Oral hearing: Nivolumab (Neubewertung nach Fristablauf: Urothelkarzinom, PD-L1-Expression ≥ 1 %, adjuvante Therapie)

Einen schönen guten Morgen, meine sehr verehrten Damen und Herren! Ich hoffe, Sie hatten ein schönes sonniges Wochenende, konnten sich ausruhen und entspannen und gehen heute relaxed und voller Vorfreude in unsere Anhörung. Es ist Montagmorgen, Anhörungstag. Herzlich willkommen im Unterausschuss Arzneimittel des Gemeinsamen Bundesausschusses! Ich begrüße Sie herzlich zu unserer Sitzung. Mein Name ist Jörg Niemann, ich bin stellvertretendes unparteiisches Mitglied im Gemeinsamen Bundesausschuss und stellvertretender Vorsitzender des Unterausschusses Arzneimittel. Heute vertrete ich Herrn Professor Hecken. Unsere heutige Anhörung bezieht sich auf den Wirkstoff Nivolumab. Er wird angewendet als Monotherapie zur adjuvanten Behandlung des muskelinvasiven Urothelkarzinoms mit Tumorzell-PD-L1-Expression ≥ 1 bei Erwachsenen. Grundlage für unsere heutige Anhörung sind das Dossier des pharmazeutischen Unternehmers sowie die IQWiG-Nutzenbewertung vom 11. März 2026. Es sind schriftliche Stellungnahmen eingereicht worden vom pharmazeutischen Unternehmer, der Firma Bristol-Myers Squibb GmbH und Co. KG, als Fachgesellschaften von der Deutschen Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie, DGHO, und der Gesellschaft für Urologie, DGU, hier als gemeinsame Stellungnahme. Außerdem liegen Stellungnahmen weiterer pharmazeutischer Stellungnehmer vor. Es handelt sich dabei um Astellas Pharma GmbH, AstraZeneca GmbH, MSD Sharp & Dohme GmbH, Pierre Fabre Pharma GmbH und den Verband Forschender Arzneimittelhersteller. Wie immer wird bei unseren Anhörungen ein Wortprotokoll geführt, und grundsätzlich stellen wir dazu die Anwesenheit fest. Ich rufe das jetzt einzeln auf und bitte Sie, die Anwesenheit zu bestätigen. Für den pharmazeutischen Unternehmer Bristol-Myers Squibb müssten anwesend sein Frau Land, Frau Treffler, Herr Dr. Bluhmki und Herr Dr. Grötzinger, für die Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie Herr Professor Dr. Wörmann, für die Deutsche Gesellschaft für Urologie Herr Professor Dr. Grimm, für MSD Sharp & Dohme Frau Wieland-Schulz und Frau Kadow, für AstraZeneca Frau Hülsmann und Frau Dr. Thilo, für Astellas Pharma Frau Zimmermann und Frau Yah, für Pierre Fabre Pharma Frau Menghini und Frau Hartung sowie für den vfa Herr Bussilliat. Ist noch jemand in der Leitung, der nicht aufgerufen wurde? – Das ist erkennbar nicht der Fall. Damit sind wir mit den Formalia durch und beginnen mit den Inhalten. Zunächst erhält der pharmazeutische Unternehmer die Gelegenheit, einzuführen und aus seiner Sicht die wesentlichen Aspekte herauszustellen. Danach treten wir in die bekannte Frage-und-Antwort-Runde ein. Wer möchte für den pharmazeutischen Unternehmer beginnen?

Das mache ich.

Bitte, Sie haben das Wort.

