Oral hearing: Lisocabtagen maraleucel (Neues Anwendungsgebiet: Mantelzell-Lymphom, nach ≥ 2 Vortherapien)

Einen schönen guten Morgen, meine sehr geehrten Damen und Herren! Herzlich willkommen am heutigen sonnigen Montagmorgen im Unterausschuss Arzneimittel des Gemeinsamen Bundesausschusses! Ich begrüße Sie ganz herzlich. Mein Name ist Jörg Niemann. Ich bin stellvertretendes unparteiisches Mitglied im Gemeinsamen Bundesausschuss und stellvertretender Vorsitzender des Unterausschusses Arzneimittel und vertrete heute Herrn Professor Hecken. Ich bitte zunächst um Entschuldigung, dass wir uns etwas verspätet haben, aber wir wollen in allen Anhörungen immer die Gelegenheit geben, alle relevanten Aspekte zu erläutern. Dann kann es leider passieren, dass wir den Zeitplan nicht ganz einhalten. Aber ich hoffe, Sie haben dafür Verständnis, und wir werden Ihnen genauso alle Möglichkeit geben, das hier zu diskutieren, was zu diskutieren ist. Es geht heute um den Wirkstoff Lisocabtagen maraleucel. Der Wirkstoff wird angewandt zur Behandlung erwachsener Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem Mantelzell-Lymphom nach mindestens zwei Linien einer systemischen Therapie einschließlich eines Bruton-Tyrosinkinase-Inhibitors. Grundlage dieser Anhörung sind das Dossier des pharmazeutischen Unternehmers sowie die Ergebnisse der IQWiG-Nutzenbewertung vom 10. März 2026. Für diese Anhörung wurden schriftliche Stellungnahmen eingereicht von Bristol-Myers Squibb GmbH, von der Deutschen Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie zusammen mit der German Lymphoma Alliance sowie von AbbVie Deutschland GmbH, BeOne Medicines GmbH, Gilead Sciences GmbH und Lilly Deutschland sowie vom vfa, dem Verband Forschender Arzneimittelhersteller. Wir werden für die heutige Anhörung ein Wortprotokoll führen, und dafür ist es erforderlich festzustellen, wer an der Anhörung teilnimmt. Das werde ich jetzt erfassen. Ich rufe Sie jeweils auf und bitte Sie zu bestätigen, dass Sie anwesend sind. Für den pharmazeutischen Unternehmer Bristol-Myers Squibb müssten anwesend sein Frau MacDonald, Frau Hofmann-Xu, Herr Dr. Kirschner und Frau Pohl, für die Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie Herr Professor Dr. Dreyling und Herr Professor Dr. Wörmann, für die German Lymphoma Alliance Herr Professor Dr. Heß, für Gilead Sciences Frau Dr. Gräfin von Pfeil und Herr Dr. Finzsch, für BeOne Medicines Germany Herr Grubert und Herr Stender, für Lilly Deutschland Frau Blendinger und Frau Dr. Bienert

Ich muss meine Kollegin leider entschuldigen.

– das ist in Ordnung, danke sehr –, für AbbVie Deutschland Frau Jenseit und Frau Zumkeller sowie für den vfa Herr Bussilliat.

Darf ich eine Ergänzung machen, Herr Niemann?

Bitte.

Bei uns ist auch die Deutsche Arbeitsgemeinschaft für Hämatopoetische Stammzelltransplantation beteiligt, weil es hier um ein CAR-T-Zellprodukt geht. Das war eigentlich letzte Woche so kommuniziert, und deshalb ist Herr Professor Dreger dabei. Ich hoffe, dass das jetzt nicht zur Verwirrung führt, aber inhaltlich ist das für uns höchst relevant, weil das genau die Gruppe ist, um die es hier geht.

Grundsätzlich ist das in Ordnung, in meinen Papieren steht das nicht. Aber ich denke, das bekommen wir so spontan hin. Man muss bei aller verwaltungstechnischen Korrektheit ein letztes Maß an Flexibilität erhalten. Wenn mir die Kollegen hier nicht etwas anderes signalisieren, bin ich der Meinung, dass das so in Ordnung ist. Sagen Sie den Namen bitte noch einmal.

Professor Dreger aus Heidelberg. Das ist der, der gerade höflich in die Kamera winkt.

