten Arbeitswoche. Was kann es Schöneres geben, als so in diese Woche zu starten. Mein Name ist Jörg Niemann. Ich bin stellvertretendes, unparteiisches Mitglied im Gemeinsamen Bundesausschuss und stellvertretender Vorsitzender des Unterausschusses Arzneimittel. Ich vertrete heute Herrn Professor Hecken bei dieser Anhörung. Bei dem Wirkstoff, über den wir jetzt sprechen, handelt es sich um Iptacopan. Iptacopan wird als Monotherapie zur Behandlung erwachsener Patienten mit paroxysmaler nächtlicher Hämoglobinurie, die eine hämolytische Anämie aufweisen, angewendet. Es handelt sich um ein Orphan, das nach Überschreiten der 30 Millionen-Euro-Grenze erneut bewertet wird. Basis der heutigen Anhörung sind das Dossier des pharmazeutischen Unternehmers sowie die Ergebnisse der Nutzenbewertung des IQWiG vom 12. März 2026. Zu der Bewertung sind schriftliche Stellungnahmen eingegangen einmal des pharmazeutischen Unternehmers Novartis Pharma GmbH, der Deutschen Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie, Novo Nordisk Pharma GmbH, Swedish Orphan Biovitrum GmbH, Alexion Pharma Germany GmbH sowie vom vfa, dem Verband Forschender Arzneimittelhersteller. Bei unseren Anhörungen führen wir ein Wortprotokoll. Dafür ist es erforderlich, dass ich die Teilnehmer erfasse und abgleiche, was ich hiermit tun werde. Ich bitte Sie, jeweils die Anwesenheit zu bestätigen. Für den pharmazeutischen Unternehmer Novartis müssten anwesend sein Herr Wasmuth, Herr Lippert, Herr Jeratsch und Herr Melzer, für die Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie Herr Professor Dr. Röth, Herr Professor Dr. Schubert und Herr Professor Dr. Wörmann, für Swedish Orphan Biovitrum Herr Dr. Walter und Herr Hohmann

Ich bin anwesend, Herrn Dr. Walter muss ich entschuldigen.

– Danke schön. –, für Novo Nordisk Pharma Frau Dr. Kuckelsberg und Frau Wagenschieber, für Alexion Pharma Germany Frau Bindig und Frau Sprinkart sowie für den vfa Herr Bussilliat. Ist noch jemand in der Leitung, der nicht aufgerufen wurde? – Das ist erkennbar nicht der Fall. Ich gebe zunächst dem pharmazeutischen Unternehmer die Möglichkeit, einzuführen. Danach treten wir in die Frage-und-Antwort-Runde ein. Wer macht das für den pU?

Das mache ich.

Herr Wasmuth, Sie haben das Wort.