Sehr geehrter Herr Niemann! Sehr geehrtes Gremium! Sehr geehrte Anwesende! Vielen Dank für die Möglichkeit, auf die aus unserer Sicht wichtigsten Aspekte zur Nutzenbewertung von Nivolumab einzugehen. Bevor wir beginnen, möchte ich kurz das Team vorstellen: Die Dossiererstellung wurde von Mara Treffler geleitet, unterstützt von Tobias Bluhmki aus der Biostatistik und Stefan Grötzinger aus der medizinischen Abteilung. Mein Name ist Lena Land, und ich leite bei Bristol-Myers Squibb den Bereich Market Access Onkologie. Im Folgenden geht es um Nivolumab zur adjuvanten Behandlung des muskelinvasiven Urothelkarzinoms mit Tumorzell-PD-L1-Expression ≥ 1 Prozent bei Erwachsenen mit hohem Rezidivrisiko nach radikaler Resektion, für die eine Cisplatin-haltige Therapie nicht geeignet ist oder die bereits eine neoadjuvante Behandlung erhalten haben. Es handelt sich bei dem Verfahren um die erneute Nutzenbewertung nach Fristablauf. Im Rahmen des Erstverfahrens 2022 wurde aufgrund relevanter Vorteile bei den Rezidiven und dem Gesundheitszustand ein Zusatznutzen ausgesprochen. Die Befristung des Erstbeschlusses beruhte auf den noch ausstehenden Daten zum Gesamtüberleben aus der Zulassungsstudie CheckMate 274. Diese haben wir basierend auf dem Fünfjahresdatenschnitt im Dossier dargestellt, ergänzt um aktualisierte Ergebnisse zu allen weiteren patientenrelevanten Endpunkten. Die Langzeitdaten sind konsistent zur Erstbewertung, und entscheidend für das aktuelle Verfahren ist, dass darüber hinaus eine klinisch bedeutsame Verbesserung des Gesamtüberlebens vorliegt, statistisch signifikant mit einer Hazard Ratio von 0,63. Aus unserer Sicht möchten wir nun auf zwei spezifische Aspekte der Nutzenbewertung des IQWiG eingehen. Als ersten Punkt möchten wir hervorheben, dass die Ergebnisse zum Gesamtüberleben aus unserer Sicht für die Ableitung des Zusatznutzens herangezogen werden können. Konkret wird in der Nutzenbewertung bemängelt, dass die nach Rezidiv eingesetzten systemischen Folgetherapien den aktuellen Therapiestandard nicht adäquat abbilden würden. Es ist unstrittig, dass sich der Therapiestandard im metastasierten Setting in den letzten Jahren weiterentwickelt hat; dennoch sind wir mit dem vorliegenden Verfahren mit einer besonderen Konstellation konfrontiert. Es handelt sich nicht um eine De novo-Bewertung, sondern gemäß Befristung um die gezielte Vervollständigung der Evidenzbasis einer nun seit mehr als zehn Jahren laufenden Studie. Aus unserer Sicht ist daher für die Interpretierbarkeit des Gesamtüberlebens entscheidend, ob die eingesetzten Folgetherapien die zum jeweiligen Zeitpunkt des Rezidivs gültige Versorgungspraxis adäquat abgebildet haben und ob die Daten zum Gesamtüberleben die bereits festgestellten deutlichen Vorteile gegenüber der zVT bestätigen. Beides ist hier der Fall. Aus diesem Grund sollten aus unserer Sicht die klinisch bedeutsamen Ergebnisse des Gesamtüberlebens berücksichtigt werden. Hier zeigt sich ein beträchtlicher Zusatznutzen von Nivolumab. Als zweiten Aspekt sehen wir keine belastbare Grundlage, den Zusatznutzen getrennt für Männer und Frauen abzuleiten. Die Differenzierung stützt sich ausschließlich auf einen einzelnen statistisch signifikanten Interaktionstest, und es ist kein konsistentes endpunktübergreifendes Muster in der Richtung oder Größe der Effekte erkennbar. Somit ist der Zusatznutzen aus unserer Sicht für Männer und Frauen gleichermaßen abzuleiten. Abschließend möchten wir gern festhalten: Die vorliegenden Langzeitdaten zeigen konsistent zur Erstbewertung eine substanzielle und statistisch signifikante Reduktion von Rezidiven durch Nivolumab. Entscheidend ist dabei, dass sich diese Vorteile bei gleichbleibender Symptomatik und stabiler gesundheitsbezogener Lebensqualität auch in eine klinisch bedeutsame, ebenfalls statistisch signifikante Verbesserung des Gesamtüberlebens übersetzen – ein entscheidender Aspekt in der adjuvanten Therapiesituation. Unter Berücksichtigung aller patientenrelevanten Endpunkte lässt sich in der Gesamtschau für die hier zu bewertende Patientenpopulation ein beträchtlicher Zusatznutzen von Nivolumab ableiten. – Wir freuen uns darauf, diese und weitere Aspekte jetzt mit Ihnen zu diskutieren. Vielen Dank.

