Oral hearing: Guselkumab (Neues Anwendungsgebiet: mittelschwere bis schwere Plaque-Psoriasis; 6 bis < 18 Jahre)

Meine sehr verehrten Damen und Herren! Herzlich willkommen im Unterausschuss Arzneimittel des Gemeinsamen Bundesausschusses! Ich begrüße Sie herzlich zu unserer nächsten Anhörung. Ich bitte um Verständnis, der vorherige pU hat mich zu lange aufgehalten, sodass wir sieben Minuten zu spät sind. Wir fahren fort mit der Anhörung zu Guselkumab, neues Anwendungsgebiet, jetzt mittelschwere bis schwere Plaque-Psoriasis im Alter sechs bis unter 18 Jahre. Basis der heutigen Anhörung ist die Dossierbewertung des IQWiG vom 27. März 2026 und darauf Bezug nehmend Stellungnahmen zum einen vom pharmazeutischen Unternehmer Johnson & Johnson, der Deutschen Dermatologischen Gesellschaft und dem PsoNet Deutschland und Frau PD Dr. Dagmar Wilsmann-Theis von der Klinik für Dermatologie und Allergologie der UK Bonn, von weiteren pharmazeutischen Unternehmern, namentlich AbbVie, Almirall und Amgen sowie vom Verband Forschender Arzneimittelhersteller erhalten. Ich muss zunächst die Anwesenheit feststellen, da wir heute wieder ein Wortprotokoll führen. Für den pharmazeutischen Unternehmer Johnson & Johnson müssten anwesend sein Herr Dr. Sindern, Frau Meding, Herr Schmitz und Frau Garska, für die Deutsche Dermatologische Gesellschaft Herr Professor Dr. Augustin und Herr Professor Dr. von Kiedrowski, für die Klinik für Dermatologie und Allergologie am Universitätsklinikum Bonn Frau PD Dr. Wilsmann-Theis, für AbbVie Deutschland Herr Mehlig und Herr Wohlrab, für Almirall Hermal Frau Kirsch und Frau Bauer, für Amgen Herr Medelnik und Herr Siegmeier sowie für den vfa Herr Herden. Ist noch jemand in der Leitung, der nicht aufgerufen wurde? – Das ist erkennbar nicht der Fall. Ich gebe zunächst dem pU die Möglichkeit, einzuführen. Danach treten wir in die Frage-und-Antwort-Runde ein. Herr Sindern, Sie dürfen, sofern Sie möchten, zum zweiten Mal einführen.