Vielen Dank. Sehr geehrter Herr Niemann! Sehr geehrte Damen und Herren! Lassen Sie mich zunächst das Team vorstellen und mich für die Einladung heute zur Anhörung zu Iptacopan – das ist die erste, wir werden uns gleich noch einmal sehen – bedanken. Ich beginne rechts außen mit Herrn Jeratsch, der bei uns für die Statistik verantwortlich ist, daneben Herr Lippert aus der Medizin, Herr Melzer, der sich um das Dossier gekümmert hat, und mein Name ist, wie schon gehört, Timo Wasmuth, ich verantworte die AMNOG-Dossiers bei Novartis. Herr Niemann, Sie haben es gesagt, heute geht es um Iptacopan. Der Handelsname ist Fabhalta. Iptacopan wird unter anderem angewendet, und darum geht es in dieser Anhörung, zur Behandlung erwachsener Patienten mit paroxysmaler nächtlicher Hämoglobinurie, die eine hämolytische Anämie aufweisen. Kurz spricht man auch von PNH. Ich möchte in meinem Eingangsstatement auf vier Punkte eingehen: zunächst auf den Hintergrund der Erkrankung PNH, auf die vorausgegangene Orphan-Nutzenbewertung, drittens zur Frage, für welche Patienten das Fortführen der Therapie mit C5-Inhibitoren der Versorgungsstandard ist, und schließlich viertens die Ergebnisse der APPLY-Studie in dieser Population vorstellen. Zunächst zur PNH: PNH ist eine seltene Erkrankung, bei der die roten Blutkörperchen vom Komplementsystem zerstört werden. Bei unbehandelten Patienten geschieht dies hauptsächlich über den Komplementfaktor C5, der die roten Blutkörperchen in den Blutgefäßen zerstört. Man spricht auch von einer intravasalen Hämolyse. In der Folge treten Symptome wie starke Fatigue, Atemnot und insbesondere auch ein erhöhtes Thromboserisiko auf. Durch C5-Inhibitoren kann die intravasale Hämolyse verhindert werden. Damit bessern sich die Symptome deutlich. Aber nicht alle Patienten sprechen gleich gut an; denn der proximale Teil des Komplementsystems ist immer noch aktiv und zerstört die Blutkörperchen außerhalb der Blutgefäße. Man bezeichnet dies als extravasale Hämolyse. Bei Patienten, die mit C5-Inhibitoren behandelt werden, kann daher das Ausmaß der extravasalen Hämolyse ganz unterschiedlich sein. Das Spektrum reicht von kaum relevant bis stark ausgeprägt. Die extravasale Hämolyse kann zu klinisch manifesten relevanten Symptomen führen, zum Beispiel Fatigue oder Einschränkungen der Lebensqualität. Bei manchen Patienten ist sie aber auch weitgehend symptomfrei, oder aber die Restsymptomatik ist maskiert, zum Beispiel durch Gewöhnung, und dadurch klinisch nicht manifest. Je nach Ausmaß der extravasalen Hämolyse kann daher entweder die C5-Inhibition fortgesetzt werden oder aber eine Umstellung auf einen proximalen Komplementinhibitor erforderlich sein, damit beide Formen der Hämolyse verhindert werden. Genau um diese Abgrenzung geht es heute. Ich komme zu meinem zweiten Punkt, der Orphan-Nutzenbewertung vom Dezember 2024. Hier hatte der G-BA zwei Populationen getrennt bewertet. Zunächst einmal waren das die therapienaiven Patienten – hier lagen aus Sicht des G-BA keine geeigneten Daten vor – und dann die vorbehandelnden Patienten. Hier hat der G-BA die Studiendaten aus der APPLY-Studie herangezogen. Es war das bisher einzige Mal, dass in einer PNH-Nutzenbewertung ein Zusatznutzen abgeleitet werden konnte, der auf Studiendaten basierte. Die Vorteile hatte der G-BA als eine deutliche Verbesserung der Morbidität und der Lebensqualität bewertet. Dennoch wurde der Zusatznutzen nicht quantifiziert. Was war der Hintergrund dafür? Der G-BA ging von einer eingeschränkten Übertragbarkeit der Ergebnisse auf den deutschen Versorgungskontext aus. Begründet wurde diese eingeschränkte Übertragbarkeit mit Anmerkungen der klinischen Experten, die wiederum auf der Leitlinie basieren. Was sagt also die Leitlinie dazu? Bei Patienten mit klinisch relevanter