Oral hearing: Selpercatinib (Neubewertung nach Fristablauf: Nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom, RET-Fusion+, Erstlinie)

Meine sehr verehrten Damen und Herren! Herzlich willkommen im Unterausschuss Arzneimittel des Gemeinsamen Bundesausschusses! Es ist wieder Anhörungsmontag, und wir beginnen mit einer Neubewertung nach Fristablauf, Selpercatinib, zur Behandlung NSCLC, RET-fusionspositiv, Erstlinie Erwachsene. Basis der heutigen Anhörung ist neben dem Dossier des pharmazeutischen Unternehmers die Dossierbewertung des IQWiG vom 25. März dieses Jahres. Stellungnahmen sind eingegangen zum einen von Lilly als pharmazeutischem Unternehmer, von der Arbeitsgemeinschaft Internistische Onkologie, der Deutschen Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie und der Deutschen Gesellschaft für Pneumologie in einer gemeinsamen Stellungnahme. Als weitere pharmazeutische Unternehmer haben Roche Pharma AG, MSD Sharp & Dohme GmbH, Daiichi Sankyo Deutschland, Boehringer Ingelheim und Amgen eine Stellungnahme abgegeben und als Verband der Verband Forschender Arzneimittelhersteller. Ich muss zunächst die Anwesenheit feststellen, da wir heute wieder ein Wortprotokoll führen. Für den pharmazeutischen Unternehmer Lilly Deutschland müssten anwesend sein Frau Professor Dr. Kretschmer, Herr Dr. Mattern, Herr Dr. Kiesel und Frau Blendinger, für die Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie Herr Professor Dr. Griesinger und Herr Professor Dr. Wörmann, für Boehringer Ingelheim Pharma Herr Dr. Zettl – er fehlt – und Frau Dr. Mehlig – sie fehlt auch –, für Amgen Herr Brozy und Frau Glas, für MSD Sharp & Dohme Herr Lindinger und Frau Dr. Luisoni – Fragezeichen –, für Roche Pharma Frau Dr. Holzer und Herr von Sydow, für Daiichi Sankyo Deutschland Frau Dr. Fasan und Frau Badke sowie für den vfa Herr Herden. Ist noch jemand in der Leitung, der nicht aufgerufen wurde? – Das ist erkennbar nicht der Fall. Ich gebe zunächst Ihnen, Frau Kretschmer – ich nehme an, Sie machen das – das Wort zur Einleitung. Danach machen wir unsere Frage-und-Antwort-Runde. Bitte schön.

Guten Morgen, Herr Vorsitzender! Meine Damen und Herren! Wir sind heute, wie schon gehört, mit Selpercatinib beim fortgeschrittenen NSCLC aufgrund einer Befristung aus dem Jahr 2023 hier. Wie üblich, stellen sich die Kollegen vor, sodass Sie Namen und Gesicht zusammenbekommen. Dafür übergebe ich zunächst an Herrn Mattern.

Nur ein Hinweis, Frau Kretschmer: Ihr Ton ist sehr abgehackt. Ich weiß nicht, ob das an dem Mikro liegt. Da müssen wir noch ein wenig optimieren. Aber jetzt machen wir erst einmal weiter. Bitte.

Wir schauen nach.

Guten Morgen! Mattern ist mein Name. Ich bin der Verantwortliche … (akustisch unverständlich)

Es ist genau das Gleiche.

Ist es jetzt besser?

Ja, so ist es gut.

Dann von Herrn Mattern zu Herrn Kiesel.

Guten Morgen zusammen! Jacek Kiesel ist mein Name. Ich werde Ihre Fragen seitens der Medizin beantworten und übergebe an meine Kollegin, Anna Blendinger.

Guten Morgen zusammen! Mein Name ist Anna Blendinger, und ich bin für die Gesundheitsökonomie bei Selpercatinib verantwortlich, das heißt die Epidemiologie, und gebe damit zurück an Frau Kretschmer.