Sehr geehrte Damen und Herren! Sehr geehrter Herr Professor Hecken! Wir bedanken uns dafür, auch in diese Anhörung einführen zu dürfen. Wir bleiben thematisch bei den pädiatrischen Patienten, haben aber ein neues Team: Zusammen mit mir sind jetzt hier Frau Katharina Meding und Frau Janina Garska aus der Abteilung Marktzugang sowie aus der Abteilung Medizin Herr Jörg Schmitz. Mein Name ist Jörn Sindern, und ich leite die für die Nutzenbewertung zustände Abteilung bei Johnson & Johnson in Deutschland. Wir haben mit dem Dossier die direkt vergleichende Studie PROTOSTAR vorgelegt, in die Kinder ab 6 Jahren und Jugendliche mit Psoriasis eingeschlossen wurden. Das IQWiG hat in seiner Nutzenbewertung die Eignung der Studie infrage gestellt. Konkret geht es erstens um die Dosierung von Guselkumab in der Studie im Vergleich zur zugelassenen Dosierung, zweitens um den fachinformationskonformen Einsatz von Etanercept und die Eignung der Kinder und Jugendlichen in der Studie für Etanercept sowie drittens um die Laufzeit der Studie. Das sind die aus unserer Sicht heute wichtigsten Punkte, und darauf will ich im Folgenden eingehen. Zur Dosierung von Guselkumab: Die Dosierung für Kinder und Jugendliche wurde mit dem Ziel festgelegt, ein mit Erwachsenen vergleichbares günstiges Wirksamkeits- und Sicherheitsprofil zu erreichen. Die Studie PROTOSTAR wurde bereits sehr früh parallel zu den laufenden Phase-III-Studien an Erwachsenen mit Psoriasis konzipiert und nach dem positiven EMA-Votum zum pädiatrischen Entwicklungsplan 2018 gestartet. Die Rekrutierung in die Studie hat fünf Jahre und damit deutlich länger als bei den Zulassungsstudien für die Erwachsenen gedauert, was mit besonderen Anforderungen an eine Kinderstudie zusammenhängt. Die Rekrutierung erfordert ein stufenweises Vorgehen, wonach die unter 12-Jährigen erst nach Vorliegen der Auswertung zur Wirksamkeit und Sicherheit der direkt vergleichenden Daten für die Jugendlichen beginnen konnten. Da die Pharmakokinetik bei Kindern und Erwachsenen vergleichbar ist und die Wirkstoffexposition insbesondere vom Körpergewicht abhängt, wurde im Studienprotokoll von PROTOSTAR für Patientinnen und Patienten bis zu einem Körpergewicht von 70 Kilogramm eine gewichtsabhängige Dosierung vorgesehen. In der Zulassung wurde das Dosierungsschema vereinfacht, womit eine zweite Injektion bei Kindern und Jugendlichen über 40 Kilogramm vermieden wird. Die Vereinfachung war möglich, weil aufgrund der Daten aus den Erwachsenenstudien klar war, dass die etwas größere Wirkstoffexposition im Vergleich zur Studie keinen Einfluss auf die Verträglichkeit hat. Daher ist die Übertragbarkeit der Daten aus der Studie PROTOSTAR auf den Versorgungskontext nicht eingeschränkt. Damit zweitens zu den Fragen im Zusammenhang mit der Anwendung von Etanercept in der Studie: In die Studie PROTOSTAR wurden schwer betroffene Kinder und Jugendliche eingeschlossen. Wir haben mit der schriftlichen Stellungnahme zusätzliche Auswertungen eingereicht, aus denen hervorgeht, dass ein Großteil der Kinder und Jugendlichen in der bewertungsrelevanten Population zu Beginn einen PASI über 15 bzw. eine BSA über 15 Prozent hatte und der überwiegende Anteil eine Beteiligung der sensiblen Areale wie dem Gesicht, den Händen oder dem Genitalbereich zeigte. Die ebenfalls mit der Stellungnahme eingereichten Auswertungen zum Ansprechen auf Etanercept bis Woche 12 zeigen, dass über 80 Prozent der Kinder und Jugendlichen im Kontrollarm eine Verbesserung im PASI sowie der Lebensqualität gezeigt haben. Daraus geht aus unserer Sicht hervor, dass zum einen die Kinder und Jugendlichen im Kontrollarm eine Schwere der Erkrankung aufwiesen, die der Zulassung von Etanercept entspricht, und zum anderen die Weiterbehandlung mit Etanercept im Kontrollarm der Studie PROTOSTAR nach Woche 12 fachinformationskonform erfolgte. Damit zum dritten Punkt und der Frage, warum die Laufzeit von 16 Wochen in der vorliegenden Nutzenbewertung geeignet ist: Wie wir im Dossier dargelegt haben, wird der Median unter Guselkumab im patientenberichteten Lebensqualitätsendpunkt CDLQI bereits deutlich vor Ende der 16-wöchigen Dauer der RCT erreicht. Der Endpunkt misst umfassend die erkrankungsbedingte Beeinträchtigung der Lebensqualität. Charakteristisch für die Erkrankung der Psoriasis sind unabhängig vom Alter die entzündeten, schuppenden, oft schmerzhaften und juckenden Plaques. Bei Kindern und Jugendlichen sind die Kopfhaut, das Gesicht, die Streckseiten von Ellenbogen und Knien und der Rumpf besonders oft betroffen. Die Erkrankung ist aufgrund von Komorbiditäten und der psychosozialen Belastung mehr als eine reine Hauterkrankung. Kinder und Jugendliche mit Psoriasis leiden häufiger unter zum Beispiel Adipositas und Diabetes und entwickeln deutlich häufiger psychiatrische Erkrankungen wie Angststörungen oder Depressionen. Daher kommt der Beurteilung der patientenberichteten Lebensqualität auch in der Routineversorgung eine hohe Bedeutung zu. Der CDLQI fragt sowohl nach dem hautbedingten Jucken und hautbedingten Schmerzen als auch nach Gefühlen wie Traurigkeit oder Verlegenheit, er fragt, ob durch die Probleme mit der Haut Freundschaften oder die Mitarbeit in der Schule oder der Schlaf gestört werden, ob das Spielen oder sportliche Aktivitäten wie Schwimmengehen verhindert und ob die Kinder und Jugendlichen wegen der Probleme mit der Haut verspottet oder gemieden werden. Kinder und Jugendliche, die mit Guselkumab behandelt werden, haben in diesem Endpunkt eine fast vierfach höhere Wahrscheinlichkeit, einen Zustand ohne Beeinträchtigung der Lebensqualität zu erreichen. Das relative Risiko beträgt im CDLQI 3,90. Der signifikante Vorteil wird durch die mit der schriftlichen Stellungnahme vorgelegte multiple Imputation mit einem relativen Risiko von 3,83 bestätigt. Der Vorteil für Guselkumab zeigt sich, wie gesagt, bereits früh, im Median nach zwei Monaten. Im Etanercept-Arm ist der Median bis zu Woche 16 noch nicht erreicht, sodass Guselkumab-Patienten mindestens zwei Monate früher eine uneingeschränkte Lebensqualität erreichen. Daher kann aus unserer Sicht die Studie PROTOSTAR mit einer Laufzeit von 16 Wochen für die Ableitung des Zusatznutzens herangezogen werden. Mit der Zulassung von Guselkumab für Kinder und Jugendliche mit einer mittelschweren bis schweren Psoriasis wurde erstmals ein IL23-Inhibitor in einer pädiatrischen Indikation zugelassen. Damit steht diese Therapieklasse, die bei Erwachsenen zu den Standardtherapien gehört, jetzt auch für die Therapie von Kindern und Jugendlichen mit Psoriasis zur Verfügung. Zusammenfassend sind das die aus unserer Sicht heute wichtigen Punkte: Erstens. Die Anwendung von Guselkumab in der Studie entspricht dem Versorgungskontext. Zweitens. Die Anwendung von Etanercept in der bewertungsrelevanten Population entspricht der Fachinformation. Drittens. Weil sich der signifikante Vorteil in der Lebensqualität durch Guselkumab bereits früh im Verlauf der Therapie zeigt, sind die Daten der Studie PROTOSTAR zu Woche 16 für die Fragestellung der Nutzenbewertung geeignet. – Vielen Dank.