extravasaler Hämolyse ist die Umstellung auf eine proximale Komplementinhibition empfohlen. Bei Patienten ohne klinisch relevante extravasale Hämolyse ist somit die Fortführung der C5-Inhibition Versorgungsstandard. Was ist nun eine klinisch relevante extravasale Hämolyse? Klinisch relevant ist diese nach Definition der Leitlinie, falls erstens die Anämie persistiert, also der Hämoglobingehalt im Blut reduziert ist, zweitens die Retikulozytose signifikant ist, also sehr viele unreife rote Blutkörperchen vom Knochenmark gebildet werden, um die Anämie auszugleichen und drittens die klinisch manifeste Symptomatik relevant ist, zum Beispiel in Form von moderater Fatigue. In der ursprünglichen Nutzenbewertung lag laut G-BA für Iptacopan ein nicht quantifizierbarer Zusatznutzen vor, weil die Fortführung der C5-Inhibition in der APPLY-Studie für einen Teil der Patienten nicht dem Versorgungsstandard entsprach. Dies führt mich direkt zu meinem dritten Punkt und damit aus unserer Sicht zum Kern der heutigen Anhörung mit der Frage: Für welche Patienten im Anwendungsgebiet von Iptacopan ist das Fortführen der Therapie mit C5-Inhibitoren der Versorgungsstandard? Wie wir gerade gehört haben, gibt es für die Umstellung der Patienten drei Voraussetzungen: Erstens, eine persistierende Anämie. Das wird auch im Anwendungsgebiet von Iptacopan vorausgesetzt. Zweitens, eine signifikante Retikulozytose. Diese ist nicht im Anwendungsgebiet vorausgesetzt. Drittens, eine klinisch manifeste relevante Symptomatik. Auch diese ist nicht im Anwendungsgebiet vorausgesetzt. In der Folge gibt es eine Patientengruppe, die einerseits gemäß dem Anwendungsgebiet auf Iptacopan umgestellt werden kann, die andererseits aber gemäß Leitlinie nicht umgestellt werden soll, weil keine klinisch relevante extravasale Hämolyse vorliegt. Die Fortführung der Therapie mit C5-Inhibitoren ist dann der empfohlene Versorgungsstandard. Das führt mich zum letzten Punkt, zum Zusatznutzen von Iptacopan gegenüber genau dieser zVT. Wir haben diese Gruppe von Patienten mit Anämie, aber ohne klinisch relevante extravasale Hämolyse als Subpopulation aus der APPLY-Studie extrahiert und im Dossier dargestellt. Die Ergebnisse des Vergleichs zeigen bei der Morbidität große Vorteile, nämlich bei Transfusionsfreiheit, Fatigue, Dyspnoe, auch bei der Lebensqualität große Vorteile bei körperlichen, kognitiven und sozialen Aspekten sowie der Ausübung alltäglicher Rollen – insgesamt eine deutliche Verbesserung der Morbidität und der Lebensqualität. Die Besserung nach der Umstellung zeigt damit das volle Ausmaß der zuvor maskierten Restsymptomatik. Die Patienten erleben, wie viel wacher, agiler, handlungsfreudiger sie sich fühlen können. Auch das Sicherheitsprofil war vergleichbar den C5-Hemmern. Insgesamt leiten wir daraus einen Hinweis auf einen beträchtlichen Zusatznutzen für Iptacopan bei Patienten der APPLY-Studie ohne klinisch relevante extravasale Hämolyse ab. In seiner Nutzenbewertung hat das IQWiG Kritik an den angewandten Kriterien zur Patientenselektion geäußert. Deshalb haben wir in der Stellungnahme weitere Subpopulationen als Sensitivitätsanalysen gezeigt. Diese Analysen zeigen, auch wenn man die Vorschläge des IQWiG umsetzt, nach wie vor große Effekte zugunsten von Iptacopan. Ich möchte kurz zusammenfassen: Bei vorbehandelten PNH-Patienten ohne klinisch relevante extravasale Hämolyse wird eine Fortführung der C5-Behandlung empfohlen. Wir konnten aus der APPLY-Studie Daten speziell für diese Patienten vorlegen. Mit Iptacopan kommt es bei diesen Patienten zu großen Verbesserungen bei Morbidität und Lebensqualität. Somit ist in der Gesamtschau von einem beträchtlichen Zusatznutzen von Iptacopan in dieser Patientengruppe auszugehen. – Vielen Dank. Wir sind nun bereit für Ihre Fragen.