Vielen Dank, Frau Land. Dann beginne ich mit einer Frage an die Kliniker. Es wurde eben erörtert, für die erneute Nutzenbewertung nach Ablauf der Befristung liegen nun die Daten zum Gesamtüberleben für den finalen Datenschnitt vor, die ebenso wie beim Endpunkt krankheitsfreies Überleben einen statistisch signifikanten Vorteil für die adjuvante Behandlung mit Nivolumab im Vergleich zu beobachtendem Abwarten aufzeigen. In der Nutzenbewertung des IQWiG wird das Ergebnis zum Gesamtüberleben aufgrund inadäquater Folgetherapien als nicht interpretierbar eingestuft. Wie bewerten Sie den Effekt der Folgetherapien auf das OS und das DFS? Das ist eine Frage an die Kliniker. – Herr Professor Wörmann.

Vielleicht kann ich kurz anfangen: Die Vorbemerkung ist zunächst, dass wir uns freuen, dass es für diese Studie eine so gute Langzeitbeobachtung gibt. Das ist ein hochrelevantes Krankheitsbild. Zu dem, was Sie gefragt haben, müssen wir ergänzen, dass sich die Situation insgesamt beim Blasenkarzinom in der Zeit geändert hat, unter anderem mit dem bei Ihnen auch diskutierten perioperativen Vorgehen. Das war das Durvalumab, wo vor der Therapie, vor der Zystektomie ein Immuncheckpoint-Inhibitor eingesetzt wird. Das ändert schon das Spektrum insgesamt. Das ändert nichts daran, dass auch die adjuvante Therapie eine wichtige Rolle spielt. Aber insgesamt ist das Gebiet sehr in Bewegung. Ich beginne mit dem Punkt, den Sie nicht direkt gefragt haben, der für uns aber wichtig war, ob wir mit zwei Gruppen arbeiten, also formal Frauen und Männer unterschiedlich nehmen sollten. Sie hatten ursprünglich keine Subpopulation gebildet, und das würden wir unterstützen. Das Problem ist erfreulicherweise, dass Frauen nur etwa ein Viertel des Kollektivs ausmachen – so ist es auch in der Studie – und wir bisher keinen Anhaltspunkt dafür haben, dass das ein Stratifikationsmerkmal sein müsste. Wenn wir das als Risikofaktor akzeptiert hätten, müssten wir es in den Studien primär berücksichtigen und die Randomisierung danach machen, nach Stratifikationsfaktor Geschlecht. Das haben wir bisher nicht gehabt. Kurze Erinnerung: In der perioperativen Therapie hatten die Frauen eine etwas bessere Prognose mit Durvalumab. Damals war die Hazard Ratio nur 0,56, bei Männern 0,71, also tendenziell genau die umgekehrte Richtung, sodass wir für uns im Moment nicht gut sehen können, dass wir Frauen anders als Männer bewerten sollten. Wir behandeln sie auch nicht unterschiedlich, haben dafür keine Rationale. Der zweite Punkt ist ein sehr wichtiger: Was ist der richtige Endpunkt? Für uns ist in der klinischen Bewertung das krankheitsfreie Überleben der entscheidende Endpunkt. Das heißt, funktioniert das Konzept oder gibt es Rezidive? Ich war etwas unglücklich, dass ich in einigen Kommentaren zwischendurch die Formulierung „Scheitern des kurativen Therapieansatzes“ gesehen hatte. Das ist zwar relevant, aber problematisch, finden wir in dieser Situation. Bei soliden Tumoren ist es grundsätzlich bisher so gewesen, dass wir, wenn sie metastasiert rezidivieren, davon ausgehen, dass es nicht mehr kurativ ist. Das stimmt nicht mehr. Wir haben eine Reihe von Tumoren, zum Beispiel Darmkrebs, inzwischen auch Lungenkrebs und andere, wo auch bei Fernmetastasen noch ein kurativer Anspruch später gegeben ist. Das macht es außerordentlich problematisch, wenn wir das jetzt alles zusammenmischen, um den Einfluss eines einzelnen Faktors, wie hier der adjuvanten Therapie, zu berücksichtigen. Der für uns der entscheidende Punkt ist hier das krankheitsfreie Überleben, und das ist ziemlich beeindruckend positiv. Alles, was Sie gerade gefragt haben, Herr Niemann, was wir mit den zweiten Therapien machen, ist schwer zu bewerten, weil wir unter anderem mit diesem Antikörper-Konjugat, das wir zusätzlich haben, eine hoch wirksame Therapie bei der Metastasierung haben. Ob wir das dann einsetzen können, hängt nicht allein davon ab, dass die Studie da ist, sondern ob die Zulassung rechtzeitig da ist, ob – wenn es noch nicht zugelassen ist – ein Off-Label-Use beantragt und bewilligt wird. Das ist bundesweit zum Beispiel unterschiedlich gewesen. Im Norden wurde es weniger bewilligt als im Süden. Es wäre außerordentlich problematisch, wenn wir das jetzt in eine Nutzenbewertung hineinpacken würden. Für uns würden wir sagen, krankheitsfreies Überleben ist der hilfreiche Endpunkt, weil es sich wirklich nur auf dieses Präparat bezieht und nicht berücksichtigt, was später noch alles möglich oder auch nicht möglich ist. Da sehen wir, auch basierend auf der ESMO-Scale, einfach ein A, und das wäre ein deutlicher Unterschied, ein klinisch relevanter Unterschied zugunsten der adjuvanten Therapie bei den Patienten, die dafür infrage kommen.