Herzlichen Dank, Herr Dr. Sindern, für diese Einführung. – Meine erst Frage geht an die drei Kliniker Frau Wilsmann-Theis, Herrn Augustin und Herrn von Kiedrowski und bezieht sich zunächst auf den Wirkstoff Etanercept, der in der zVT eingesetzt wurde. Der Wirkstoff Etanercept ist bekanntermaßen bei Kindern und Jugendlichen nur für die Behandlung der schweren Plaque-Psoriasis zugelassen. Wir haben es jetzt mit einer Zulassung zu tun, die ein wenig früher ansetzt. Deshalb die Frage: Wie erfolgt in der klinischen Praxis die Unterscheidung zwischen der mittelschweren und der schweren Plaque-Psoriasis bei Kindern und Jugendlichen? Können Grenzwerte, das ist kurz angesprochen worden, für den PASI und den BSA definiert werden? Ab wann liegt eine Indikation für den Einsatz, ich sage ausdrücklich: von Etanercept vor? Damit wir sehen, wie unterschiedlich möglicherweise die Einsätze sind. Die Therapie von Etanercept soll darüber hinaus gemäß Fachinformation bei Patienten, die nach zwölf Wochen nicht angesprochen haben, abgebrochen werden. Wie wird in der Praxis das Nichtansprechen auf die Therapie festgestellt? Das wäre der Teil, den ich gerne bezogen auf den Komparator klären möchte, bevor wir in die weitergehenden Diskussionen kommen. Es haben sich Herr Augustin und Frau Wilsmann-Theis gemeldet. Frau Teupen, Sie habe ich auf der Fragestellerliste. Herr Professor Augustin, bitte.

Das waren mehrere Fragen. Ich beginne mit der ersten zur Schweregradeinteilung. Bei Kindern und Jugendlichen unterscheiden wir in praxi praktisch nie zwischen mittelschwer und schwer, weil beide gleichermaßen Indikationsstellung für die Systemtherapie darstellen. Es gibt weder international noch in der Leitlinie hierzu einen Standard. Das könnte man aus akademischen Gründen machen, aber das, was wir bei Erwachsenen als Cut-Offs eingesetzt haben, stammt aus einer Validierungsstudie von uns von 2008. In der haben wir nur erwachsene Patienten untersucht und validiert. Mit anderen Worten: Eine validierte Systematik für die Unterscheidung mittelschwer und schwer gibt es bei Kindern und Jugendlichen nicht. Das ist auch in praxi nicht erforderlich, weil beide gleichermaßen für die Systemtherapie qualifizieren. Bei den Kriterien, nach denen Sie gefragt haben, sind es PASI, BSA und DLQI oder CDLQI, nach denen wir dokumentieren. Aber es sind auch viele weitere Kriterien dabei, sogenannte Upgrade-Kriterien, also Kriterien, an denen wir feststellen, dass für das betroffene Kind ein hoher Schwergrad vorliegt. Das ist auch international so konsentiert. Wenn beispielsweise eine sehr hohe Belastung vorliegt, wenn sichtbare Stellen betroffen sind, dann zählt man nicht die gesamte Körperoberfläche, sondern nennt diese sichtbaren Stellen in Verbindung mit einer hohen gemessenen Belastung beim Patienten mittelschwer bis schwer en bloc, und hat dafür die Indikationsstellung für die Systemtherapie. Sie haben auch nach Etanercept mit dem anderen Label mit „nur schwer“ gefragt. Das stammt noch aus einer ganz anderen Zeit. Etanercept ist schon viel länger zugelassen. Damals war man offenbar vorsichtiger mit dieser Formulierung oder der Indikationsstellung für die Kinder, hat aber auch damals keine Unterscheidung zwischen mittelschwer und schwer gehabt.