Vielen Dank. Mein Name ist Beate Kretschmer, ich leite die Abteilung Market Access. – Die Indikation fortgeschrittenes nicht kleinzelliges Lungenkarzinom, im Weiteren als NSCLC bezeichnet, ist neben Brustkrebs wohl eine der häufigsten Indikationen, zu der es Anhörungen und Bewertungen gegeben hat. Deshalb erspare ich Ihnen hier eine ausführliche Einführung in die Erkrankung. Wichtig ist allerdings zu erwähnen, dass das fortgeschrittene NSCLC trotz vieler Therapien immer noch mit einer sehr hohen Mortalität und Morbidität verbunden ist. Das gestiegene Verständnis zu den genetischen Grundlagen der Tumorentstehung hat dazu beigetragen, dass eine Vielzahl von Treibermutationen gefunden wurde, die auch therapeutisch eingesetzt werden. Die RET-Genfusion beim NSCLC gehört dazu. Es handelt sich um eine punktuelle Genalteration, die zur malignen Veränderung des codierenden Proteins führt und so zur Tumorentstehung beiträgt. Die RET-Genveränderung ist sehr selten. Es sind circa 200 Patienten pro Jahr, die davon betroffen sind. Diese Patienten sind zumeist Nichtraucher und jünger. Circa die Hälfte der Patienten entwickelt im Verlauf der Erkrankung Metastasen, die mit einer sehr hohen Morbidität und Mortalität verbunden sind. Sie werden als bedrohlicher als andere Metastasen wahrgenommen, da sie das Denken, Fühlen und Handeln betreffen. Selpercatinib ist das einzige zugelassene, zielgerichtete Therapeutikum bei der Behandlung des RET-alterierten NSCLC. Weitere Therapien, die die RET-Genveränderung direkt behandeln können, sind auf absehbare Zeit nicht zu erwarten. Selpercatinib stellt damit eine Besonderheit dar. Es inhibiert zielgerichtet und passgenau die Genprodukte, die durch die Treibermutation entstehen, und wird oral in der Monotherapie angewendet. Dass Selpercatinib aufgrund der zielgerichteten Wirkung erhebliche Vorteile erzielt, konnten wir beim fortgeschrittenen medullären Schilddrüsenkarzinom bereits nachweisen. Für das fortgeschrittene NSCLC mit einer RET-Genfusion hatten wir bereits 2022 erste Ergebnisse vorgelegt. Mit der erneuten Einreichung sind wir der Befristung von damals nachgekommen. Allerdings hat auf der Grundlage der Neueinreichung bisher keine Bewertung stattgefunden. Begründet wurde dies damit, dass wir einerseits den Schnitt von 2023 verwendet und andererseits die PD-L1-Differenzierung außer Acht gelassen haben. Diese Kritik ist für uns unverständlich. Bezogen auf den Datenschnitt haben wir Ihnen den prädefinierten und statistisch relevanten Datenschnitt eingereicht. Für 2024 liegen ausschließlich Daten zum Gesamtüberleben vor, also keine weiteren Endpunkte, weil die FDA nur für diese das Gesamtüberleben für die Post-hoc-Analyse angefordert hatte. Bei den Sicherheitsdaten von 2024 handelt es sich um ein reguläres Update zur Pharmakovigilanz. Zu beiden Datenpunkten haben wir trotzdem transparent im Dossier berichtet und die Daten dargestellt. Das heißt, für die Bewertung und die Befristung, die wir hatten, ist der Datenschnitt von 2023 der relevante Datenpunkt, weil er alle Endpunkte umfasst, die Sie auch schon im Jahr 2022 gesehen haben. Wie gesagt, Sie können gerne auf die 2024er Daten des Gesamtüberlebens schauen, die wir transparent im Dossier enthalten haben. Eine Unterteilung nach PD-L1-Status haben wir nicht vorgenommen, weil er beim RETalterierten NSCLC keinen prädiktiven Wert bezogen auf das Ansprechen und das Gesamtüberleben hat. Das RET-alterierte NSCLC unterscheidet sich damit vom NSCLC ohne Treibermutation. Auch durch die in der Studie verwendeten Vergleichstherapien ergibt sich keine Notwendigkeit, nach PD-L1-Status zu unterscheiden, da sie gemäß Leitlinie für beide Teilpopulationen verwendet werden können. Es ergibt sich also aus dem Expressionsstatus keine unterschiedliche Therapiekonsequenz, weder für Selpercatinib noch für die Vergleichstherapie. Eine Aufteilung würde also nur dazu führen, dass die Gesamtpopulation künstlich getrennt wird, ohne eine medizinische Rationale zu haben. Diese Tatsache wurde so auch im Beratungsgespräch mit dem G-BA diskutiert. Die klare Empfehlung war, auf die Unterteilung nach PD-L1-Status zu verzichten und nur die Subgruppenanalysen vorzulegen, und genau so sind wir vorgegangen. Die von uns im Dossier gemäß der Diskussion mit dem G-BA eingereichten Daten zeigen bedeutsame patientenrelevante Wirkungen. Wir zeigen signifikante Vorteile beim Ansprechen des Tumors und die Dauer des Ansprechens. So kann ein Viertel mehr Patienten von der Antitumortherapie profitieren, und es können tumorassoziierte Symptome für Patienten verringert werden; signifikante Vorteile beim Entstehen von Hirnmetastasen mit einer Hazard Ratio von 0,2 – Effekte, die nicht nur klinisch, sondern insbesondere für die Patienten hochrelevant und bedeutsam sind. So verschlechtern die Hirnmetastasen die Prognose und gehen mit einer höheren Mortalität einher. Es treten nach Lage und Größe der Tumoren folgende Symptome auf: Kopfschmerzen, Krampfanfälle, Lähmungen, Sprach- oder Sehstörungen, Gangunsicherheiten, Schwindel, kognitive Einschränkungen und Persönlichkeits- und Wesensveränderungen. Die notwendigen zusätzlichen Behandlungen wie Ganzhirnbestrahlung, stereotaktische Radiotherapie oder hochdosierte Glucocorticoide sind dann zusätzlich sehr belastend für die Patienten. Für viele Patienten markieren Hirnmetastasen einen klinischen Wendepunkt der Erkrankung, oft zu einem Verlust der Selbstständigkeit und damit verbunden zur Abhängigkeit von Angehörigen. Außerdem zeigt Selpercatinib signifikante Vorteile bei der symptombezogenen und gesundheitsbezogenen Lebensqualität. So löst die Therapie mit Selpercatinib weniger Übelkeit und Erbrechen, weniger Appetitlosigkeit, weniger Dyspnoe und weniger Müdigkeit aus und verbessert die Rollenfunktion. Das heißt, der Patient kann die wichtigen alltäglichen, beruflichen und familiären Aufgaben viel besser bewältigen. Zusätzlich verdoppelt Selpercatinib signifikant die Zeit bis zum Tumorfortschreiten mit einer Hazard Ratio von 0,54, was bedeutet, dass ein Therapiewechsel, der zumeist mit höheren unerwünschten Ereignissen verbunden ist, um fast ein Jahr hinaus gezögert werden kann. Das Sicherheitsprofil von Selpercatinib ist günstig und weist darüber hinaus eine bessere Verträglichkeit als die Vergleichstherapie auf. Es überrascht daher nicht, dass Selpercatinib der Standard bei der Behandlung von RET-alterierten Tumoren in allen Leitlinien ist, dies insbesondere auch wegen der hervorragenden ZNS-Wirksamkeit. Einen Vorteil beim Gesamtüberleben des NSCLC konnten wir bisher nicht zeigen. Dies wird frühestens 2031 vorliegen. Das sind dann mehr als ein Jahrzehnt nach Studienstart und elf Jahre nach der ersten Zulassung. Erst dann einen Zusatznutzen zuzusprechen, erscheint uns beim vorliegenden Wissen zu der zielgerichteten Therapie und was die zielgerichtete Therapie auch außerhalb des NSCLC erreichen kann, als wider jeder Logik. Das macht das Dilemma der zielgerichteten Therapie mehr als deutlich. Wir haben mit Selpercatinib eine hochwirksame, hochverträgliche Therapie für Patienten mit vorliegender RET-Genfusion des NSCLC, die ihre Potenz in patientenrelevanten Aspekten bereits heute schon zeigt. Mit einem 15-fachen verringerten Risiko für Hirnmetastasen und guter Verträglichkeit bei verbesserter Lebensqualität zeigt Selpercatinib bereits heute herausragende Wirksamkeit und verdient bereits heute einen beträchtlichen Zusatznutzen. – Vielen Dank.