Hallo.

Dann winke ich zurück. Einen schönen guten Morgen! – Danke für den Hinweis. Ist sonst noch jemand dabei, der nicht angemeldet ist? – Das ist nicht der Fall. Dann noch einmal die Nachfrage, ob das okay ist. – Ja. Dann starten wir jetzt, und ich gebe zunächst dem pU die Möglichkeit, einzuführen. Danach treten wir in die Frage-und-Antwort-Runde ein. Wer macht das für den pU?

Das mache ich, Herr Niemann.

Bitte, Frau MacDonald.

Sehr geehrter Herr Niemann! Sehr geehrte Damen und Herren! Vielen Dank für die einleitenden Worte und die Möglichkeit, zur Nutzenbewertung des zweiten BMS-Präparats Stellung zu nehmen, nämlich Lisocabtagen maraleucel, kurz Liso-Cel. Liso-Cel ist bereits in mehreren Anwendungsgebieten zugelassen und hat sich in der Versorgung der jeweiligen Lymphomentitäten etabliert. Heute sprechen wir nun über das neue Anwendungsgebiet des rezidivierten oder refraktären Mantelzell-Lymphoms nach mindestens zwei Linien einer systemischen Therapie einschließlich eines Bruton-Tyrosin-Kinase-Inhibitors, kurz BTKI. Zunächst möchte ich Ihnen aber das heute anwesende BMS-Team vorstellen: Das ist einmal Frau Karla Pohl aus dem Bereich Market Access, Frau Liping Hofmann-Xu aus der Biostatistik und Herr Dr. Andreas Kirschner aus der medizinischen Abteilung. Mein Name ist Esther MacDonald, und ich leite den Bereich Market Access für die Hämatologie bei BMS. Bevor ich zu den relevanten Punkten aus der aktuellen Nutzenbewertung von Liso-Cel komme, möchte ich kurz auf die vorherrschende Therapiesituation im bewertungsrelevanten Anwendungsgebiet eingehen. Das Mantelzell-Lymphom ist eine seltene, meist aggressiv verlaufende B-Zell-Neoplasie mit einer insgesamt schlechten Prognose. Besonders ungünstig ist die Situation für Patientinnen und Patienten, die nach mehreren Therapielinien und insbesondere nach Versagen eines BTKI einen Progress oder eine Refraktärität entwickeln. Vor der Einführung der CAR-T-Zelltherapie standen für diese Patientengruppe nur sehr begrenzt wirksame Therapieoptionen zur Verfügung. Belastbare Daten, insbesondere nach BTKI-Versagen, lagen praktisch nicht vor. Das Gesamtüberleben betrug dementsprechend nur wenige Monate. Ein therapeutischer Durchbruch konnte erstmals durch die EU-Zulassung der CAR-T-Zelltherapie Brexucabtagen-Autoleucel, kurz Brexu-Cel, erreicht werden. Mittlerweile hat sich die CAR-T-Zelltherapie im deutschen Klinikalltag für geeignete Patientinnen und Patienten nach vorangegangener BTKI-Therapie als Standard etabliert. Entsprechend empfehlen die Leitlinien unter anderem der British Society for Haematology eine frühzeitige Vorstellung der Patientinnen und Patienten im CAR-T-Zentrum, um ihre Eignung für eine CAR-T-Zelltherapie zu prüfen. Als bisher einzige zugelassene