Oral hearing: Tafasitamab (Neues Anwendungsgebiet: Follikuläres Lymphom, nach ≥ 1 Vortherapie, Kombination mit Lenalidomid und Rituximab)

Meine sehr verehrten Damen und Herren! Herzlich willkommen im Unterausschuss Arzneimittel des Gemeinsamen Bundesausschusses, heute mit einem Tag Verspätung, weil Pfingsten war. Ich begrüße Sie ganz herzlich. Wir beginnen mit der Anhörung zu Tafasitamab, ein Orphan. Basis der heutigen Anhörung ist die Dossierbewertung der Fachberatung Medizin vom 14 April diesen Jahres. Es geht um die Indikation follikuläres Lymphom nach mindestens einer Vortherapie. Wir haben Stellungnahmen bekommen, zum einen vom pharmazeutischen Unternehmer Incyte Biosciences, von der Deutschen Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie gemeinsam mit der GLA, dann von AbbVie, AstraZeneca, Bristol-Myers Squibb, Roche, vom Bundesverband der Pharmazeutischen Industrie und vom Verband forschender Arzneimittelhersteller. Ich muss zunächst die Anwesenheit feststellen, da wir heute wieder ein Wortprotokoll führen. Für den pharmazeutischen Unternehmer Incyte Biosciences Germany müssten anwesend sein Herr Böhme, Frau Dr. Kessel, Herr Dr. Huraskin und Herr Dr. Brand, für die Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie Herr Professor Dr. Scholz und Herr Professor Dr. Wörmann, für die German Lymphoma Alliance Herr Professor Dr. Buske, für Roche Pharma Frau Dr. Riplinger, für AstraZeneca Frau von Salisch und Frau Dr. Glinzer, für Bristol-Myers Squibb Herr Dr. Kirschner und Herr Reimann, für AbbVie Deutschland Frau Jenseit und Frau Schieber, für den Bundesverband der Pharmazeutischen Industrie Herr Dr. Wilken sowie für den vfa Herr Dr. Rasch. Ist noch jemand in der Leitung, der nicht aufgerufen wurde? – Das ist erkennbar nicht der Fall. Ich gebe zunächst dem pharmazeutischen Unternehmer die Möglichkeit, einzuführen. Danach treten wir in die Frage-und-Antwort-Runde ein. Wer macht das für den pharmazeutischen Unternehmer?

Das übernehme ich.

Dann haben Sie das Wort.