Herzlichen Dank, Frau Professor Kretschmer, für diese Einführung. Sie haben den wesentlichen Punkt für die Anhörung heute adressiert, als Sie die Relevanz der PD-L1-Expression angesprochen haben. In der Stellungnahme der Kliniker haben wir den Hinweis darauf, dass bezogen auf die zweckmäßige Vergleichstherapie ausgeführt wird, dass eine Subgruppenbildung auf der Basis einer PD-L1-Expressionsschwelle im vorliegenden Anwendungsgebiet biologisch und klinisch nicht begründbar sei. Sie haben, Frau Kretschmer, von einem nicht gegebenen prädiktiven Wert und einer fehlenden medizinischen Rationale gesprochen. Herr Professor Wörmann, Herr Professor Griesinger, Sie führen aus, dass man eigentlich darauf verzichten sollte oder, sofern man sich dennoch für eine Unterteilung nach PD-L1-Expressionsschwelle entscheide, eine dritte Gruppe mit einer PD-L1-Expressionsschwelle kleiner 1 Prozent konsequent gewesen wäre. Das ist ein wichtiger Punkt, weil wir dann entweder eine Gesamtpopulation betrachten oder mehrere Untergruppen. Vielleicht können Sie uns das noch einmal erläutern. Frau Kretschmer hat es eben schon angetextet. Herr Wörmann, Sie sind der Erste. Bitte.