CAR-T-Zelltherapie im Anwendungsgebiet stellt somit Brexu-Cel die einzige Therapieoption für die CAR-Tgeeigneten Patientinnen und Patienten dar und sollte daher aus unserer Sicht auch die alleinige zVT für Liso-Cel abbilden. Trotz dieses etablierten Therapiestandards besteht jedoch weiterhin ein hoher therapeutischer Bedarf im vorliegenden Anwendungsgebiet angesichts des herausfordernden Sicherheitsprofils von Brexu-Cel insbesondere für neue CAR-T-Zelltherapien. Damit möchte ich nun zur vorliegenden Evidenz und zur therapeutischen Bedeutung von Liso-Cel für Patientinnen und Patienten im Anwendungsgebiet kommen. Die einarmige Zulassungsstudie TRANSCEND-NHL-001 zeigt, dass Liso-Cel bei einmaliger Gabe hohe Ansprechraten, tiefe Remissionen und eine klinisch bedeutsame Verlängerung des Gesamtüberlebens erzielt, auch bei Patientinnen und Patienten mit Hochrisikomerkmalen. Gleichzeitig weist Liso-Cel das bekannte und sehr gut handhabbare Sicherheitsprofil auf. Auch die besonders relevanten CAR-T-assoziierten Nebenwirkungen wie das Zytokinfreisetzungssyndrom sowie die neurologische Toxizität treten mit niedrigen Raten auf. Die von uns vorgenommene Ableitung eines beträchtlichen Zusatznutzens für Liso-Cel gegenüber der zVT Brexu-Cel basiert auf dem adjustierten indirekten Vergleich der TRANSCEND-NHL-001-Studie mit der ZUMA-2-Studie, den wir im Dossier ausführlich dargestellt haben. Dieser stellt aus unserer Sicht die bestverfügbare Evidenz für die Ableitung eines Zusatznutzens dar. In diesem indirekten Vergleich von Liso-Cel gegenüber Brexu-Cel konnten eine vergleichbare Wirksamkeit sowie konsistente und statistisch signifikante Vorteile in allen untersuchten Verträglichkeitsendpunkten gezeigt werden. Besonders hervorzuheben sind das schwere Zytokinfreisetzungssyndrom sowie die schwere neurologische Toxizität, für die sogar ein erheblicher Zusatznutzen abgeleitet werden konnte, teilweise sogar in einer Größenordnung, die als dramatischer Effekt zu bewerten ist. Diese Ergebnisse zeigen sich ebenfalls im naiven Vergleich ohne Adjustierung der Studienpopulationen. Aufgrund der größeren Konsistenz der beobachteten Vorteile in der Verträglichkeit bei vergleichbarer Wirksamkeit ist der dargestellte indirekte Vergleich trotz der bekannten methodischen Limitationen ausreichend robust, um für Liso-Cel gegenüber Brexu-Cel einen Zusatznutzen von beträchtlichem Ausmaß abzuleiten. Liso-Cel ergänzt somit die Therapielandschaft für CAR-T-geeignete Patienten um eine wirksame und gleichzeitig besser verträgliche CAR-T-Zelltherapie und adressiert den weiterhin hohen therapeutischen Bedarf im Anwendungsgebiet des Mantelzell-Lymphoms. – Ich danke Ihnen für Ihre Aufmerksamkeit und wir stehen nun für Ihre Fragen zur Verfügung.