Sehr geehrter Herr Professor Hecken! Sehr geehrte Damen und Herren! Vielen Dank für die Gelegenheit zur Stellungnahme in diesem Verfahren zu Tafasitamab in Kombination mit Lenalidomid und Rituximab zur Behandlung erwachsener Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem follikulärem Lymphom Grad 1 bis 3a nach mindestens einer systemischen Vortherapie. Zu Beginn möchte ich Ihnen kurz unser Anhörungsteam vorstellen: Für den medizinischen Bereich nimmt Dr. Eva Kessel teil. Aus dem Bereich Market Access ist Dr. Daniel Huraskin dabei, und weiterhin unterstützt uns Dr. Daniel Brand, der an der Erstellung des Dossiers mitgewirkt hat. Mein Name ist Benedikt Böhme, und ich verantworte den Bereich Market Access bei Incyte. Ich werde jetzt kurz auf die aus unserer Sicht wesentlichen Aspekte zur klinischen Relevanz der vorliegenden Evidenz und zum Ausmaß des Zusatznutzens eingehen. Tafasitamab ist bereits aus der Behandlung des rezidivierten oder refraktären diffus großzelligen B-Zell-Lymphoms bekannt. Gegenstand des aktuellen Verfahrens ist die Indikationserweiterung auf das rezidivierte oder refraktäre follikuläre Lymphom. Wir befinden uns, wie bereits angesprochen, in einem Orphan-Setting. Der medizinische Zusatznutzen gilt damit durch die Zulassung als belegt, und im vorliegenden Verfahren geht es um die Bewertung seines Ausmaßes. Besonders hervorzuheben sind aus unserer Sicht folgende Aspekte: Mit der Zulassungsstudie inMIND wurde in diesem Orphan-Kontext eine randomisierte doppelblinde placebokontrollierte Phase-III-Studie mit über 500 Studienteilnehmern zur Nutzenbewertung vorgelegt. Damit setzt sich Tafasitamab deutlich von anderen Wirkstoffen im vorliegenden Therapiegebiet ab, deren Zulassung in der Regel auf Phase-II-Studien und überwiegend auf nicht vergleichender Evidenz beruht. Als Studienkomparator der inMIND wurde die Kombination aus Lenalidomid und Rituximab, auch R², gewählt. R² ist ein sehr starker Studienkomparator mit robuster Evidenzlage und stellt eine etablierte therapeutische Option beim follikulären Lymphom dar. Bis zur Verfügbarkeit von Tafasitamab-R² galt es sogar als der präferierte Therapiestandard in der zweiten Linie. Damit liegt der Nutzenbewertung eine ungewöhnlich robuste Evidenzbasis zugrunde. Das follikuläre Lymphom ist eine indolente, aber chronisch rezidivierende Erkrankung. Viele Patienten leben mit der Erkrankung lange, aber erleiden wiederholte Krankheitsrückfälle und durchlaufen mehrere Therapielinien. Mit zunehmender Therapielinie verkürzen sich häufig die Remissionsdauern. Refraktäre Verläufe nehmen zu, und die kumulative Belastung durch Erkrankung und Therapie wird immer relevanter. Das Behandlungsziel besteht deshalb insbesondere in einer möglichst lang anhaltenden Krankheitskontrolle bei erhaltener Lebensqualität und ohne relevante zusätzliche Toxizität. Das Gesamtüberleben ist im follikulären Lymphom aufgrund der langen Krankheitsverläufe, der nachfolgenden Therapien und der insgesamt komplexen Therapiesequenzen nur eingeschränkt geeignet, den frühen und krankheitsspezifischen Nutzen einer neuen Therapie vollständig abzubilden. Gleichwohl sind die Endpunkte progressionsfreies Überleben und die Zeit bis zur nächsten Therapie im konkreten klinischen Versorgungskontext des follikulären Lymphoms hochrelevant. Im Einklang mit den Behandlungszielen im follikulären Lymphom beschreiben sie, wie lange eine Krankheitskontrolle erreicht wird und wie lange eine weitere Anti-Lymphom-Therapie hinausgezögert werden kann. Daher ist es aus unserer Sicht entscheidend, dass die Interpretation der Evidenz für Tafasitamab vor diesem Hintergrund erfolgt. Die Ergebnisse der inMIND-Studie beweisen, dass Tafasitamab-R² genau hier einen erheblichen Mehrwert für die Patienten mit follikulärem Lymphom bietet. Unter Tafasitamab wurde ein signifikanter und klinisch bedeutsamer Vorteil im progressionsfreien Überleben erzielt, mit einer Verringerung des Progressionsrisikos um 56 Prozent in der zweiten Therapielinie und 64 Prozent in den darauffolgenden Therapielinien. Diese Daten zeigen aus unserer Sicht eine substanzielle Verlängerung der Krankheitskontrolle über die relevanten Behandlungssituationen hinweg. Neben der verbesserten Krankheitskontrolle erlaubt Tafasitamab-R² für Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem follikulärem Lymphom, die Aufnahme einer erneuten systemischen Lymphomtherapie signifikant hinauszuzögern. Aufgrund der begrenzten Therapiedauer mit Tafasitamab-R² wird dadurch ein Zugewinn an echter therapiefreier Zeit ermöglicht, was von großer Bedeutung für die Betroffenen ist. Wie bei einer indolenten Erkrankung erwartet, liegen zum vorliegenden Datenschnitt keine statistisch signifikanten Unterschiede im Gesamtüberleben vor. Jedoch zeigt sich bereits jetzt ein deutlicher positiver Trend bei Patienten ab der dritten Therapielinie, der durch einen signifikanten Vorteil im lymphomspezifischen Überleben gestützt wird. Letztere Analyse ist in diesem Kontext von Bedeutung, da sie stärker auf die krankheitsbezogene Mortalität fokussiert. Wesentlich ist außerdem, dass diese eindrucksvollen patientenrelevanten Vorteile nicht durch relevante zusätzliche Nebenwirkungen erreicht werden. Unter Tafasitamab zeigte sich gegenüber dem Kontrollarm keine relevante zusätzliche Toxizität. Auch die Lebensqualität blieb unter der Behandlung mit Tafasitamab erhalten. Das ist im follikulären Lymphom besonders wichtig, weil Patienten einer längeren Therapie ausgesetzt sind und die Qualität dieser Zeit entscheidend ist. Lassen Sie mich an dieser Stelle als abschließende Gesamtschau noch kurz die Onkopedia-Leitlinie zitieren: „Der PFS-Vorteil mit Tafasitamab war in allen vordefinierten Untergruppen konsistent, einschließlich Patienten mit POD24, Patienten, die refraktär gegenüber früheren Anti-CD20-Antikörpern waren, und Patienten, die zwei und mehr vorherige Therapielinien erhalten hatten. In dem Tafasitamab-Arm zeigte sich keine erhöhte Toxizität gegenüber dem Kontrollarm. Basierend auf diesen Daten stellt die Trippelkombination mit Tafasitamab eine der neuen Standardtherapien in der Behandlung des rezidivierten oder refraktären follikulären Lymphoms dar.“ Zusammenfassend sehen wir auf der Basis der randomisiert kontrollierten Evidenz des konsistenten und klinisch relevanten Vorteils in der Krankheitskontrolle, der Verlängerung der Zeit bis zur nächsten Lymphomtherapie, des Erhalts der Lebensqualität sowie des bekannten Sicherheitsprofils ohne relevante zusätzliche Last einen erheblichen Zusatznutzen für die Hinzunahme von Tafasitamab zu Lenalidomid und Rituximab für die Patienten im Anwendungsgebiet. Das soll meine Ausführungen beenden.