Vielen Dank, Herr Professor Wörmann, auch für diese grundsätzliche Einschätzung noch einmal. Wer möchte weiter Fragen stellen bzw. ergibt sich vonseiten der Kliniker noch eine Ergänzung?

Herr Grimm meldet sich schon.

Herr Grimm, bitte.

Ich würde vielleicht noch zwei Aspekte ergänzen wollen. Der eine Aspekt ist, Herr Wörmann hat initial gesagt, dass das Feld sehr in Bewegung ist und die Therapie sicherlich in Richtung perioperatives Setting geht und dass wir in Zukunft praktisch neoadjuvant und adjuvant behandeln werden. Das sind Erkenntnisse der letzten ein, anderthalb Jahre, würde ich sagen. Da ist es aber so, dass es häufig sehr lange braucht, bis das tatsächlich in den klinischen Alltag umgesetzt wird. Früher lag die Rate, dass Patienten neoadjuvant bei uns behandelt worden sind, irgendwo bei 20 Prozent plus. Das ist sicherlich auch durch die vielen Studien, die wir gemacht haben, zunehmend. Trotzdem wird es noch eine Zeit dauern, bis das in die klinische Routine umgesetzt wird. Zu der Frage der Folgetherapien insgesamt: Ein Aspekt, der noch nicht erwähnt worden ist: Das Urothelkarzinom ist ein ziemlich aggressiver Tumor. Wenn Patienten in den Progress kommen, auch nach einer adjuvanten Therapie oder nach einer Zystektomie, ist es mitunter so, dass sie gar nicht therapiefähig sind, sodass nicht jeder Patient eine Folgetherapie überhaupt bekommen kann, und der Tumor ist dann sehr rasch progredient. Das sind auch überwiegend ältere Patienten. Einer der Hauptrisikofaktoren ist das Rauchen. Die sind auch häufig nicht so compliant. Wenn die dann mit einem symptomatischen Rezidiv kommen, sind die häufig, weil der Tumor so aggressiv ist, einer Therapie – wir reden in erster Linie von einer Chemotherapie oder heute von EV/Pembro – nicht zugänglich.

Vielen Dank, Herr Professor Grimm. Wir kommen jetzt zu den Fragen. Frau Müller von der KBV, bitte.

Danke schön, Herr Niemann. Vielen Dank erst einmal an die Kliniker für die Ausführungen. Ich fand das sehr interessant, auch das, was Sie zu der Subgruppe der Frauen gesagt haben. Es sind auch nur 39 Patientinnen, glaube ich, in der Studie. Das ist schon ein wenig problematisch. Sie haben gesagt, das ist seltener bei Frauen und schwierig, da eine klare, getrennte Bewertung abzuleiten, wenn es darüber hinaus nicht stratifiziert ist. Für uns ist das Disease-Free Survival ebenfalls ein sehr relevanter Endpunkt. Sie hatten das ausgeführt, das ist die Zeit bis zum „Scheitern des kurativen Therapieansatzes“ – in Anführungszeichen. Ich habe noch eine Frage: Zur Folgetherapie hatten Sie schon bei Durvalumab sehr klar ausgeführt. Ich nehme an, dass sich das bis darauf, dass es jetzt auch Durvalumab gibt, also die neoadjuvante Option, seit dem letzten halben Jahr wahrscheinlich nicht so sehr geändert hat. Dazu hatten Sie ausführlich ausgeführt, wie Sie das einschätzen. Ich würde gerne wissen – ein weiterer Kritikpunkt des IQWiG –, natürlich haben wir hier eine Rebewertung und das eigentlich schon entschieden, aber trotzdem noch einmal, ob das Anwendungsgebiet vollständig abgedeckt wird, und zwar haben wir die Rebewertung der Subgruppe, die nicht Cisplatin-geeignet ist. Hier hat sich ungefähr ein Drittel der Patienten aktiv gegen Cisplatin entschieden, bei denen potenziell – potenziell sage ich mit Ausrufungszeichen – eine Eignung da war. Wie ist Ihre klinische Erfahrung? Es scheint – das habe ich eben bei Ihnen, Professor Grimm herausgehört, eine spezielle Klientel zu sein, diese klinische Erfahrung zu Patientinnen und Patienten, die sich gegen eine adjuvante Cisplatintherapie entscheiden. Wie hoch schätzen Sie etwa den Anteil? Das IQWiG hatte Bedenken, ob die über den Benefit von Cisplatin richtig aufgeklärt worden wären.