Vielen Dank. – Ich beginne mit einer Frage an die Kliniker zu dieser Waage der verschiedenen Optionen. Mit Lisocabtagen maraleucel ist jetzt die zweite CAR-T-Zelltherapie mit einer Zulassung im vorliegenden Anwendungsgebiet verfügbar. In Ihrer schriftlichen Stellungnahme gehen Sie darauf ein, dass sich Hinweise auf Unterschiede im Nebenwirkungsprofil zugunsten von Lisocabtagen maraleucel im indirekten Vergleich mit Brexucabtagen Autoleucel ergeben. Wie schätzen Sie insgesamt den Stellenwert von Lisocabtagen maraleucel im Vergleich zu Brexucabtagen Autoleucel und den weiteren Behandlungsoptionen im hier in Rede stehenden Krankheitsgebiet ein? Bitte, Herr Dreger.

Es stellt sich so dar, dass wir mit Brexu-Cel schon geraume Zeit Erfahrung haben, auch in der Real World. Die Zulassung zumindest in Europa für Liso-Cel in diesem Anwendungsgebiet liegt erst sehr kurz zurück. Deshalb sind entsprechende Daten kaum verfügbar. Wir könnten sagen, dass sich die Daten aus der Zulassungsstudie ZUMA-2 für Brexu-Cel in der Real World ziemlich gut haben reproduzieren lassen, allerdings mit dem kleinen Pferdefuß, dass wir bisher kein Plateau erkennen, sprich: eine kurative Therapie liegt uns damit nicht vor. Es wurde eben von Frau MacDonald angesprochen, nach BTKI-Versagen in der dritten Linie sind die therapeutischen Möglichkeiten aus dem alten Fundus sehr begrenzt, die hier zwar als zweckmäßige Vergleichstherapien angeführt sind, für die es aber in diesem Setting eigentlich gar keine Evidenz gibt. Die Evidenz rührt aus Zeiten eher in der dritten Linie, wenn man überhaupt ankam, BTKI nicht vorweg gegeben worden waren. Das trifft insbesondere für die autologe Stammzelltransplantation zu. Insofern würde ich hier dem pharmazeutischen Unternehmer beipflichten, dass die einzig relevante zweckmäßige Vergleichstherapie das Brexu-Cel wäre. Aus der Zulassungsstudie ergibt sich hier ein Nutzeneffekt, der sich nicht ganz so an das anschließt, was wir mit Brexu-Cel gesehen haben, wobei man sagen muss, dass die Populationen deutlich unterschiedlich waren, weshalb allein aus diesen Daten, denke ich, keine robusten Vergleiche abgeleitet werden können. Was wir aber sowohl aus der Zulassungsstudie oder aus den Zulassungsstudien als auch aus den Real-World-Daten, vor allem beim Liso-Cel jenseits des Mantelzell-Lymphoms wissen, ist, dass die Verträglichkeit, gerade was die Neurotoxine betrifft, und das sind bei der Zielpopulation durchweg ältere Patienten, dann doch gerne mal ein größeres Problem ist, dass diese beim Liso-Cel, mag man nun von diesen herbeigerechneten Vergleichen studienübergreifend halten, was man will, aber das spiegelt schon die Erfahrungen im klinischen Alltag wider, auch das, was in Studien und Real-World-Analysen jenseits des Mantelzell-Lymphoms dokumentiert ist, dass wir hier durchaus einen Vorteil sehen, weshalb wir das zusätzliche Angebot von Liso-Cel jetzt neben Brexu-Cel durchaus als Bereicherung des therapeutischen Arsenals auffassen würden.

Vielen Dank, Herr Professor Dreger. – Herr Professor Dreyling, bitte.

Ich kann dem Kommentar von Herrn Dreger nur zustimmen. Das mit dem direkten Wirksamkeitsvergleich ist schwierig, weil es zwei unterschiedliche Studien sind. Da, das muss man ehrlicherweise sagen, schneidet das Brexu-Cel besser ab, aber wie gesagt, es sind unterschiedliche Patientenpopulationen. Ich will aber auf etwas anderes hinaus. Dieser Unterschied in der Toxizität ist klinisch relevant. Wir haben ähnlich wie andere wahrscheinlich auch Patienten gehabt, die nach Brexu-Cel auf der Intensivstation gelandet sind, und ähnlich wie bei den anderen Lymphom-Entitäten ist das eine sinnvolle Bereicherung, weil wir auch bei anderen Lymphom-Entitäten, DLBCL usw. letztendlich nach Patientenprofil entscheiden, welches Produkt einzusetzen ist. Das heißt, ja, für uns ist das eine deutliche Bereicherung, weil wir auch über eine Erkrankung des älteren Mannes sprechen, Median in der Größenordnung von 70 bis 75 Jahren, und da sind diese Nebenwirkungen hochrelevant.

Vielen Dank, Herr Dreyling. – Herr Professor Heß, bitte.

Es ist sehr viel gesagt, ich muss es nicht wiederholen. Ich glaube, der besondere Stellenwert ist eigentlich in dem Bereich, wo im Moment Brexu-Cel eine geringe Rolle spielt. Das sind die sehr alten Patienten, da wäre man zurückhaltend gewesen. Da ist es sicherlich eine Option, da ist der Vergleich zu anderen Therapien noch am ehesten zu ziehen. Gerade bei Älteren kam oft Pirto zum Einsatz, wenn man Brexu nicht mehr verwandt hat. Ich glaube, in den Jüngeren ist der erste Blick auf die Daten so, dass quasi, wenn man die klinischen Vergleichsdaten nebeneinander legt, die Effektivitätsdaten nicht ganz vergleichbar sind, die Tolerabilität in dem Vergleich besser aussieht, sodass wir hier insgesamt mit der Kombination beider Präparate sicherlich eine bessere Abdeckung der Gesamtpopulation erreichen werden.

Danke schön, Herr Heß. – Frau Johner vom IQWiG, bitte.