Herzlichen Dank, Herr Böhme, für diese Einführung. Meine erste und einzige Frage geht an die Kliniker. Wir haben gesehen, dass die Therapiebedürftigkeit in der vorliegenden Studie, die wirklich hervorzuheben ist, anhand der GELF-Kriterien geprüft werden sollte. Wir sehen in der Dossierbewertung, dass bei circa 15 Prozent der Teilnehmenden keine Anwendung dieser Kriterien vor dem Einsatz der Studienmedikation erfolgt ist. In Bezug auf die Folgetherapien wurden diese Kriterien gar nicht zur Ermittlung der Therapiebedürftigkeit herangezogen. Deshalb würde mich vor dem Hintergrund des auch von Herrn Böhme erwähnten indolenten Krankheitsverlaufs interessieren, ob bzw. ob nicht auszuschließen ist, dass in Ermangelung der Prüfung der GELF-Kriterien möglicherweise keine Therapiebedürftigkeit vorliegt und somit ein beobachtendes Abwarten bei diesen Patienten angemessen gewesen sein könnte. Ich frage deshalb hypothetisch die ganz allgemeine Eingangsfrage: Welchen Stellenwert messen Sie in der Praxis dieser Unsicherheit der nicht herangezogenen GELF-Kriterien bei? Es wäre wichtig, dazu etwas zu hören. Herr Wörmann, Sie haben sich als Erster gemeldet. Bitte schön, Herr Professor Dr. Wörmann.

Ich fange mit drei Eingangsbemerkungen an: Das Erste ist, ich glaube es ist schon angeklungen: Das ist eine große randomisierte Studie in einem Orphan Drug-Status. Das betonen wir noch einmal, auch im Hinblick auf die sehr aktuelle politische Diskussion über Orphan Drugs. Wenn es eine Studienkultur gibt, dann ist es möglich, solche Studien so durchzuführen. Natürlich macht das für uns auch in den Leitlinien einen Riesenunterschied. Deshalb freuen wir uns, dass wir eben wörtlich zitiert worden sind. Der zweite Punkt ist: Es sind fast 20 Prozent der Patienten hier im Alter über 75 Jahre alt gewesen. Auch das ist für uns hochwichtig, weil das follikuläre Lymphom sowieso eine Erkrankung des höheren Lebensalters ist, wir aber vor allem aufgrund der langen Lebenserwartung in den Zweit- und Drittlinientherapien immer mehr dieser älteren Patienten sehen. Wir sehen, dass die in vielen Studien fast nicht präsent waren. Auch das ist möglich. Deshalb noch einmal der positive Gedanke. Der dritte Punkt ist konzeptionell. Offensichtlich machen zwei Antikörper gegen verschiedene Epitope auf einer von diesen B-Zellen einen deutlichen Unterschied – hier CD-19 und CD-20, also Tafasitamab plus Rituximab. – Das sind die Eingangsbemerkungen. Zu den Dingen, die Sie gerade gefragt haben, müssen sich Herr Scholz und Herr Buske verteidigen. Herr Buske ist Erstautor der Onkopedia-Leitlinie, sie wurde eben zitiert, und Herr Scholz ist in der Studie aktiv gewesen.

Danke schön. – Herr Professor Dr. Scholz, Sie hatten sich gemeldet, und jetzt kommt auch die Wortmeldung von Herrn Professor Buske. Bitte schön, Herr Scholz.