Herzlichen Dank. – Ich beginne mit den Fragen an die Kliniker. Sie führen in Ihrer Stellungnahme aus, dass die zweckmäßige Vergleichstherapie zugelassene Arzneimittel aus der Versorgung aufnehme, in den letzten Jahren jedoch weitere Arzneimittel verfügbar geworden seien. Können Sie vor diesem Hintergrund erläutern, wie sich die Therapiestrategie bei der PNH darstellt, insbesondere hinsichtlich der Wahl zwischen primär proximaler und primär terminaler Komplementinhibition sowie dem Wechsel von terminaler Komplementinhibition zu proximaler Komplementinhibition? Wer kann dazu von den Klinikern etwas sagen? – Herr Professor Wörmann.

Ich möchte nicht antworten, ich möchte die Kollegen animieren. Sie müssen nicht warten, bis ich etwas sage. Sie dürfen sich direkt melden. Sie sind weitgehend an den Publikationen beteiligt gewesen, sie sind die Leitlinienautoren. Insofern dürfen sie direkt etwas sagen.

Das sind strikte Regeln. Ich dachte, ich erteile das Wort.

Ich weiß, es tut mir leid. Wenn sie sich nicht trauen – –

Ich ergreife einmal das Wort. Ich denke, die Leitlinie gibt uns die Möglichkeit frei zu wählen primär für einen Patienten, der nicht vorbehandelt ist und jemand aus proximalen und terminalen Komplementinhibitoren (sic!). Das sind verschiedene Ursachen oder verschiedene Beweggründe, die einen zu dieser Therapie führen, die vielleicht für den Behandler entscheidend sind. Es ist eine individuelle Therapieentscheidung - mit. Und im Rahmen der Umstellung ist es ähnlich, aber es ist im Wesentlichen für jemanden relevant, der auf einen terminalen Komplementinhibitor nicht gut anspricht, dass man auswählt, welche Therapie für die proximale anstatt der terminalen Komplementinhibition infrage kommt. Das wären Ergänzungen der Therapie mit Danicopan, das wäre das Pegcetacoplan oder die orale Therapie, Monotherapie mit Iptacopan. Das sind verschiedene Dinge, die, glaube ich, im Detail von den Präparaten wichtig sind. Aber primär bleibt das Label offen, und es ist auch die Entscheidung des Patienten, ob ich zum Beispiel zusätzlich zu einer Infusionstherapie dreimal am Tag eine Tablette nehmen möchte, ob ich zweimal die Woche eine subkutane Infusion haben möchte. Das sind verschiedene Hintergründe, die relevant sind.

Danke schön, Herr Röth. – Herr Professor Schubert, haben Sie sich auch gemeldet?

Ja, vielen Dank. Wie Professor Röth ausgeführt hat, sind das im Prinzip die verfügbaren Medikamente, die wir dafür einsetzen können. Lassen Sie mich vor dem Gesichtspunkt der Umstellung von der terminalen auf die proximale Komplementinhibition noch etwas ergänzen. Dieses Thema mit den maskierten Beschwerden, die die Patienten haben, ist etwas, das in einer solchen Analyse sichtbar wird. Das ist auch der Grund, weshalb wir in der Leitlinie nicht explizit dieses oder jenes Kriterium angeführt haben. Jedes dieser Kriterien ist, wenn Sie so wollen, ein Stück weich, selbst das mit der Retikulozytose. Wenn Sie auf der einen Seite Retikulozytenwerte von knapp oberhalb des Normwertes sehen, können Sie sagen: Ist das relevant oder nicht? Das müssen Sie in einem gewissen Kontext bewerten. Wir haben bei der PNH oft dieses Zusammenspiel zwischen aplastischem Syndrom und PNH. Da kommt es darauf an, wie viele dieser Retikulozyten durch das Knochenmark auszubilden sind. Wir haben andererseits diese Beschwerdesymptomatik der Patienten, das fällt auch mir immer wieder auf. Da muss man sehr genau hinsehen, um wirklich zu sehen, dass bei diesen Patienten dieses oder jenes Bedürfnis da ist. Sprich: Wenn die gefragt werden, geht es Ihnen soweit gut und fühlen Sie sich fit genug, dann sagen viele Leute, ja, ich gehe auch arbeiten. Wenn man aber genauer dahinter sieht, kommen solche Dinge, wie dass der Patient seinen Arbeitstag einteilen muss, zum Beispiel einen Achtstundentag in zwei Vierstundenelemente, wo eine Pause dazwischen geschoben wird und er sich hinlegen muss. Das heißt, an der Stelle muss man, wie gesagt, darauf sehr individuell eingehen. Wenn ich daran erinnern darf: Bei der letzten G-BA-Sitzung, an der Herr Professor Röth und ich teilgenommen haben, war es so, dass genau diese Frage gestellt worden ist. Wie erfassen Sie die Beschwerdesymptomatik? Ich glaube, da gibt es nicht das eine Mittel. Man könnte bei jeder Sitzung allen Patienten einen FACIT-Fatigue-Bogen vorlegen. Das bedeutet aber in dem Sinne einen Aufwand, der dem Klinikalltag so nicht zuzurechnen ist; denn es muss jemand auswerten, um das hinterher für eine Entscheidungsgrundlage darzubringen. Ich glaube, an der Stelle gibt es dieses Phänomen. Deshalb sind diese maskierten Symptome aus meiner persönlichen Perspektive sehr interessant. Das heißt, ein Patient hat sich ein Stück weit an sein Leben adaptiert und merkt erst retrospektiv nach der Umstellung, wie viel er durch die Umstellung von der terminalen auf die proximale Komplementinhibition wirklich gewonnen hat.