Eine kurze Einordnung: Insgesamt reden wir jetzt nur noch von einem RET-Inhibitor. Bei der letzten Anhörung haben wir noch über zwei geredet. Da gab es das Pralsetinib, das inzwischen vom Markt ist; nur damit wir die Bedingungen jetzt haben. Also entweder nehmen wir das oder wir nehmen kein anderes. Das ist so. Zu dem ganz kritischen Punkt: Wir sind bei mehreren molekular definierten Entitäten des NSCLC nicht sicher ob der Wirksamkeit von Immuncheckpoint-Inhibitoren, das ist natürlich kritisch. Wir finden die Immuncheckpoint-Inhibitoren alle toll. Wir haben damit dramatisch gute Verläufe, aber es ist unklar, ob es bei mehreren einschließlich der RET-positiven in dieser Entität überhaupt einen Vorteil für Immuncheckpoint-Inhibitoren gibt, und halten das für nicht ausreichend evidenzbasiert. Deshalb konnten wir initial auch das Design dieser Studie unterstützen, wo man sich entscheiden konnte, ob man Pembrolizumab einsetzte oder nicht. Wir hielten es für ethisch korrekt, das zu tun. Da wir aber wissen, dass Nebenwirkungen, zum Beispiel Fatigue und Immuncheckpoint-Inhibitor-assoziierte Nebenwirkungen des Immunsystems durchaus relevant sind, hielten wir das für korrekt. Wir sehen in der Versorgung bei uns, dass sich eine Reihe unserer Kolleginnen und Kollegen schwer tut, diesen Patienten Immuncheckpoint-Inhibitoren zu geben. Das ist die Grundlage, warum wir dann gesagt haben, da macht das über 50 Prozent keinen Sinn. Wir sind nicht wirklich sicher, ob man das tun sollte. Nun kommt dazu, wir haben hier keinen Überlebensvorteil. Trotzdem ist es eine Verlängerung des progressionsfreien Überlebens um fast das Doppelte. In der klinischen Versorgung gibt es wenige Diskussionen. Wenn ich mit dem Patienten diskutiere, ob ich ihm einen Port einsetze und eine platinhaltige Therapie gebe oder er könnte eine Tablette nehmen, wo er fast doppelt so lange progressionsfreies Überleben hat, dann setzt sich die große Mehrzahl – Frank Griesinger kann vielleicht die Daten aus Registern noch sagen – für den Oral-Inhibitor ein. Wir haben das trotzdem nicht ganz so positiv gesehen, auch in unserer Stellungnahme, wie es Frau Kretschmer gerade darstellte. Wir nehmen die Nebenwirkungen schon sehr ernst. Es gibt erhöhte Leberwerte, das ist nicht so schlimm, das macht die Leute nicht so krank, das kann man modifizieren. Trotzdem, die Hypertonie ist relevant, die Diarrhoe auch. Die Hypertonie muss beachtet und rechtzeitig behandelt werden. Das ist kein ganz kleiner Anteil. Das ist heute managebar. Ich wollte nur deutlich machen, es ist nicht so, dass die Patienten jetzt nach Hause gehen und fertig, sondern sie müssen eng überwacht werden. Die Rate von Nebenwirkungen ist relevant. Was wir im Design, wenn wir es richtig verstanden haben, im Ergebnis nicht ganz richtig verstanden haben, ist, dass wir gesehen haben, dass die Rate von Therapieabbrüchen im Kontrollarm um 2 Prozent liegen soll. Das haben wir hier bei Chemotherapie mit den Checkpoint-Inhibitoren noch nie diskutiert. Da weiß ich nicht, was an den Daten dran ist, oder ob wir sie potenziell falsch interpretiert haben. Unsere Schlussfolgerung ist, was Sie angesprochen haben: Immuncheckpoint-Inhibitoren halten wir nicht für den Standard und deshalb auch die Subgruppenbildung für artifiziell. Wir können das aufgrund der Basis, die wir haben, und aufgrund dessen, was wir tun, nicht nachvollziehen. Bezüglich der kleineren Punkte, Nebenwirkungen, muss man, glaube ich, noch einmal hineinschauen, ob das wirklich so komplett ist. Es ist schon sehr ernst zu nehmen. Das hindert uns nicht daran, den Patienten damit zu behandeln, aber das Management der Nebenwirkungen ist auch hier herausfordernd und erfordert Erfahrung.