Ich würde dazu sagen, die GELF-Kriterien sind natürlich hilfreich, und wir nutzen die auch. Aber das ist als Therapieindikation nicht in Stein gemeißelt. Was mir ganz wichtig ist, ist, dass wenn man sich die Subgruppen anschaut, alle Subgruppen positiv waren. Also es gibt keine Subgruppe bei der inMIND-Studie, die das Ergebnis treibt, sodass man dieses Ergebnis ganz sicher, wenn man nur bei den die GELF-Kriterien erfüllenden Patienten, was immerhin 80 Prozent waren, genau diesen Unterschied wiederfinden würde. Man findet den Unterschied bei den Frührezidiven, man findet den bei den Rituximab-Refraktären. Das heißt, es ist eine Therapie, die bei den unterschiedlichen Subgruppen das gleiche Ergebnis erreicht.

Herzlichen Dank, Herr Professor Scholz. – Herr Professor Buske, auch zu den GELF-Kriterien.

Die GELF-Kriterien sind ein Hilfsmittel, sage ich einmal, aber nicht ein Alleinstellungsmerkmal für die Therapieentscheidung, ja oder nein. Die GELF-Kriterien sind sinnvoll, weil es eine gewisse Objektivierbarkeit bedeutet, und wir nutzen die GELF-Kriterien auch absolut. Aber wie Herr Scholz gesagt hat, das ist nicht in Stein gemeißelt. Die Therapieentscheidung, ja oder nein, fällen wir auch außerhalb der GELF-Kriterien durch unsere Einschätzung. Bei den späteren Rezidiven wird die Erkrankung normalerweise klinisch deutlich aggressiver, sodass man davon ausgehen kann, dass diese Patienten in den späteren Rezidiven sicherlich therapiebedürftig waren.

Danke schön, Herr Buske. – Dann Bänke, Patientenvertretung oder die Fachberatung Medizin, wer hat Fragen? Wer möchte? – Herr Broicher von der Kassenärztlichen Bundesvereinigung.

Wir haben eine Frage an die Kliniker, und zwar: Halten Sie die separate Betrachtung der Ergebnisse nach den Therapielinien hier für sinnvoll?

Herr Professor Buske, danach Herr Professor Scholz.

Beides ist wichtig. Es ist eine Studie, die eine statistische Hypothese hat und die sauber sein muss. Da ist es erst einmal absolut sinnvoll, sich die Gesamtgruppe anzuschauen. Für die Gesamtgruppe gilt letztendlich eine Risikoreduktion, das ist vorhin schon erwähnt worden, von über 50 Prozent, fast 60 Prozent. Das ist, glaube ich, erst einmal ganz wichtig. Dann kann man natürlich Subgruppen bilden, die Herr Scholz erwähnt hat. Tatsächlich ist es für uns klinisch relevant, ob jemand im ersten Rezidiv, im zweiten oder dritten Rezidiv ist. Es könnte theoretisch sein, dass diese Substanz hervorragend im ersten Rezidiv funktioniert, aber im späteren Rezidiv nicht mehr, oder auch andersherum. Ich glaube, es ist extrem wichtig, dass wir sehen, dass letztendlich diese Risikoreduktion von fast 60 Prozent ganz stabil über die unterschiedlichen Therapielinien ist.

Herzlichen Dank, Herr Professor Buske. – Herr Professor Scholz.

Ich denke, man muss sich anschauen, wie so eine Studie designt wurde. Das Design der Studie ist quasi ganz klar positiv. Dann ist es sehr gut, wenn man Daten zu Subgruppen bekommt. Dann bekommt man diese Forest Plots, wo man, wenn es von vornherein stratifiziert war, auch etwas statistisch Belastbares bekommt. Aber trotzdem sind auch kleinere Gruppen sehr interessant. Deshalb ist für mich interessant, wie das nach einer Vortherapie oder nach mehr als einer Vortherapie wird, weil wir mit der Chemoimmuntherapie in der Vergangenheit in Analysen von Registern gesehen haben, dass das wirklich von Therapielinie zu Therapielinie Chemoimmuntherapie weniger gut anspricht und es deshalb keine Rolle mehr spielt.

Herzlichen Dank, Herr Professor Scholz. – Herr Professor Wörmann.

Ich mache mich jetzt etwas unbeliebt. Die Kollegen sind sehr höflich, und das schätze ich an ihnen. Aber im Rahmen der Nutzenbewertung haben wir uns mehrfach gegen „Subgruppitis“ gewehrt, wenn es nicht wirklich unerlässlich und nicht wirklich zielführend ist oder sogar präspezifiziert war. Deshalb glaube ich, dass ich trotzdem behaupten darf, das ist interessant, aber nicht wirklich relevant. Wir hätten auch gut mit einer einheitlichen Gruppe leben können.

Danke schön, Herr Professor Wörmann. – Herr Broicher, ist die Frage beantwortet oder Nachfrage?

Nein, die ist beantwortet. Dürfte ich noch eine weitere stellen?