Danke schön, Herr Schubert. – Wenn es dazu keine weiteren Anmerkungen gibt, eröffne ich die allgemeine Fragerunde. Wer hat Fragen? – Frau Wernecke, GKV-Spitzenverband, bitte.

Ich würde gerne darauf zurückkommen. Die Patienten hier im Anwendungsgebiet sind anämisch. Die haben auf jeden Fall eine Anämie. Wir haben uns gefragt, wann man explizit diese Patienten umstellt. Kann man sich das eine Weile ansehen? Wie lange würde man sich das ansehen? Spielt auch hinein, ob sie Transfusionen brauchen oder wie viele Transfusionen sie brauchen? Wir würden uns freuen, wenn Sie darauf eingehen könnten.

Vielen Dank. – Herr Schubert, bitte.

Wenn ich das als erster sagen darf: Das ist in der APPLY-Studie deutlich geklärt worden. Bei den Patienten, die transfusionspflichtig, also anämisch sind, und dabei die klassischen Symptome einer extravasalen Hämolyse aufweisen, einschließlich Komplementbeladung – da sind bestimmte Komplementkomponenten, die Sie auf den defizienten Erythrozyten nachweisen können –, ist die Situation relativ eindeutig. In dem Fall gibt es kaum Zweifel daran, dass solche Patienten umgestellt gehören. Viel schwieriger ist es, diese Patienten aus dem Grenzbereich heranzuziehen. Wir haben in dieser Leitlinie, das ist erwähnt worden, mehrere Kriterien aufgestellt, wobei alle diese Kriterien, das muss man dazusagen, wenn man sie hart auf hart nimmt, am Ende wieder eine gewisse Weichheit aufweisen, sodass nicht das eine Kriterium im Sinne von Ursache und Wirkung herangezogen wird. Das heißt, wir müssen im Prinzip das Gesamtbild für den Patienten erstellen und, wie Herr Professor Röth gesagt hat, den Patienten selber an der Entscheidung beteiligen.

Danke schön, Herr Schubert. – Herr Professor Röth, bitte.

Kurz eine Ergänzung: Wenn man das als alleinige Anämie sieht, ist es, glaube ich zu simpel, weil wir dann mit Transfusionen zurechtkommen würden. Das ist doch eine komplexe Erkrankung. Im Vordergrund steht sicherlich die Blutzerstörung, die die ganze Zeit bei den Patienten abläuft. Man kann es, glaube ich, gut vergleichen, wenn man sich vorstellt, dass man jeden Tag eine falsche Blutkonserve transfundiert bekommt. Das ist das, was bei den Patienten abläuft. Wenn man diesen Prozess unterbinden kann, glaube ich, kann man sich gut vorstellen, dass es den Menschen und den betroffenen Patienten besser geht. Das steht mit im Vordergrund und weniger nur die Anämie als die regelmäßige Blutzerstörung und dann Komplikationen wie Thrombosen oder Nierenkomplikationen etc. Das ist, glaube ich, ganz wichtig.

Danke schön, Herr Röth. – Frau Wernecke, ist die Frage beantwortet?