Danke schön, Herr Augustin. – Frau Professor Wilsmann-Theis, bitte.

Letztendlich kann ich Professor Augustin nur beipflichten. Genauso ist es, dass nicht nur ein PASI bei der Schweregradbestimmung zählt, sondern insbesondere das Leid, Schmerzen bei Nagelbeteiligung und sichtbaren Arealen und die Stigmatisierung und die daraus erwachsenden hohen Einschränkungen der Lebensqualität. Das macht die schwere Psoriasis aus. Etanercept war zu der Zeit das erste Biologic, das wir verwandt haben. So war man sehr zurückhaltend, weil man noch wenig Erfahrung mit dem Nebenwirkungsprofil hatte und bei dem besonderen Gut der Kinder gesagt hat, nur wenn es wirklich schwerste Ausmaße hat, setzt man das ein. Ich glaube, das Ganze hat sich gewandelt, weil wir sehen, dass die Kinder, wenn sie nicht frühzeitig behandelt werden, schwerste Stigmatisierung erleiden und im Berufsleben nicht mehr dorthin kommen, wo sie hinwollen. Das war die eine Frage. Die andere Frage war: Wann evaluieren wir, dass eine Therapie wirkt? Sind es wirklich immer die 12 Wochen? Ja, es sind die Scores, die wir erheben, aber auch wenn das Kind selber sagt, mein Juckreiz ist deutlich besser geworden, dann ist das schon ein Anhalt, dass die Therapie wirken kann. Dann wird im Gespräch evaluiert, ob wir erst einmal weitermachen sollen, obwohl wir vielleicht noch nicht den PASI 75 erreicht haben. Ich glaube, die individuellen Einschränkungen sollten mit berücksichtigt werden.

Danke schön, Frau Professor Wilsmann-Theis. – Frau Teupen, Sie haben wahrscheinlich zu diesem Fragenkomplex eine vertiefende Frage. Bitte.

Es geht um die zVT-Umsetzung bei Guselkumab. Es wurde kritisiert, dass es nicht fachinformationsgemäß aufgrund des Körpergewichts dosiert wurde. Der pU hat hier einen Cut-Off von über/unter 70 Kilogramm gemacht. Vielleicht können Sie zur Rationale noch etwas sagen. Das wäre fast eine Unterschätzung, weil vielleicht nicht zu hoch dosiert wurde. Vielleicht können Sie etwas zu der Rationale dahinter sagen, da fast 32 Prozent ein Körpergewicht von über 70 Kilogramm haben, wenn ich es richtig gelesen habe.

Wir haben hier die Gruppe zwischen 40 und 70 Kilogramm, bei denen wir das hatten. Das hätte ich auch als Frage an den pU gehabt. Wer kann vom pU etwas dazu sagen? – Frau Meding, bitte.

Wie eingangs erwähnt, wurde die Studie PROTOSTAR bereits sehr früh parallel zu den laufenden Phase-III-Studien an Erwachsenen mit Psoriasis konzipiert und 2018 gestartet. Die in dem Protokoll festgelegte Dosierung von Guselkumab sollte bei Kindern und Jugendlichen eine systemische Exposition wie in den Studien an Erwachsenen sicherstellen, da diese Exposition als sicher und wirksam gilt. Pharmakokinetische Analysen haben gezeigt, dass die Pharmakokinetik bei Erwachsenen und Kindern und Jugendlichen vergleichbar ist. Bei einer gleichen systemischen Exposition wurde daher davon ausgegangen, dass bei Kindern und Jugendlichen eine vergleichbare Wirkung und ein vergleichbares positives Nutzenrisikoprofil in den Studien an Erwachsenen erreicht werden. Da weitere pharmakokinetische Analysen gezeigt haben, dass das Körpergewicht und nicht das Alter der entscheidende Einflussfaktor auf die Exposition von Guselkumab ist, wurde in der pädiatrischen Studie die Dosierung ausschließlich gewichtsabhängig festgelegt, weshalb die systemisch angewendeten Biologika im Kindes- und Jugendalter etabliert sind. Auf der Basis der gerade gesagten pharmakokinetischen Analysen wurde erwartet, dass bei Kindern und Jugendlichen ab einem Gewicht von 70 Kilogramm das Erwachsenen-Dosierungsschema von 100 Milligramm zu einer vergleichbaren Exposition führt, und bei Patienten unter 70 Kilogramm wurde eine gewichtsabhängige Dosierung gewählt, die nach der Simulation ebenfalls eine Exposition im Bereich der Erwachsenenstudie sicherstellt. Zusammenfassend war die im Protokoll festgelegte Dosierung darauf ausgerichtet, bei allen pädiatrischen Patienten eine wirksame, sichere und mit den Erwachsenenstudien vergleichbare Exposition zu erzielen.