Danke schön, Herr Professor Wörmann. – Herr Professor Griesinger, Sie haben sich auch gemeldet.

Ich kann dem nur beipflichten und möchte zusätzlich unterstreichen, dass wir in anderen Indikationssituationen, zum Beispiel nach einer Radiochemotherapie, wo das Durvalumab zum Einsatz kommt, und als Maintenance-Therapie für RET-fusionierte Patienten explizit herausnehmen würden. Wir würden solchen Patienten eine Immuncheckpoint-Inhibitor-Monotherapie nicht anbieten. Insofern wäre das dann eine konsistente Einstellung der Kliniker, was Immuncheckpoint-Inhibitoren bei diesen treibermutierten Patienten angeht. Dazu gehören EGF, ALK, ROS und eben auch RET, auch wenn wir keine ganz genauen Daten dazu haben. Vielleicht noch der zweite Punkt zum OS: Man muss, glaube ich, die Firma loben, dass sie im Rahmen der Studie ein Crossover zugelassen hat. Deshalb dauert es so lange, bis die Daten für das Overall Survival reif sein werden. Bei der ersten Vorstellung – dazu müsste Lilly vielleicht sagen, wie das momentan ausschaut – ist ein erheblicher Anteil der Patienten in dem Kontrollarm nicht zu einer zweiten Therapie mit Selpercatinib gekommen, sodass man bei diesen Patienten, die ganz klar von einer Target-Therapie profitieren, mit Beginn einer Chemotherapie oder Chemo-Immuntherapie Patienten im Rahmen der Attrition-Rate zwischen Erst- und Zweitlinientherapie verliert, was für die Patienten bei dieser Wirksamkeit der Medikamente eine dramatische Feststellung ist. Sagen wir aus klinischer Sicht einmal so.

Danke schön, Herr Professor Griesinger. Dann schaue ich in die Runde. Wer hat Fragen? – Frau Pitura, Kassenärztliche Bundesvereinigung, bitte schön.

Ich hätte eine Frage an das pharmazeutische Unternehmen, und zwar hat das IQWiG eine inhaltliche Unvollständigkeit festgestellt und in der Nutzbewertung festgestellt, dass aktuelle Auswertungen zur Lebensqualität und Morbidität vollständig fehlen. Jetzt haben Sie diese in der Stellungnahme auch weiterhin nicht vorgelegt. Sie sagten gerade, es liegt der prädefinierte statistisch relevante Datenschnitt vollständig vor, also der, den Sie mit dem Dossier vorgelegt haben. Aber gemäß Dossiervorlage müssten Sie, wenn eine Zulassungsbehörde einen Datenschnitt anfordert, diesen dann vollständig vorlegen, auch wenn nur das Gesamtüberleben von der Zulassungsbehörde angefordert wurde. Hier ist es so, dass viele Patienten unter Behandlung sind. Also es kommt noch einiges an Nachbeobachtung hinzu, und die Ergebnisse werden sich hier bei den PRO noch ändern. Daher möchte ich nachfragen, warum Sie das mit der Stellungnahme nicht aufgearbeitet haben, weil Sie sagen, dass hier bei den PRO Vorteile vorliegen. Aber die können nicht herangezogen werden, wenn Sie den aktuellen Datenschnitt nicht aufarbeiten.

Danke schön, Frau Pitura. Herr Mattern hat sich gemeldet. Bitte schön.

Die Frage zu den Datenschnitten möchte ich gerne aufnehmen. Für die LIBRETTO-431 liegen drei Datenschnitte vor: der präspezifizierte Datenschnitt vom 01.05.2023, für den alle Daten zu allen Endpunktkategorien vorliegen, dann eine post hoc von der FDA angeforderte Interimsanalyse zum Gesamtüberleben, die, wie gesagt, post hoc und ausschließlich für das Gesamtüberleben angefordert wurde. Das heißt, hier liegen uns schlicht und einfach nicht mehr Daten vor, weil diese nicht erhoben wurden, weil nicht relevant für die FDA – das ist der Datenschnitt vom 01.05.2024 – sowie das reguläre Sicherheitsupdate vom 08.05.2024. Es gibt nur den einen präspezifizierten Datenschnitt, mit dem sich letztlich die Nutzenbewertung gemäß Dossiervorlage ableiten lässt. Das ist für die anderen beiden Datenschnitte schlicht und einfach nicht möglich.