Danke, Frau Müller. Wer möchte für die Kliniker antworten? – Herr Professor Grimm.

Es ist schwer, den Anteil zu schätzen, aber wie Sie richtig subsumiert haben, bin ich der Meinung, dass das tatsächlich eine spezielle Klientel ist. Man darf nicht vergessen, vom Ablauf her ist es so, die Patienten haben eine Zystektomie, und dann gehen die in der Regel erst einmal in eine Anschlussheilbehandlung. Das ist für alte und mitunter komorbide Patienten schon eine erhebliche Belastung. Da gibt es dann schon den einen oder anderen, der eine weitere Therapie ablehnt. Wie hoch der Anteil ist, ob das 30 Prozent sind, weiß ich nicht. Aber ich würde auch nicht meinen, dass es sehr weit davon entfernt ist. Vielleicht ist es jeder Fünfte. Das würde ich schon für realistisch halten.

Vielen Dank, Herr Professor Grimm. Haben Sie dazu eine Nachfrage, Frau Müller?

Nein, das hat mir in der Größenordnung sehr geholfen. Ich weiß, dass es eine sehr grobe Schätzung sein muss. Danke schön.

Prima. Herr Wörmann hat sich noch gemeldet.

Ganz kurz als Ergänzung: Der Hauptrisikofaktor für Blasenkrebs ist Rauchen, und das macht die Komorbidität aus. Das ist dasselbe, was wir auch bei der Lunge und bei Kopf-Hals-Tumoren hier diskutiert haben. Die haben andere Krankheiten, die nicht mit der Malignität zu tun haben, sondern mit dem Rauchen assoziiert sind. Das sind hoher Blutdruck, Niereninsuffizienz, alles was Faktoren des Rauchens gewesen sind. Deshalb macht das, wie Herr Grimm so höflich sagt, die spezielle Klientel aus. Das ist eine komorbide Gruppe von Patienten. Deshalb sind relativ viele aufgrund dieser Faktoren auch auf Beratung der Ärztinnen und Ärzte nicht Cisplatin-geeignet, weil das Risiko zu hoch eingeschätzt wird. Das ist die gesamte Diskussion, die seit Jahrzehnten geführt wird, ob Carbo- oder Cisplatin das Richtige ist. Es gibt eine Gruppe von Patienten, die die Nebenwirkungen von Cisplatin nicht tolerieren oder bei denen das Risiko als zu hoch eingeschätzt wird. Das muss man, glaube ich, hier besonders berücksichtigen. Ich hoffe, dass es nicht zu direkt war. Ich diskriminiere keine Gruppe, aber das ist das Kollektiv von Patienten, das wie bei Kopf-Hals-Tumoren für Cisplatintherapien wenig geeignet ist.

Nein, es hilft, wenn deutlich gesagt wird, worum es geht. Da brauchen wir keine allzu sensiblen Umschreibungen. Dafür sind wir hier ein Kreis der Fachleute. Danke, Herr Professor Wörmann. – Frau Groß vom GKV-Spitzenverband, bitte.

Meine Frage schließt an das an, was Frau Müller bereits gefragt hat. Die Frage ist: Würden Sie Patientinnen und Patienten, die Cisplatin-geeignet sind und das nicht bereits in der neoadjuvanten Therapie bekommen haben, nach wie vor adjuvant auch Cisplatin empfehlen? Das ist das, was immer noch in der Leitlinie steht, dass es keinen Grund gibt, wenn denn eine Eignung besteht, dann nicht die Therapie mit Cisplatin durchzuführen. Das wäre meine Frage.