Danke schön, Frau Meding. – Frau Teupen, ist das okay?

Ganz verstanden habe ich es nicht, aber okay. Vielen Dank.

Danke schön. – Gibt es weitere Fragen oder Anmerkungen? – Frau Reuter von der KBV, bitte.

Ich möchte gerne die Kliniker fragen, wie sie den Stellenwert von Apremilast in der Versorgung einschätzen.

Danke. – Wer möchte dazu etwas sagen? Herr von Kiedrowski, bitte.

Da ich bislang noch nichts gesagt habe, gerne dazu. Grundsätzlich muss man sagen, Apremilast ist als Wirkstoff jetzt zugelassen, hat aber im Sicherheitsprofil ein ähnliches, aber vor allen Dingen im Wirksamkeitsprofil ein deutlich unterlegenes Profil, sodass wir allein in den subjektiven Schweregraden einen Unterschied sehen würden. Davon abgesehen kommt noch die orale Verabreichung. Man hat immer wieder Compliance-Probleme, ob es wirklich regelmäßig eingenommen wird. Die Injektionstherapie ist im Moment ein Standard in der Psoriasis-Therapie, wo wir von einer sicheren Applikation ausgehen können, zumal gerade bei Guselkumab das eher lange Intervall der Applikation einen deutlichen Vorteil gegenüber Etanercept darbringt. Das muss man, je jünger die Kinder oder Jugendlichen sind, ganz besonders ins Kalkül ziehen.

Danke schön, Herr von Kiedrowski. – Frau Professor Wilsmann-Theis, bitte.

Ich begrüße die Zulassung von Apremilast in der Therapie der Kinder Psoriasis, aber man muss sagen, es gibt Kinder, die nicht unbedingt die Eltern haben, die so eine Therapie optimal überwachen können. Die Verträglichkeit, also gutes Sicherheitsprofil, aber die Verträglichkeit ist nicht so gut bei der oralen Therapie gegeben, wie im Regelfall bei der Spritzentherapie.

Danke schön, Frau Wilsmann-Theis. – Frau Meding vom pU, bitte.

Ich möchte auf die Frage von Frau Teupen eingehen und zur Erklärung etwas mehr ins Detail gehen, warum in der Zulassung die Gewichtsgrenze für Guselkumab angepasst wurde. Um eine zweite Injektion für Kinder und Jugendliche zu vermeiden und die Dosierung mit den Erwachsenen abzustimmen, wurde nach Abschluss der Studie PROTOSTAR im Rahmen der europäischen Zulassung von Guselkumab ein gegenüber der Studie PROTOSTAR vereinfachtes Dosierungsschema mit einer gewichtsabhängigen Dosierung bis 40 Kilogramm sowie einer festen Dosierung ab 40 Kilogramm zugelassen. Das liegt daran, dass Analysen aus Erwachsenenstudien gezeigt haben, dass Kinder und Jugendliche mit einem Gewicht zwischen 40 und 70 Kilogramm eine höhere systemische Exposition im Vergleich zu Erwachsenen mit einem Gewicht von über 70 Kilogramm haben, wobei aber keine relevanten Unterschiede im Sicherheitsprofil zwischen diesen Gewichtskategorien festgestellt wurden. Die Zulassung für die Erwachsenen bei Guselkumab erfolgte damals gewichtsunabhängig. Die mit der zugelassenen Dosierung höhere systemische Exposition für Kinder und Jugendliche zwischen 40 und 70 Kilogramm Körpergewicht entspricht der Exposition aus den Erwachsenenstudien mit der bekannten höheren systemischen Exposition, die aber, wie zuvor gesagt, als sicher gilt.